DE2425222A1

DE2425222A1 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE2425222A1
Application number: DE19742425222
Authority: DE
Inventors: Gabriel Harari; Raphael Harari
Original assignee: HARARI
Current assignee: HARARI
Priority date: 1973-05-24
Filing date: 1974-05-24
Publication date: 1974-12-12

Description

Arzneimittel Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusameensetzung, welche einen Faktor zur Einsparung von Zellsauerstoff und ei 2 aktiven Wirkstoff, welcher die Rolle eines Zellsauerstoffs-Lieferanten besitzt, umfaßt. InFbesondere umfassen die neuen, erfindungsgemäßen Arzneimittel Vitamin E und Vincamin.
Die Anwendung von antioxidierenden Eigenschaften bestimmter Produkte in der Humanmedizin und in der Therapie ist bislang ziemlich wenig erforscht. Biologisch sind Oxidationserscheinungen in der Zelle lebenswichtig. Polyungesättigte Lipide spielen eine überwiegende Rolle in der Zusammenset&ung der Zellmembranen des endoplasmatischen Reticulums und der Mitochondrien, welche die Einheit der Transportmittel der Respirationskette enthalten.
Die Peroxidation stellt den Oxidationsprozeß dar, welche solche ungesättigte Lipide zerstört, wobei die auf diese Weise erzeugten, freien Radikale Schädigungen der Membrane und der intracellulären Elemente, von Proteinen und von Enzymen mit sich bringen, welche Spaltungen oder Polymerisationen erfahren.
In dem größten Teil von Geweben gibt es auf Zellniveau natürliche Antioxidantien, welche das Zellgleichgewicht, das zwischen der Lipoperoxidation und -antioxidation besteht, überwachen. Das Vitamin E oder Tocopherol ist eines der seltenen Antioxidantien, welches in die Zellen eindringen und an der Regulierung solcher Prozesse teilnehmen kann. Es stellt ein Antioxidans von großem Wert dar und entspricht 4 Tocopherol/(α,ß#,#). Insbesondere ist o'-Tocopherol einer der aktivsten Stoffe und es spielt insbesondere eine Rolle für die Stabilität der Membrane und ihrer Permeabilität, den Metabolismus des Kollagens über eine Einwirkung auf die intermolekularen und intramolekularen Bindungen, die Ineinanderumwandlung von Fettsäuren und die Biosynthese von Coenzye Q (Ubichinon), welches eine Rolle in der itmwkette spielt.
Die verschiedenen pharmakologischen Eigenschaften und die chemische Struktur von Vitasin E sind bereits das Ziel zahlreicher Veröffentlichungen gewesen, wobei insbesondere auf "Nutrition Abstracts and Reviews", Band 39, Nr. 2, April (1969), S. 321-345, verwiesen wird.
Was insbesondere die Herzattacken betrifft, betrachtet man die tatsächliche Ausdehnung des tyocardinfarktes unter dem Blickwinkel eines Ungleichgewichtes zwischen den ungesättigten Fettsäuren und der durch die menschliche Nahrung aufgenommenen Menge an Antioxidantien. Ein Defizit an Alitioxidantien führt zu einer Bildung von Lipoperoxiden und freien Radikalen, wodurch zahlreiche Gewebeveränderungen il Herzmuskelbereich die Folge sind.
So ist 4 -Tocopherol dank seines Vermögens zum Konseryieren von Sauerstoff in-Geweben, seiner fibrinolytischen Wirkung und seiner Eigenschaft der Hemmung einer anormalen, introvasculären Koagulation ein wichtiges Arzneimittel zur Behandlung von cardio-vasculären-Attacken.
Bei der experimentellen Krebserzeugung an zahlreichen Tierarten wird eine Verminderung der Anzahl von maliquen Tumoren, welche durch Crotonöl hervorgerufen werden, durch die Verwendung von Antioxidantien beobachtet. Tatsächlich ist die Aktivität in Krebs zellen in Richtung auf Reduktionen, Synthesen und Vervielfältigungen orientiert. Vincamin ist ein Alca-loid, das aus Vinca Minor extrahiert wird und der Summenformel 021H26O3N2 entspricht.
Zahlreiche, diese Substanz betreffende Publikationen sind im Artikel von A. Ravina in "Presse Medicale" vom 26.Februar 1966 aufgeführt.
Die pharmakologischen Eigenschaften von Vincamin eignen sich vor allem an Gefäßen mit kleinen und mittleren Durchmessern und an den Kapillaren. Vincamin erhöht die Gewebedurchströmung und sein vasodilatatorischer Effekt scheint der Verminderung der peripheren Widerstände zuzuschreiben sein.
Kaninchen Pharmakologisch wurde an der Präparation des herzes die Dilatation der Coronargefäße beobachtet. So überwiegt die Wirkung von Vincamin bei lebenswichtigen Organen, (Herz, Gehirn) wobei es deren Ernährung und Sauerstoffversorgung verbessert.
Hieraus ergibt sich, daß man bislang festgestellt hat, daß Vitamin E und Vincamin, getrennt genommen, pharmakologisch interessante Eigenschaften am Kreislaufsystem besitzen.
Überraschenderweise wurde Jedoch jetzt gefunden, daß die erfindungsgemäße, pharmazeutische Zusammensetzung eine wichtige Wirkung sowohl als Ersparnisfaktor des Sauerstoffverbrauchs auf Zellenniveau besitzt als auch daß ein vorteilhafter synergistischer Effekt der Eigenschaften der die Zusammensetzung bildenden, aktiven Wirkstoffe vorhanden ist, der auf eine Verstärkung ihrer Wirkung hinausläuft.
Darüberhinaus schien es hinsichtlich der Wirkung von Vitamin E und von Vincamin in der Eigenschaft als vascularer Schutzsubstanz vorteilhaft, diese aktiven Wirkstoffe mit einem Schutzfaktor für die Venen- und Kapillarwand zu kombinieren.
Es ist bekannt, daß die Faktoren von Vitamin P insbesondere im Fall von Venenschädigungen vorteilhaft sind.
Diese Vitaminfaktoren P sind Produkte, welche entweder zur Gruppe der Cumarine gehören, z.B. Aesculosid (Äsculin), oder zur Gruppe der Flavonderivate gehören, z.B. Rutin.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet man vorzugsweise ein in Wasser lösliches Rutinderivat, insbesondere Trioxyäthylrutin, welches auch als Trioxyäthylrutosid bezeichnet wird. Ebenfalls kann man vorteilhafterweise den als Folescutol bezeichneten Vitamin-P-Faktor verwenden.
Trioxyäthylrutin ist ein bekanntes Produkt, welches bei der Einwirkung des Chlorhydrins von Glykol auf Rutin unter bestimmten Bedin~gungen entsteht. Es liegt in Form eines gelben, geruchlosen, geschmackslosen, leicht hygroskopischen Pulvers vor, das eine gewisse Lichtempfindlichkeit aufweist, in Wasser und Methanol löslich und in Chloroform und Äther unlöslich ist.
Die Vitamin P-Aktivität von Trioxyäthylrutosid erscheint unvergleichlich höher als dieJenige von Rutin.
Trioxyäthylrutin wird daher auf bukkalem Weg oder lokal bei Kapillarschädigungen ebenso wie pråventiv im Fall von Venenhypertension oder Venenschädigungen verschrieben.
Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß trotz. des Bekanntseins der Wirkung von Vitamin P-Faktoren und insbesondere von Trioxyäthylrutin im Hinblick als Schutzfaktor für Venenwände und Kapillarwände die Kombination von Vitamin P-Faktoren mit der Verbindung von Vincamin-Vitamin E diesen Schutz stark erhöht.
Die Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche sich dadurch auszeichnet, daß sie durch eine Kombination eines Sparfaktors für Zell sauerstoff und eines aktiven Prinzips, das die Rolle eines Zellsauerstoffversorgers besitzt, es*.gebildet wird.
Das aktive, die Rolle eines Zellsauerstoffversorgers besitzende Prinzip ist Vincamin und der Sparfaktor für Zellsauerstoff besteht aus Vitamin E, und insbesondere aus α-Tocopherol.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sich dadurch auszeichnet, daß sie 1 bis 10 Gew.-Teile Vincamin und 10 bis 50 Gew.-Teile alpha-Xocopherolacetat enthält.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung liegt das Arzneimittel in Form von Gelatinekapseln vor, welche 8 bis 10 mg Vincamin und 100 mg oC -Tocopherolacetat enthalten.
Im allgemeinen wird beim Menschen 1 bis 10 Kapseln pro Tag während der Behandlung angewandt.
Darüberhinaus kann ein erfindungsgemäßes Arzneimittel einen Vitamin-P-Faktor und insbesondere ein wasserlösliches Rutinderivat und vorzugsweise Trioxyäthylrutin enthalten. Weiterhin kann man vorteilhafterweise den als "Folescutol" bezeichneten Vitamin-P-Baktor verwenden.
In diesem Fall umfaßt die Erfindung insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sich dadurch auszeichnet, daß sie 30 bis 80 Gew.-Teile Trioxyäthylrutin, 1 bis 10 Gew.-Teile Vincamin und 10 bis 50 Gew.-Teile α-Tocopherolacetat enthält.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind auf bukkalen (oralem) oder parenteralem Weg in Form von Tabletten, injizierbaren Blüssigkeiten in Ampullen und Suppositorien applizierbar.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung liegen die Arzneimittel in Form von Gelatinekapseln vor, welche ungefähr 200 mg Trioxyäthylrutin, 8 bis 10 mg Vincamin und 100 mg Dc-Tocopherolacetat enthalten. Im allgemeinen setzt man beim Menschen 1 bis 12 Kapseln pro Tag während der Behandlung ein.
Es wurde gefunden, daß ein echter synergistischer Effekt der Antioxidantien-Eigenschaften zwischen den beiden, die erf indungsgemäßen Irzneimittel bildenden, aktiven Wirkstoffen existiert.
Tatsächlich werden die oxidierend-redusierenden Eigenschaften von Vitamin E in überraschender Weise durch dieJenigen von Vincamin verstärkt.
Die Demonstration dieser Wirkung wurde mit Hilfe von pharmakologischen und klinischen Versuchen gezeigt, die im folgenden näher erläutet sind.
I. - Pharmakologische Versuche Nachdem gezeigt wurde, daß die akute Toxizität auf digestivem Weg von Vincamin nicht durch die Anwesenheit von Vitamin E gesteigert wird, rden Messungen der respiratorischen Aktivität von Leberschnitten nach der Warburg-Methode durchgeführt, deren Prinzip folgendes Leberabschnitte von ungefähr 100 mg wurden in Warburg-Gefäßen angeordnet, die 4 mi Krebs-Ringer Lösung enthielten. Nach einer halbstündigen Begasung mit einem Gemisch mit 5 % C02 wurden die Sauerstoffverbrauchsmessungen alle 15 Minuten durchgeführt, wobei das freigesetzte C02 durch eine 20 ziege KOH-Lösung (0,2 ml in dem zentralen Gefäß) fixiert wurde. Die Atmungsaktivität wurde während 2 Stunden bei konstanter Temperatur von 37°C gemessen.
Die Messungen des Sauerstoffverbrauchs wurden in/ul absorbiertem Sauerstoff pro Stunde pro 100 mg Leberabschnitt ausgedrückt.
A. Messungen an jedem, aktivem Wirkstoff Der Sauerstoffverbrauch wurde an Leberschnitten gemessen, welche mit jedem der Bestandteile in Berührung gebracht wurden, ebenso an Vergleichsleberabschnitten. Die Atmungsaktivität eines jeden Abschnittes, der mit einem der Bestandteile in Kontakt gebracht worden war, wurde mit der Aktivität der Vergleichsabschnitte und der Aktivität eines roten Enzyms, "CYTOCHROME" verglichen.
Es wurden folgende Versuche durchgeführt: -- Vitamin E 5 mg -- Vincamin 0,4 mg -- Cytochrom 2 mg -- Cytochrom 5 mg B. Messungen des Sauerstoffverbrauchs an beiden, aktiven Wirkstoffen -- Vincamin 0,40 mg -- Vitamin E 5 mg Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt.
Aus den Werten der Tabellen I und II ergibt sich, daß die nach der Warburg-Methode aus dem Verbrauch von Sauerstoff erhaltenen Ergebnisse die oxidierend-reduzierenden Eigenschaften von Vitamin E bestätigen, eines der seltenen Antioxidantienmittel mit der Fähigkeit zum Eindringen in die Zellen und zur Teilnahme an der Regulierung der Oxidationsvorgänge.
Darüberhinaus besitzt Vincamin alleine ebenfalls oxidierendreduzierende Eigenschaften. Das Zusammengeben von Vincamin und Vitamin E verstärkt diese Wirkung. Tatsächlich erhält man unter denselben experimentellen Bedingungen eine Verminderung des Sauerstoffverbrauchs in der Größenordnung von 12 ß für Vincamin und von 40 % für Vitamin E, während beim Zusammengeben von Vincamin und Vitamin E in denselben Anteilen eine Verminderung des Sauerstoffverbrauchs in der Größenordnung von 63 ß gefunden wird.
Diese unerwarteten Wirkungen des Arzneimittels gemäß der Erfindung im Bereich der Zelle lassen den Schluß zu, daß die Indikationen des Arzneimittels insbesondere folgende sind: Periphere Anwendungen Angor, Myocardinfarkt, Coronaritis, Arteritis, Arteriosklerose, Ernährungsschwierigkeiten, thrombo-embolische Krankheiten, Kreislaufschwierigkeiten bei Diabetes, Schutz gegenüber ionisierenden Strahlungen.
Cerebral-Anwendungen Fortschreitende Cerebralinsuffizienz, Cerebralsklerose, akute Zustände einer Cerebralinsuffizienz und Folgeinsuffizienzen, ErweichungsDekrosen und Schläge.
Auf ophthalmologischem Gebiet Fortschreitende Mop;, Netzhauterkrankungen, cerebral-okulare Alterungserscheinungen.
Tabelle I Vergleich Vincamin 0,40 mg Vitamin E 5 mg Cytochrom 2 mg Cytochrom 5 mg 81 mg 100 mg % 100mg 100mg % 78mg 100mg % 80mg 100mg % 66mg 100mg % 298 368 335 335 -9 151 194 -47 321 401 9 352 533 45 525 648 583 583 -10 335 429 -44 565 706 9 615 932 44 736 909 800 800 -12 438 562 -38 778 973 7 840 1273 40 895 1105 961 961 -13 528 677 -39 946 1182 7 1040 1576 43 1060 1309 1165 1165 -11 638 818 -38 1121 1401 7 1188 1800 38 1200 1481 1318 1318 -11 728 933 -37 1256 1570 6 1315 1992 35 1280 1580 1375 1375 -13 763 978 -38 1340 1675 6 1410 2136 35 1360 1679 1461 1461 -13 818 1048 -38 1438 1797 7 1505 2280 36 Mittel in (%) 0 -12 -40 7 40 des O2-Verbrauchs Tabelle II Vergleich Vincamin 0,63 + Vitamin E Zeit (min) 118mg 100 mg % 90 mg 100 mg % 15 334 283 97 108 -62 30 649 550 184 204 -63 45 868 736 232 258 -65 60 1126 954 309 343 -64 75 1283 1087 372 413 -62 90 1427 1209 413 459 -62 105 1545 1309 434 484 -63 120 1652 1400 479 532 -62 Mittel in (%) 0 -63 des O2-Verbrauchs 2. - Klinische Versuche Als Beispiel ist in der folgenden Beschreibung aus den durchgeführten klinischen Versuchen am Menschen eine Zusammenfassung eines signifikanten Versuches angegeben.
Ein 66 Jahre alter Mensch mit einer Größe von 1,68 m und einem Gewicht von 68 kg war zur Konsul tat ion wegen wesentlicher Schmerzen der unteren Gliedmaßen mit Arbeitsangor seit drei Jahren, wobei er tatsächlich seitdem unter Antikoagulantien stand.
Bei der Prüfung wurden die Arterienbahnen der beiden Glieder schlecht wahrgenommen, und die Oszillationen betrugen rechts 1 und links 1,5. Es wurde ein intermittierendes Hinken, überwiegend rechts, festgestellt.
Ein aufgenommenes Elektrokardiogramm zeigte eine ventriculare Hypertrophie links und Beeinträchtigungen der Repolarisation.
Der Augenhintergrund befand sich stark im Stadium II und der Blutdruck (arteriell) betrug 17/9.
Eine Aorten-Rheoplethysmographie, welche wie von J. Demange, J. Colin und anderen in "La Nouvelle Revue medicale" vom 16. Dezember 1972, 1, Nr. 45 (S. 3067 bis 3069) beschrieben durchgeführt wurde, ergab folgende Ergebnisse : L = 3,8 cm Ro= 3,55 Ohm ( )2 = 1,15 cm2/0hm2 G=5 A.Hm. : 61 mm g : 2 h : 17 I.V.S. = 153 x 61 x 2 x 0,1 x 1,15 = 25,4 ml 5 17 Die Diagnose ist folgende: Coronatinsuffizienz und Arteriopathien der unteren Glieder.
Die Behandlung, welche verschrieben wurde, bestand in der täglichen Einnahme von 6 Kapseln mit der Medikamentensusammensetzung während einem Monat. Der Kranke wurde nach diesem Monat erneut untersucht. Das Elektrocardiogramm zeigte eine Verminderung der elektrischen Signale der Ventrikel-Hypertrophie und eine wesentliche Verbesserung der Signale der Repolarisation.
Der Augenhintergrund befand sich im Stadium II mit einer Verminderung der Kreuzungen, und es wurde das Verschwinden der Herzschmerzen beobachtet.
Die Aorten-Plethysmographie zeigte nach der Behandlung folgende Ergebnisse: L = 3,8 cm Ro = 3,45 Ohm (##)² = 1,21 cm²/Ohm² G = 5 A.Hm. = 66 m g = 2 h = 17 I.V.S. = 153 x 66/5 x 2/17 x 0,1 x 1,21 = 29 ml Die Verbesserung des Wertes der systolischen Volumenejektion betrug 14 %. Hieraus kann man schließen, daß die Toleranz des Produktes ausgezeichnet ist, und daß die Nebeneffekte fehlen, und daß die Ergebnisse auf pharmakologischem und klinischem Gebiet sehr gut sind.
Wenn man andererseits die Zusammensetzung Vincamin - Vitamin E und einen Vitamin-P-Faktor vereinigt, wurde gefunden, daß ein echter synergistischer Effekt zwischen den drei aktiven Produkten der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei ihrer Einwirkung auf das Kreislaufsystem vorliegt.
Tatsächlich verstärkt das Vitamin E, der Sauerstoffsparfaktor die Wirkung von Vincamin in seiner Eigenschaft als Cerebral-Sauerstoffversorger und ebenso die Wirkung des Vitamin-P-Faktors, insbesondere von Xrioxyäthylrutin, in seiner Eigenschaft als Schutzfaktor für Venenwände und Kapillarwände. Darüberhinaus erhöht Vincamin die vaskulär-schützenden Eigenschaften des Vitamin-P-Faktors und von Vitamin-E.
Die Indikationen der Zusammensetzungen, welche einen Vitamin-P-Faktor enthalten, sind dieselben wie für die Zusammensetzung, welche lediglich Vincamin und Vitamin E enthalten, Jedoch mit einer besonderen Sützlichkeit zur Verstärkung der Wände des Kreislaufsystems.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Vereinigung der drei aktiven Wirkstoffe unter Verwendung einer besonderen, auf bukkalem Weg absorbierbaren Zusammensetzung, welche im folgenden mit ATV abgekürzt wird, wurde untersucht, wobei diese folgende Stoffe enthielt: - Trioxyäthylrutosid 200 mg - Vincamin 8 mg - O£-Tocoherolacetat 100 mg.
So wurde untersucht, ob diese Zusammensetzung die vaskulärschützenden Eigenschaften besitzen würde, welche man von der Anwesenheit des Trioxyäthylrutosids und des Tocopherols in seiner Rezeptur erwarten könnte, und ob es weiterhin möglich wäre, eine Steigerung der bereits bekannten Eigenschaft bei zu diesen Substanzen durch Vincamin/finden könete, nämlich die Verringerung der Permeabilität der Kapillaren und der Erhöhung ihrer Festigkeit.
1 - Wirkung auf die Permeabilität von Kapillaren beim Kaninchen Es wurde die Methode von Ambrose und Edds an drei Gruppen von 5 Kaninchen angewandt, welche eine intravenöse Injektion von Trypanblau mit 1 ß (in einer Menge von 1 ml/kg) erhalten hatten, und bei denen man die Zeit zum Auftreten des Farbstoffes in Bereichen feststellte, welche durch Auflegen von mit Chloroform getränkten Baumwolltampons entzündet worden waren. Nach der "Eichung" der Tiere wurden die Behandlungemittel über den Digestivtrakt-in folgender Menge appliziert:

Tocopherolacetat

Trioxyäthylrutosid aa 100 mg/kg

oder es wurde derselbelZusammensetzung see Vincamin in einer Menge von 8 mg/kg zugesetzt,wobei die Behandlungsmittel in Weinsäuremedium appliziert wurden, um ein gutes Eindringen des Alcaloids im Verdauungstrakt sicherzustellen. Die Messungen wurden erneut nach 30 bzw. 90 min nach den Behandlungen wiederholt, wobei eine Verlängerung der Zeit bis zum Erscheinen des Farbstoffes festgestellt wurde und wobei diese Verzögerung nach der Behandlung mit der Dreifachkombination stärker war als bei der Kombination von Tocopherol und Trioxyäthylrutosid. Die erzielten Ergebnisse, ausgedruckt als Mittelwert pro iergrape, sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III Veränderungen der Kapillarpermeabilität im Verlauf der Zeit Vergleichskaninchen, welche keine Behandlung erfahren hatten Zeit Rotfärbung Verzögerung des Auftretens von blauen Flecken quadratische blaues Kontur Quadrat Null 2 min 15 sec 4 min 43 sec 9 min 34 sec 16 min 22 sec 30 min 2 min 17 sec 5 min 33 sec 10 min 33 sec 21 min 28 90 min 2 min 31 sec 5 min 46 sec 8 min 02 sec 17 min 02 Mit ATV behandelte Kaninchen Null 2 min 30 sec 6 min 21 sec 9 min 37 sec 17 min 16 sec 30 min nach Be- 3 min 40 sec 10 min 36 sec 15 min 54 sec 22 min 45 sec handlung 90 min nach Be- 3 min 27 sec 10 min 28 sec 13 min 48 sec 22 min 08 sec handlung Mit Tocopherol und Erioxyäthylrutosid behandelte Kaninchen Null 2 min 18 sec 4 min 57 sec 7 min 38 sec 15 min 49 sec 30 min nach Be- 2 min 47 sec 7 min 03 sec 12 min 27 sec 19 min 25 sec handlung 90 min nach Be- 2 min 24 sec 7 min 18 sec 11 min 36 sec 15 min 54 sec handlung Die Prüfung der erhaltenen Ergebnisse zeigt, daß die Verlängerung bei der Verzögerung des Auftretens des Farbstoffes im entzündeten Bereich unter dem Einfluß von ATV wesentlicher ist, was anzeigt, daß Vincamin eine Steigerung der Wirkungen von Tocopherol und Trioxyäthylrutosid auf die Kapillarpermeabilität des Kaninchen hervorruft.
2. - Wirkung auf die Kapillarfestigkeit von Meerschweinchen Vier Gruppen von jeweils 5 Meerschweinchen wurden im Bereich des dorsal-lombaren Bereichs, welcher durch vorangegangene Enthaarung bloßgelegt worden war, lokalen Druck einwirkungen unterworfen, welche Eigenschaften aufwiesen, die das Auftreten von Blutflecken (Petechien) in 20 bis 25 sec im Mittel ermöglichten, wobei die Tiere unter Bedingungen ernährt wurden, so daß sie in einen Sub-Mangelzustand bezüglich Vitamin C gebracht wurden.
Nach der Auswahl ("Eichung") der Tiere wurden die ihandlungsmittel über den Verdauungstrakt appliziert: Trioxyäthylrutosid alleine, Tocopherol alleine, Kombination dieser beiden Produkte und ATV.
Jeweils 1, 2 und 3 Stunden später wurden die Tiere der verschiedenen Gruppen lokalisierten Druckeinwirkungen unterworfen, die bis zum Auftreten von neuen Blutflecken aufrechterhalten wurden. Die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt durch die Mittelwerte der erforderlichen Zeiten zum Anlegen des Druckes zeigen die Schutzwirkung der eingesetzten Behandlungsmittel. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt: Tabelle IV Veränderungen der Kapillarfestigkeit beim Meerschweinchen: Zeit der Druckeinwirkung Vor der Behandlung Behandlungs- 1 h 2 h 3 h mittel nach der Behandlung 20,4 sec Tocopherol 35 sec 38 sec 43 sec 100 mg/kg (+ 71,6 %)(+86,3 %)(+110,8%) 26,8 sec Xrioxyäthyl- 42 sec 46 sec 71 sec rutin @@ sec @@ sec @@ sec 100 mg/kg (+ 56,7 %)(+71,6 %)(+165 %) 22,4 sec Tocopherol- 40 sec 48 sec 74 sec rutin jeweils, @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 100 mg/kg ~ 20,2 sec ATV, 8 mg/kg 44 sec 56 sec 93 sec Vincamin (+117,8 %) (+177,3 %) (+360,4%) Diese Vorversuche an Gruppen von -5 Meerschweinchen zeigen, daß alle applizierten Behandlungsmittel eine Schutzwirkung auf die Kapillaren haben, wobei sie deren Beständigkeit gegenüber Druckeinwirkung erhöhen. Darüberhinaus wurde festgestelt, daß Rutosid und Tocopherol kombiniert eine partielle Steigerung ihrer Wirkung ergeben, während die Anwesenheit von Vincamin zu einem echten synergistischen Effekt führt.
Wenn man die Verminderung der Permeabilität der Kapillaren oder die Erhöhung ihrer Festigkeit betrachtet, ergibt sich, daß die Anwesenheit von Vincamin in ADV die vaskulär-schützenden Eigenschaften von Trioxyäthylrutosid und Tocopherol erhöht.
Steigerung der Wirkung von rioxyäthylrutin auf den Venentonus bei in vitro Versuchen Neuseeland-Kaninchen wurden durch Ausblutenlassen an der Kopfschlagader getötet. Nach Öffnung des Bauchraumes wurde die hintere Vena cava seziert und vom umgebenden Bindegewebe befreit.
Anschließend wurde sie in spiralförmige Bruchstücke von 4 cm Länge auf 3 mm Breite mit einem zwischen 300 und 500 liegenden Schnittwinkel aufgeschnitten.
In einen Behälter für isolierte Organe von 10 ml wurden diese Bruchstücke in Krebs-Henseleit-Flüssigkeit untergetaucht, durch welche manS ohlendioxid angereicherten Sauerstoff (93 ffi 02 und 7 % CO2) durchperlte. Sie wurden einem Zug von 250 mg unterworfen und mit einer Statham-Verschiebungsapparatur verbunden, welche die mechanische Energie der Kontraktion in elektrische Energie umwandelte. Diese Energie wurde verstärkt, und die Konüaktionskurve wurde mit Hilfe eines auf eine Empfindlichkeit von 5 eingestellten Vielfachaufzeichnungsgerätes von Schwarzer registriert.
Die mit ADV erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V aufgestellt, wobei die Werte in mg Kontraktionskraft angegeben sind.
Tabelle V Konzentration Produkt 1°-4 10-3 102 Trioxyäthyl- 0 15 80 rutin 0 7 45 3 Mittel (1 5 Mittel 110 Mittel = 75 =10 0 10 95 2 8 60 0 15 65 ATV O 8 115 2 20 95 2 Mittel <1 15 ML=15 105 Mittel = 90 0 22 65 1 10 60 0 15 100 Hieraus läßt sich schließen, daß die Anwesenheit von Vincamin die Wirkung von Trioxyäthylrutin auf den Venentonus verstärkt, wobei die Erhöhung der Venentonizität bei einer Konzentration von 10-³ 50 % beträgt.
Gleichfalls wurden einige klinische Versuche am Menschen durchgeführt, wobei die Zusammenfassung von zwei typischen Versuchen im folgenden angegeben ist.
Eine 72-jährige Frau hatte eine Diabetis-Artritis und litt an Schmerzen in Form von Krämpfen und Brennen am linken Bein.
Vor jeder Behandlung wurde eine rheographische Untersuchung des Beines sowie eine Messung der systolischen Ejektionen durchgeführt.
Die erhaltenen Ergebnisse waren: - Rheographie des Beines: Ro : 39 Ohm G : 10 AHm : 2,9 cm - Systolische Ejektionen: L : 3,8 cm Ro : 3,7 Ohm G : 5 AHm : 65 mm I.V.S. : 153 x 0,00236 x 65 x 1,06 = 24,2 ml Der Patientin wurden während zwei Monaten täglich 6 Tabletten ATV verabreicht.
Die rheographischen Untersuchungen des Beines und die Messung der systolischen Ejektionen zeigten danach folgende Ergebnisse: - Rheographie des Beines: Ro : 32,5 Ohm G : 10 AHm : 2,5 cm - Systolische Eåektionen: L : 3,8 cm Ro : 3,8 Ohm G : 5 AHm : 74 mm I.V.S. : 153 x 0,00236 x 74 x 1 = 27 ml Ergebnisse, welche die Verbesserung des allgemeinen Kreislaufes beweisen: - Volumen der systolischen Ejektion vor der Behandlung: 24,2 ml/Ejektion nach der Behandlung: 27 ml/Ejektion - Ergebnisse, welche die Verbesserung der arteriellen Zirkulation zeigen, Rheographie: 25 X Klinisch ergab sich eine sehr starke Verbesserung bei den Schmerzen und ein vollständiges Verschwinden der Kämpfe.
Eine 77-jährige Frau hatte am linken Fuß Blutflecken einer Venenentzündung, starke Ernährungsbeschwerden mit Schmerzen, welche den Gang beträchtlich erschwerten, undÖdeme.
Die rheographische Untersuchung vor der Behandlung zeigte folgende Ergebnisse: Ro : 55,4 Ohm G : 2 ARm : 1,2 cm Die Patientin nahm täglich 6 Tabletten ATV während eines Monats ein.
Nach einem Monat Behandlung zeigte die rheographische- Untersuchung folgende Ergebnisse: Ro : 54,8 Ohm G : 5 AHm : 3,8 cm d.h. eine Verbesserung in der Größenordnung von 28 .
Klinisch hatte das Bein sein Volumen wesentlich verringert und die Schmerzen hatten abgenommen.
Hieraus läßt sich ebenfalls schließen, daß die Toleranz des Produktes ausgezeichnet ist, daß Nebeneffekte fehlen und daß die Ergebnisse auf pharmakologischen und klinischem Gebiet sehr gut sind.
- Patentansprüche -

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h-e 1. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch g e k e n n -X e i c h n e t , daß sie eine Kombination eines Sparfaktors für Zellsauerstoff und einen aktiven Wirkstoff, der die Rolle eines Zellsauerstoffversorgers besitzt, umfaßt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der Sparfaktor für Zellsauerstoff Vitamin E ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t-, daß das Vitamin E OC-Tocopherolacetat ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der aktive, eine Rolle als Zellsauerstoffversorger besitzende Wirkstoff Vincamin ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß sie 1 bis 10 Gew.-Teile Vincamin und 10 bis 50 Gew.-Teile sC-Tocopherolacetat enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in Form von Gelatinekapseln, Tabletten, Tropfen, Suppositorien oder injizierbaren Ampullen vorliegt, welche 8 bis 10 mg Vincamin und 50 mg 04-Tocopherolacetat pro Einheit der einzunehmenden Menge enthalten.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß sie weiterhin einen Vitamin-P-Faktor enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch g e k e n n z e i c h n e -t , daß der Vitamin-P-Faktor ein wasserlösliches Rutinderivat und insbesondere Trioxyäthylrutin ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der Vitamin-P-Faktor Folescutol ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß sie 30 bis 80 Gew.-Teile Trioxyäthylrutin, 1 bis 10 Gew.-Teile Vincamin und 10 bis 50 Gew.-Teile α-Tocopherolacetat enthält.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7, 8 oder 10, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in Form von Gelatinekapseln vorliegt, welche pro Einheitsdosis 200 mg Trioxyäthylrutin, 8 bis 10 mg Vincamin und 100 mg %-Tocoplierolacetat enthalten.