DE2418345C2

DE2418345C2 - Pharmazeutisches Mittel für äußerliche Anwendung an menschlicher Haut

Info

Publication number: DE2418345C2
Application number: DE2418345A
Authority: DE
Inventors: Steven South Croydon Surrey Leigh
Original assignee: Phares Pharmaceutical Research Nv Curacao Netherlands Antilles Nl
Current assignee: Phares Pharmaceutical Research Nv Curacao Netherlands Antilles Nl
Priority date: 1971-10-08
Filing date: 1974-04-16
Publication date: 1985-04-25
Also published as: FR2251310B1; CH596834A5; DE2418345A1; NL7404907A; NL175028C; CA1043704A; US3981996A; BE813801A; AU6781074A; GB1404583A; AU482733B2; FR2251310A1; NL175028B

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches MIttel, welches für die äußerliche Anwendung an menschlicher Haut geeignet ist.

Aus Handbuch der Kosmetika und Riechstoffe von H. Janlstyn, 2. Aufl., Hüthlg-Verlag (1973), Selten 844-855, sind bereits flüssige Puder bekannt, welche hydrophobe Materialien, eine wäßrige Lösung und Inerte Pulver umfassen. Bei diesen vorbekannten, flüssigen Pudern handelt es sich jedoch um Öl-in-Wasser-Emulsionen. Weiterhin Ist es aus »Lexikon der Hllfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete« (1972), EdItIo Cantor KG, Selten 531-533, bekannt, daß Stärke als inerter Stoff ein Bestandteil von Pudern und Salben wie auch von Pasten sein kann.

Aufgabe der Erfindung Ist ein pharmazeutisches Mittel für die äußerliche Anwendung an menschlicher Haut, das eine besondere Formulierung aufweist und gegenüber den vorbekannten ähnlichen Mitteln Vorteile aufweist. Die Vorteile der erfindungsgemäßen Mittel ergeben sich aus einem nachveröffentlichten Aufsatz in Current Medical Research'and Opinion, Vol. 2 (i974),' Nr. 8, Seiten 47<W81.

Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Mittel

fur die äußerliche Anwendung an menschlicher Haut, wie sie im kennzelchneneden Teil des Patentanspruchs 1 näher gekennzeichnet sind.

Vorteilhafte Ausführungsformen der erflndungsgemä-

Ben Mittel sind in den Unteransprüchen näher beschrieben.

In den erftndungsgemä8en Mitteln kann die hydrophobe Phase als flüssiges, halbfestes, gelartiges oder festes Medium vorliegen. Ihre Beschaffenheit Ist bei den erfindungsgemäßen Mitteln nicht kritisch und sie kann aus einem beliebigen hydrophoben Material, welches üblicherweise in pharmazeutischen Mitteln angewandt wird, bestehen. Diese umfassen Öle pflanzlichen und mineralischen Ursprungs wie flüssiges Paraffin und Vaseline, Silikonöl und Isopropylmyristat. Verdickungsmittel, z. B. Kieselerdeverbindungen, Bienenwachs und mikrokristallines Wachs können gegebenenfalls verwendet werden. Das bevorzugte, hydrophobe Medium besteht aus weißem, weichem

Paraffin, d. h. Vaseline.

Das wasserunlösliche Pulver wird so ausgewählt, daß es gegenüber dem hydrophoben Medium und dem Arzneimittel inert Ist, und es kann eines aus der großen Vielzahl von Pulvern sein, welche üblicherweise in pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, z.B.:

1) Polysacchariden wie Stärke und Äthylzellulose;

2) Kieselerde und anorganischen Silikaten wie Talkum, Kaolin, Attapulglt und Dlatomiten;

3) synthetischen, plastischen Polymeren wie Acryl-, Vinyl- und Phenolharzen;

4) anorganischen Materialien wie Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Caiciumphosphat.

Die Durchschnittstellchengröße des Pulvers beträgt 1 bis 30 μπι. Pulver oberhalb von 30 μπι neigen dazu, den pharmazeutischen Mitteln eine grobe Textur zu erteilen, während Pulver im Submikronberelch sich kolloidaler Größe nähern und die physikalischen Eigenschaften des Mediums beeinträchtigen können. So kann z. B. kolloidale Kieselerde als Verdickungsmittel für das hydrophobe Medium verwendet werden, während gröbere Sorten von Kieselerde (obwohl dies nicht bevorzugt Ist) als Pulver verwendet werden können, auf welchem die wäßrige Lösung adsorbiert ist.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform liefern die erfindungsgemäßen Mittel ein neues System zur Arznelmiltelversorgung, um Medikamente anzuliefern, die auf die Haut aufgebracht werden sollen.

Das Systems besitzt eine Anzahl von Vorteilen gegenüber konventionellen Systemen. So ist es möglich, Arzneimittel In konzentrierter, wäßriger Lösung oder Dispersion zu verwenden, d. h. In einer Form, In der sie im allgemeinen am wirksamsten sind, ohne die Probleme einer Reizung, die oft bei konzentrierten Lösungen vorliegt. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß das Inerte Pulver und das hydrophobe Medium als Verdünnungsmittel wirken. Das Inerte Pulver vermindert das fettartige Gefüge des hydrophoben Mediums. Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß wäßrige Lösungen und Dispersionen von Arzneimitteln, welche normalerweise ziemlich Instabil

sind, eine verbesserte Stabilität zeigen, wenn sie auf einem Pulver adsorbiert sind und als ein erfindungsgemäßes Mittel dargeboten werden. Obwohl daher die Art des Arzneimittels nicht kritisch ist, besitzt die Erfindung besondere Vorteile Im Hinblick auf Arzneimittel, welche gegenüber einer Hydrolyse oder Oxidation in Anwesenheit von Wasser zugänglich sind. Beispiele sind prbteolytische Enzyme und Antibiotika wie die Tetracycline und die Penicilline (diese werden typischerweise in einem Verhältnis von 0,01 bis 2 Gew.-se, bezogen auf das Gewicht des Mittels, verwendet), sowie eine Gruppe von polaren, organischen Verbindungen, die aus Harnstoff, Dlmethyisulfoxid (DMSO), Dlmethylacetamld (DMA), Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofurfurylalkohol (THFA) bestehen. Andere Beispiele sind dem Fachmann auf dem Gebiet des Formuiierens von pharmazeutischen Mitteln an sich bekannt.

Harnstoff ist bekannterweise ein Mittel zur Behandlung hyperkeratotischer Zustände der Haut. Zusätzlich zu dem Ihm eigenen therapeutischen Wert kann Harnstoff ebenfalls als hydratisierendes Mittel wirken, da es an Wassermoleküle gebunden wird. Insbesondere ist es in der Lage, die Haut zu hydratisieren, so daß der perkutane Transport des Arzneimittels möglich wird, wodurch es als Bereitstellungssystem für das Arzneimittel wirkt. Die Verwendung von Harnstoff bei der Behandlung von Hautzuständen 1st jedoch in starkem Maße dadurch eingeschränkt, daß Harnstoff in neutraler, wäßriger Lösung Instabil ist und unter Freisetzung von Kohlendioxid und Ammoniak zur Zersetzung neigt. Diese Schwierigkeit wurde nie wirklich überwunden mit dem Ergebnis, daß Harnstoff niemals eine weitverbreitete Verwendung in Mitteln für eine Behandlung der Haut gefunden hat. Ein Anzeichen für diese Schwierigkeit ist dadurch gegeben, daß eine handelsübliche Hautcreme Harnstoff enthält, wobei sie auf einen pH-Wert von etwa 2,0 gepuffert ist. Selbstverständlich bewirkt dieser hohe Säurewert dieser Creme, daß sie bei der Anwendung brennt, so daß sie hierdurch vollständig ungeeignet zur Verwendung In vielen Fällen wird.

Im Gegensatz hierzu Ist Harnstoff in einer wäßrigen Lösung, die auf Teilchen eines Inerten Pulvers adsorbiert Ist, ausreichend stabil, damit er in eine Hautcreme und andere pharmazeutische Präparationen eingegeben werden kann. Die wäßrige Lösung kann auf einen bestimmten pH-Wert gepuffert sein, jedoch Ist diese Pufferung zur Aufrechterhaltung der Harnstoffstabllität nicht wesentlich. Der pH-Wert der pharmazeutischen MIttel gemäß der Erfindung 1st daher nicht kritisch, obwohl er normalerweise von 4 bis 9 beträgt, damit sie vom Patienten als angenehm empfunden werden.

Wenn Harnstoff oder eine andere polare, organische Verbindung in auf Teilchen des Inerten Pulvers adsorbierter, wäßriger Lösung vorliegt, können die pharmazeutischen Mittel gemäß der Erfindung vortellhafterwelse ein oder mehrere andere Medikamente enthalten. Die Tatsache jedoch, daß der perkutane Transport dieser anderen Medikamente durch Harnstoff oder andere polare, organische Verbindungen unterstützt wird, bedeutet, daß oft weniger Arzneimittel mit daraus folgender Einsparung von Kosten und weiterer Vorteile verwendet werden kann. Solche Arzneimittel liegen oftmals mehr In der hydrophoben als In der hydrophilen Phase des Mittels vor. Die· Art eines solchen Arzneimittels 1st für die Erfindung nicht kritisch, und alle Arzneimittel, die Ubllc'n".rwelse örtlich aufgetragen werden, können angewandt werden, z. B.:

a) Corticosteroide und Derivate hiervon, z. B. Hydrocortison und die fluorierten Corticosteroide, im allgemeinen in einer Menge von 0,01 bis 2 Gew.-SB, bezogen auf das Gewicht des Mittels. Ein Vorteil der Anwesenheit von Harnstoff oder einer anderen polaren, organischen Verbindung liegt darin,- daß kleinere Mengen der anderen Medikamente

ίο verwendet werden können, um denselben Effekt zu erzielen. Dieser Vorteil kann in dem besonderen Fall von fluorierten Corticosteroiden entscheidend sein, deren Verwendung mit unerwünschten Nebenwirkungen belastet ist und deren Nichtfortführung Anlaß zu einem Zurückweisungseffekt geben kann. Insbesondere ist ea möglich. Mittel gemäß der Erfindung zu schaffen, in denen weniger als. 0,1 Gew.-* eines fluorierten Corticosteroides einen nützlichen, therapeutischen Effekt liefert.

b) Dlthranol, weiches zur Behandlung d-er sehr häufigen, nicht malignen Form von als Psoriasis bezeichnetem Hautkrebs im allgemeinen in Mengen von 0,01 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gericht des Mittels, angewandt wird. Dlthranol ist sehr korrosiv und verfärbt die Haut, daher muß es in niedriger Konzentration angewandt werden. In den erfindungsgemäßen Mitteln können brauchbare therapeutische Wirkungen mit weniger als 0,1 Gew.-96 Dithranol erhalten werden.

c) Sallcylaten zur Behandlung von rheumatischen Zuständen, im allgemeinen in einer Menge von 0,25 bis 10 Gew.-96, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Ein Beispiel eines solchen Salicylates ist das unter der Warenbezeichnung Benorylate von der Sterling-Winthrop Group verkaufte Präparat.

d) Griseofulvin und verwandte, antlfunglzide MIttel, im allgemeinen In einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-*, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Griseofulvin wird durch die Haut nur gering adsorbiert, und die Behandlung von Zuständen wie Flechten und Dermatophytose der Füße wurde ganz allgemein oral als auch mittels örtlicher Applikation durchgeführt. Die verbesserte, perkutane Adsorption von Arzneimitteln aus Hanistoff oder eine andere polare, organische Verbindung (DMSO Ist besonders vorteilhaft) enthaltenden Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann die orale Applikation von Griseofulvin unnötigen machen.

e) Sonnenstrahlen abschirmende Präparationen, wi-khe Mischungen von Vitamin A und D, Im allgemeinen in einer Menge von SOOOO bis 5 000 000 I. E. pro Gramm enthalten.

Die hydrophobe Phase muß normalerweise in größerer Menge als die wäßrige Lösung vorliegen, damit die hydrophobe Phase kontinuierlich Ist und sie bildet von bis 80 und insbesondere von 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Mittels.

Das Inerte Pulver ist In einer Menge von 5 bis Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Mittels, vorhanden. Die bevo-zugten Pulver, z. B. Stärke, anorganische Silikate, Talkum, können vorteilhafterweise In Mengen· von 25 bis 50« verwendet werden. Andere Pulver, z. B. Dlalomlte, Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid, sollten vorzugsweise weniger als 20% ausmachen.

Die vorhandene Menge an wäßriger Lösung wird In starkem MaOe von dem Anteil der anderen Bestandteile bestimmt. Das wäßrige Medium sollte normalerweise gegenüber dem hydrophoben Medium nicht vorherrschen, da erwünscht Ist, daß letzteres kontinuierlich ist. s Normalerwelse sollte nicht sehr viel mehr wäßriges Medium als Pulver vorliegen, da es gewünscht wird, daß das wäßrige Medium auf den Pulverteilchen adsorbiert wird.

Das wäßrige Medium liegt In einer Menge von 5 bis 40 und insbesondere von 10 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Mittels, vor. Der Anteil des Aufgelösten, z. B. Harnstoff und/oder eines anderen Medikamentes, In dem wäßrigen Medium liegt Im allgemeinen so hoch wie möglich, wobei zu berücksichtigen ist, daß ts konzentrierte Lösungen gegenüber einer Zersetzung etwas weniger anfällig sind als verdünnte Lösungen. Harnstoff löst sich z. B. In einer seinem eigenen Gewicht entsprechenden Menge In Wasser auf und er wird Im allgemeinen In nahezu gesättigter Lösung angewandt. Der Anteil von Harnstoff oder einer anderen, polaren Verbindung (falls angewandt) In dem Mittel beträgt vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-96, insbesondere S bis 15 Gew.-«. Das Lösungsmittel des wäßrigen Mediums Ist vorzugsweise zumindest überwiegend Wasser, jedoch kann es einen kleineren oder sogar auch einen größeren Anteil von einer oder mehreren hydrophilen, organischen Flüssigkelten, ζ. B. Äthylalkohol, Propylenglykol oder Glyzerin, enthalten.

Andere Bestandteile können In den erflndungsgemäßen Mitteln vorliegen, wie sie üblicherweise In pharmazeutischen Formulierungen In Form einer Wasser-in-Öl-Emulsionen vorhanden sind, z. B. Antioxidantien, Baktereostatika, Puffer, grenzflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe und Duftstoffe. Fett-Säureester können im allgemeinen in Mengen bis zu 10 Gew.-% vorliegen. Feuchthaftende MIttel, ζ. Β. Propylenglykol oder Sorbit können vorhanden sein. Im allgemeinen In Mengen bis zu 5 Gew.-%.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen MIttel können durch einfaches Vermischen der verschiedenen Bestandteile In jeder geeigneten Reihenfolge hergestellt werden. Beispiele hierfür sind:

a) die wäßrige Lösung kann zu dem Pulver hlnzugesetzt werden, so daß sie auf der Oberfläche der Teilchen adsorbiert wird, und das erhaltene Material, welches frei fließend Ist, sofern nur eine relativ kleine Menge von Flüssigkeit verwendet wurde, wird In die hydrophobe Grundlage, gegebenenfalls bei einer erhöhten Temperatur, eingemischt;

b) das Inerte Pulver kann in die hydrophobe Grundlage eingemischt und die wäßrige Lösung allmählich zu dem Gemisch hinzugesetzt werden, wo sie auf den Teilchen des Pulvers adsorbiert wird;

c) die wäßrige Lösung kann mit der hydrophoben Grundlage unter Bildung einer Wasser-In-Öl-Emulsion vermischt werden, hierzu wird das Inerte Pulver allmählich hinzugesetzt.

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Die Flüssigkeitsmenge, welche vorteilhafterweise auf den Teilchen des inerten Pulvers adsorbiert wird, hängt In einem wesentlichen Ausmaß von den Eigenschaften des Pulvers ab, und sie kann in geeigneter Weise durch Messung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit des Gemisches aus Pulver/wäßriger Lösung überprüft werden. Dies wird durch das Diagramm der Zeichnung erläutert, wobei dieses Diagramm die spezifischen Leitfähigkeiten von vier Pulvern angibt, denen verschiedene Mengen (ausgedrückt In Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des trockenen Pulvers) einer wäßrigen Lösung von Harnstoff (spezifische Leitfähigkeit 90 \iS *) zugesetzt worden sind.

Jede Kurve zeigt einen ersten Abschnitt, der Im Nullpunkt beginnt, wo das Ausmaß der Adsorption unvollständig Ist und die spezifische Leitfähigkeit gering Ist. Jede Kurve Ist S-förmlg mit einem mittleren Abschnitt, der als optimale Adsorption angesehen werden kann. Wenn die Menge des wäßrigen Lösungsmittels zu groß 1st, Insbesondere wenn die Menge des Lösungsmittels die Pulvermenge übersteigt, ergibt sich eine Aufschlämmung-Suspenslon, In welcher das Lösungsmittel nicht an die Pulverteilchenoberfläche als adsorbierte Schicht gebunden ist sondern das Pulver In Suspension oder als Aufschlämmung trägt. In diesem Abschnitt wird die Kurve asymptotisch. Der mittlere Bereich der optimalen Adsorption wird Im wesentlichen durch die beiden entgegengerichteten Neigungen der betroffenen Kurve begrenzt, die mit A und B bezeichnet sind.

Es sei darauf hingewiesen, daß von den vier als Beispiel angegebenen Pulvergrundlagen das Polysaccharldpulver (Stärkepulver) die höchste Kapazität zur Adsorption des wäßrigen Lösungsmittels besitzt, und daß das Metallhydroxidpulver (Alumlnlumhydroxldpuiver) die ge.mgste Kapazität besitzt.

Pharmazeutische Mittel gemäß der Erfindung werden In der Welse einer Emulsion vom Wasser-In-Öl-Typ hergestellt. Daher können sie als übereinstimmend mit Emulsionen vom Wasser-In-Öl-Typ ganz allgemein und als elektrisch nicht-leitfähig erwartet werden. Jedoch tritt überraschenderweise bei der Methode der Dispersion der Pulverteilchen mit adsorbierter, wäßriger Elektrolytlösung in einer hydrophoben Phase ein Übergang auf, bei weichest dl« Emulsion elektrisch leitfähig wird.

Falls voneinander getrennt angeordnete Elektroden In der hydrophoben Komponente angeordnet werden, während das Pulver mit dem adsorbierten Elektrolyt hinzugesetzt wird, wird ein Punkt erreicht, jenseits dessen Elektrizität zwischen den Elektroden fließt.

Die Wirkung ist so, als ob die Elektrolytlösung auf den diskreten Pulverteilchen eine kontinuierliche Elektrolytbrücke zwischen den Elektroden bilden würde. Dieser Leitfähigkeitsübergang kann Im allgemeinen zur Bezeichnung als zufriedenstellende Zusammensetzung angesehen werden, sowohl in Hinsicht auf die Qualität der Elektrolytlösung, die auf dem inerten Pulver adsorbiert 1st, als auch In Hinblick auf die Menge <*es Pulvers mit adsorbiertem Elektrolyt, die zu der hydrophoben Komponente zugesetzt wurde.

So besitzt z- B. eine wäßrige Losung von Harnstoff eine spezifische Leitfähigkeit von 9OpS. Ein Inertes Pulver, Stärke, Ist praktisch nicht leitfähig und besitzt eine spezifische Leitfähigkeit von 0,10 μβ. Die hydrophobe Komponente, weißes, welches Paraffin oder Vaseline, 1st ein wirksamer elektrischer Isolator. Die gemessene spezifische Leitfähigkeit beträgt 0,15 \iS, ein Wert, von welchem angenommen wird, daß er eine gewisse, Inhärente, elektrische Leckrate widerspiegelt.

Wenn eine typische Menge der Harnstoffiösung auf der Stärke adsorbiert 1st, besitzt die entstandene Zwischenverbindung eine gemessene, spezifische Lettfähigkeit von 9,38 uS.

Wenn das die adsorbierte Harnstoffiösung tragende

Pulver zu der hydrophoben Komponente zugesetzt wird, betragt die gemessene, spezifische Leitfähigkeit anfänglich 0,15 \iS und bleibt auf diesem Wert bis nach der Zugabe einer typischen Menge von Pulver unter Bildung einer Pulvercreme gemäß der Erfindung sich die gemessene spezifische Leitfähigkeit von 0,15 \xS auf 1,35 μα verändert, was eine unterschiedliche Größenordnung von Leitfähigkeit anzeigt.

Zu Vergleich sei angegeben, daß eine Dispersion von trockenem Pulver In dem hydrophoben Medium dieselbe spezifische Leitfähigkeit von 0,15 \iS ergibt. In gleicher Welse ergibt eine Dispersion von Hamstofflösung in dem hydrophoben Medium dieselbe spezifische Leitfähigkeit von 0,15 μ5.

Die Leitfähigkeitsmessungen für die beiden Vergleichssysteme unterstützen die Annahme, daß erwartet werden könnte, daß eine erfindungsgemäße Creme mit Elektrolytlösung, welche auf einer Pulvermatrix adsorbiert Ist, die In einer Wachs- oder Ölkomponente dlsperglert Ist, elektrisch nicht leitfähig sein sollte.

Der gemessene Übergang der Leitfähigkeit, der eine spezifische Leitfähigkeit von 1,34 ^S zeigt, ist jedoch der Beweis einer überraschenden Unähnlichkeit der Leitfähigkeitseigenschaften für eine erfindungsgemäße Pulvere reme.

Daher kann gesagt werden, daß die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Mittel eine spezifische, elektrische '.eltfählgkelt von wenigstens 0,5 iiS und vorzugsweise von wenigstens 1,0 μ5 besitzen.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1
Es wurden folgende Bestandteile verwendet:

Harnstoff 10 g

Wasser 10 g

Stärke 30 g

Vaseline auf 100 g

Der Harnstoff wurde vollständig In 10 g Wasser bei Zimmertemperatur unter Bildung einer Lösung mit einer spezifischen Leitfähigkeit von 90 aS aufgelöst. Diese Lösung wurde auf Stärkematrix unter Bildung eines adsorbierten Systems mit einer Leitfähigkeit von 9 \iS adsorbiert. Die gleichförmige Dispersion des adsorbierten Matertals In der Vaselinegrundlage ergab eine Pulver-Creme mit einer Leitfähigkeit von annähernd

Beispiel 2
Es wurden folgende Bestandteile verwendet:

Harnstoff

Wasser

Stärke

Oleylalkohol

Vaseline

10 g

30g

5 g

auf 100 g

Es wurde gefunden, daß das physikalische Aussehen des Endproduktes verbessert werden kann, falls ein modifizierendes öl wie Oleylalkohol hinzugesetzt wird. Der Oleylalkohol wird In der Endstufe der Herstellung des Mittels zugesetzt

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Beispiel 3

Welter wurde gefunden, daß die Grundlage hydrophiler gemacht werden kann, falls ein grenzflächenaktives Mittel mit einem H.L.B.-Wert zwischen 9 bis 14 hinzugesetzt wird. Ein spezifisches Beispiel eines solchen grenzflächenaktiven Mittels 1st Polyoxyäthylennonyläther mit einem H.L.B.-Wert von etwa 11.

Es wurden folgende Bestandteile verwendet:

Harnstoff	10 g
Wasser	10 g
Stärke	30 g
Polyoxyäthylennonyiäther	Ig
Oleylalkohol	5g
Vaseline	auf 100 g

In diesem Beispiel wurde entsprechend der oben beschriebenen, erfindungsgemäßen Methode der Harnstoff zuerst in dem Wasser aufgelöst und dann auf der Stärke adsorbiert, In diesem Beispiel zusammen mit dem Polyoxyäthylennonyiäther. Das Pulver mit der adsorbierten wäßrigen Lösung wurde dann in der Vaselinegrundlage disperglert, um die fertige Pulvercreme herzustellen.

In diesem Beispiel wurde entsprechend der anderen Methode gemäß der Erfindung das Stärkepulver zuerst In der Vaselinegrundlage dlsperglert, so daß eine Zwischendispersion hergestellt wurde. Die wäßrige Lösung wurde dann langsam zu der Zwischenzusammensetzung hinzugesetzt und wurde unter geeignetem Inbewegunghalten bzw. Rohren auf den dispergierten Pulverteilchen adsorbiert.
In diesem Beispiel wurde nach einer weiteren alternatlven Methode gemäß der Erfindung die wäßrige

Lösung zueist Zu der VäSciincgfUndiägc hinzugesetzt,

so daß ein Zwischenprodukt in Form einer Emulsion vom Wasser-ln-öl-Typ hergestellt wurde. Das Stärkepulver wurde dann langsam zu der Zwischenemulsion hinzugesetzt, und unter geeignetem Rühren bzw. Inbewegunghaiten adsorbierte es die wäßrige Lösung auf den Oberflächen der Teilchen.

Beispiel 4

Um die chemische Stabilität des Mittels zu verbessern, ist es oft vorteilhaft, den Harnstoff In einer Lösung von Wasser und einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel aufzulösen. Daher wurde In diesem Beijplel Propylenglykoi zum Ersatz einer gewissen Menge des Wassers verwendet. Es wurden folgende Bestandteile eingesetzt:

Harnstoff
Wasser

Propylenglykoi

Stärke

Polyoxyäthylennonyiäther

Oleylalkohol
Vaseline

auf 100 g

65 Der Harnstoff wurde in dem Gemisch ans Wasser/Propylenglykol ohne Wärmeeinwirkung aufgelöst.

Beispiel S
Es wurden folgende Bestandteile verwendet:

10	g
7,5	g
10	g
25	g
2	g
4	g
auf 100	E

Harnstoff Wasser

Äthylalkohol

Stärke

Polyoxyäthylenronyläther Oleylalkohol

Vaseline

Der Harnstoff wurde In dem Gemisch aus Wasser/Alkohol aufgelöst, um die Zwischenzusammensetzung A zu bilden. Diese Zusammensetzung A wurde dann auf B adsorbiert und bei Zimmertemperatur trocknen gelassen, bis ein frelflleßendes Zwischenproduktpulver erhalten wurde. Dieses wurde gleichmäßig In C eingemischt, um eine Harnstoff-Pulvercreme herzustellen.

Beispiel 6
Es wurden folgende Bestandteile verwendet:

Harnstoff Wasser trockene Stärke Vaseline Sorbit

Polyoxyäthylenfettester
Sorbltanmonolaurat
Isopropylmyrlstat
Hydrocortlson und/oder
fluorierte Corticosteroide

10 g 14 g 27 g 26 g

Ig

9g

2g

10 g

Ig

Die spezifische, elektrische Leitfähigkeit des Ansatzes betrug 1,35 uS.

Der Harnstoff in der Formulierung kann durch dasselbe Gewicht von Dlmethylsulfoxid. Dimethylformamid, Dlmethylacetamld oder Tetrahydrofurfurylalkohol ersetzt werden.

In dem oben angegebenen Ansatz kann anstelle von oder zusammen mit dem Corticosteroid verwendet werden:

a) 0,1 g Dithranol;

b) 2 g p-N-Acetylaminophenylacetylsalicylat;

c) 1 g Griseofulvin; oder

d) 50 Millionen I. E. eines Gemisches der Vitamine A und D.

Oftmals Ist es vorteilhaft, eine Kombination oder Mischung von Stärke und einem anderen Inerten Grundlagenpulver In Irgendeinem geeigneten Verhältnis zu verwenden, und daher sind, z. B. In Beispiel 6 anstelle von 27% trockener Stärke geeignete, alternative Pulverzusammensetzungen: Stärke und anorganische Silikate in den Verhältnissen von 1:1, 2:1 und 3:1, Stärke und synthetische Kunststoffpolymere in den Verhältnissen von 1:1, 2:1, 3:1, 4:1; Stärke und Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumphosphat in den Verhältnissen von 3:1, 4:1, 5:1; Stärke und Diatomlte in den Verhältnissen von 4:1, 5:1 und 6:1, wobei alle diese Kombinationen 27% des Endgewichtes des Mittels bzw. der Zusammensetzung ausmachen sollten. In jedem Fall sollte die Leitfähigkeit der Pulvermatrix mit der adsorbierten Lösung vorzugsweise in den mittleren Bereich der Kurve fallen, die denjenigen in der Zeichnung entspricht.

25 .15

50 50

65

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Mittel, welches for die äußerliche Anwendung an menschlicher Haut geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine kontinuierliche, hydrophobe Phase in Form eines pharmazeutisch annehmbaren, flussigen, halbfesten, gelartigen oder festen Materials umfaßt, In welcher ein pharmazeutisch annehmbares, wasserunlösliches Pulver dlspergiert ist und auf dessen Teilchen eine wäßrige Lösung oder Dispersion eines Arzneimittels adsorbiert ist, wobei das wasserunlösliche Pulver gegenüber dem hydrophoben Medium und dem Arzneimittel inert ist und eine Durchschnittsteilchengröße von 1 bis 30 μπα aufweist, und wobei der Anteil der hydrophoben Phase von 20 bis 80 Gew.-%, der Anteil von inertem Pulver von 5 bis 60 Gew.-% und der Anteil von wäßriger Lösung oder Dispersion von 5 bis 40 Gew.-« betragen.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Phase Vaseline Ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte, wasserunlösliche Pulver Stärke ist.

4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des hydrophoben Mediums von 20 bis 50 Gew.-«, der Anteil des inerten Pulvers von 25 bis 50 Gew.-% und der Anteil der «.äßrigen Lösung oder Dispersion von 10 bis 25 Gew.-* beträgt, wobr'. der Wasseranteil den Anteil der hydrophoben Phase nicht übersteigt.

5. Mittel nach einem der varher-shenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Arzneimittel Harnstoff, Dlmethylsulfoxld, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofurfurylalkohol enthält.

6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es von 5 bis 15 Gew.-% des wasserlöslichen Arzneimittels enthält.

7. Mittel nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin einen oder mehrere der folgenden Stoffe enthält: Cartocosterolde, fluorierte Corticosteroide oder andere Derivate hiervon, Dlthranol, Salicylate, Griseofulvin oder Mischungen von Vitamin A und D.