DE2425306A1 - Imidazolido eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu thiazolidin-3-spiro-4' -piperidin-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Imidazolido eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu thiazolidin-3-spiro-4' -piperidin-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2425306A1
DE2425306A1 DE19742425306 DE2425306A DE2425306A1 DE 2425306 A1 DE2425306 A1 DE 2425306A1 DE 19742425306 DE19742425306 DE 19742425306 DE 2425306 A DE2425306 A DE 2425306A DE 2425306 A1 DE2425306 A1 DE 2425306A1
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    • C07D513/20—Spiro-condensed systems

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Description

YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD./ Osaka, Japan
11 Imidazolido/Ϊ , 5-c7thiazolidin-3-spiro-4 · -piperidin-derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 28. Mai 1973, Japan, Nr. 59 991/73
4. Juli 1975, Japan, Nr. 76 009/73
14. August 1973, Japan, Nr.. 91 595/73
14. August 1973, Japan, Nr. 91 596/73 .
Die Erfindung betrifft Imidazolido/1 ,S-c/thiazolidin^-spiro^1.-piperidin-derivate der allgemeinen Formel I
(D
ΈΓ
in der R ein Yiasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomenf eine Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, 4,5-Diraethoxybenzyl-, 4,5,6-Trimethoxybeazyl-, Phenäthyl-, Acetyl-, Benzoyl-, jTrimethoxybenzoyl-, MethoxycarbonyX«, Ätboxycarbonyl- oder
|4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel II 409881/T214 ι
V-CO- (CH,) -
(II)
darstellt, in der Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine
ρ Methoxygruppe bedeutet und η den Wert 1, 2 oder 3 hat, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Tolyl-, Nitrophenyl-, Naphthyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Cinnamylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Citronensäure, ableiten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R·5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar-
■ stellt und R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
R2' - NCX (IV)
pt
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ' eine Allyl-, Propargyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, J Dichlorphenyl-, Tolyl-, Nitrophenyl-, Naphthyl-, Benzyl-, A j 409881/1214
Phenäthyl- oder Cinnamylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, oder einem Cyanat oder Thiocyanat umsetzt oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
R1' -.Z (V)
in der Z ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest und R einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, 4,5-Dimethoxybenzyl-, 4,5,6-Trimethoxybenzyl-, Phenäthyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Trimethoxybenzoyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt, in der Y und η die vorstehende Bedeutung haben^der mit einem Rest der allgemeinen Formel . VI
(VI)
in der Y und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
■oa
j ν (VII)
. , und X/
in der R'V die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und bei Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R einen Rest der allgemeinen Formel VI bedeutet,, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII
40988.1/12.14
->c<—(CH2) -
(viii)
der Hydrolyse unterwirft, oder
(c) den-Alkoxycarbonylrest in einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
- UÜO- NY t
(IX)
4 ?
in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und R und
X die vorstehende Bedeutung haben, eliminiert oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel X
"•-■oq
1"
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, 4,5-Dimethoxybenzyl-, 4,5,6-Trimethoxybenzyl-, Phenäthyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Trimethoxybenzoyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt und X die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
R2' - Z (XI)
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in der R und Z die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls die nach (a) bis (d) erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Gemäß Ausführungsform (a) wird bei "Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV die Umsetzung gewöhnlich in einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und während eines Zeitraumes von 1 bis 30 Stunden durchgeführt* Als Lösungsmittel können z'.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichloräthan oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie Äthylacetat oder Butylacetat, oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Ν,Ν-Diäthylanilin oder Pyridin verwendet werden. Wenn· die Umsetzung in einem anderen Lösungsmittel als einem tertiären Amin durchgeführt wird, wird im Reaktionsgemisch vorzugsweise eine geringe Menge des tertiären Amins zugesetzt.
Bei Verwendung eines Cyanats oder Thiocyanats, wie KOCN, NaOCN, NH^OCN, KSCN oder NH^SCN, wird"die Umsetzung vorzugsweise in Eisessig oder einem Gemisch aus Eisessig und Wasser bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 60 bis 75°C während eines Zeitraums von etwa 3 Stunden durchgeführt. Bei dieser Umsetzung entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
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Bei der Ausführungsform gemäß (b) wird vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel V eingesetzt, in der Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe bedeutet. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII wird in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureacceptors bei Temperaturen um den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 2 bis 30 Stunden durchgeführt. Als Lösungsmittel kann z.B. ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, ein Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Ester, wie Äthylacetat oder Butylacetat, oder ein Amid, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid oder Dimethylacetamid, verwendet werden. Als Säureacceptor kann ein Alkalimetallcarbonat, wie NapCO, oder KpCO,, ein Alkalimetallbicarbonat, wie NaHCO, oder KHCO^ t ein Alkalimetallhydroxid, wie NaOH oder KOH, ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriumäthoxid oder Kaliummethoxidj oder ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin oder Pyridin, verwendet werden.
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird mit einer verdünnten Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet; kann die Abspaltung der Alkoxy carbonylgruppe gemäß Ausführungsform (c) mit einer Säure, wie_j
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- 7- 2A25306
Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Perchlorsäure, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer 10 bis 25prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure, bei Temperaturen um den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 3 Stunden, oder mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Calciumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol oder Äthylenglykol, bei Temperaturen um den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 1 bis 12 Stunden durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI gemäß Ausführungsform (d) wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, einem Amid, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid oder Dimethylacetamid, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Ester, wie Äthylacetat oder Butylacetat, in Gegenwart eines Säureacceptors, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonate, wie Na2CO, oder K2CO,, eines Alkalimetalle.carbonats, wie NaHCO, oder KHCO,, eines Alkalimetallhydroxide, wie NaOH oder KOH, eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriumäthoxid oder Kaliummethoxid, oder eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N,N-Diäthylanilin oder Pyridin, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 2 bis 8 Stunden durchgeführt. Diese Umsetzung kann auch durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem
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Alkalimetallhydroxid, wie NaOH oder KOH, oder einem Alkalimetallhydrid, wie NaH oder KH, und anschließende Umsetzung des erhaltenen Alkalimetallsalzes, das gegebenenfalls isoliert wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI durchgeführt werden.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
■o
1
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HX- CH2- CH- COOR3
in der X und R die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol oder Dimethylformamid, während eines Zeitraums von 1 bis 3 Stunden bei Temperaturen um den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Nachstehend wird eine Vorschrift zur Herstellung einer Ausgangs- · verbindung der allgemeinen Formel III gegeben.
Ein Gemisch aus 19 g 1-Benzyl-4-oxopiperidin und 100 ml Äthanol wird mit einem Gemisch aus 15 ml konzentrierter Salzsäure und 14 g L-Cystein-hydrochlorid versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert.'Der Rückstand wird in V/asser gelöst und mit Ka-
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liumcarbonat alkalisch gemacht. Das in Freiheit gesetzte Öl wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus η-Hexan umkristailisiert. Ausbeute 23 g 8-Benzyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro/4,57decan in weißen Kristallen vom F. 67 bis 680C. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 193°C unter Zersetzung.
In ähnlicher Weise können beispielsweise folgende Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden: . 3-Äthoxycarbonyl-8r(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)~1-thia-4,8-diazaspiro/4,57decan, F. 84 bis 85°C; das Dihydrochlorid schmilzt bei 198 bis 1990C unter Zersetzung; 3~Ä'thoxycarbonyl-8-methyl-1 -thia-4,8-diazaspiro/4,5/decan-dihydrochlorid, F .206 bis 2070C (Zers.); 3,8-Diäthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro/4,5/decan-hydrochlorid, F. 171 bis 172OC und
8-Cinnamyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro/4,57decandihydrochlorid, F. 1980C (Zers.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Behandlung von Schizophrenie, Wahnsinn und verschiedenen Psychoneurosen verwendet werden können. Pharmakologische Untersuchungen an Tieren haben ergeben, daß die Verbindungen die spontane Motilität unterdrücken, eine Reserpinpotenzierung hervorrufen, eine Antimescalinwirkung besitzen und das Kampfverhalten unterdrücken.
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In den nachstehend erläuterten pharmakologischen Versuchen wird eine Verbindung der Erfindung, nämlich das 5,7-Dioxo-6-methylimidazolidq/ϊ,5-c7thiazolidin-3-spiro-4'-/λ'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/ (Verbindung A) mit Floropiparaide (Vergleichsverbindung) verglichen.
Versuchsmethodik:
(a) Unterdrückung der spontanen Mötilität
Gruppen von jeweils 5 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden in Käfigen mit den Abmessungen 20 χ 40 χ 20 cm gehalten. Die spontane Mötilität der Mäuse wird mit Hilfe eines magnetischen Zählgerätes nach der Photozellenmethode bestimmt, die von P. B. Dews in "British Journal of Pharmacology", Bd. 8 (1953), S. 46, beschrieben ist. 40 Minuten nach intraperitonealer Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird die spontane Mötilität während 20 Minuten bestimmt. Die EDc0 ist diejenige Dosis, die zur Unterdrükkung der spontanen Mötilität bei 50 Prozent der Versuchstiere erforderlich ist.
(b) Unterdrückung des Kampfverhaltens
Nach der von Tedeschi et al., "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Bd. 125 (1959), S. 28 beschriebenen Methode werden Kampfepisoden bei Mäusen hervorgerufen. Jede Versuchsgruppe besteht aus 6 weiblichen Mäusen (3 Paare) vom dd-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g. Den Mäusen wird die zu untersuchende Verbindung oral verabfolgt. 60 Minuten später erhalten die Mäuse 3 Minuten elektrische Schläge an den Füßen mit einem Viechseistrom von 650 V, 1,3 mA und 10 Hz. ¥enn
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innerhalb von 3 Minuten höchstens 3 Kampfepisoden auftreten, sind die Mäuse durch die verabfolgte Verbindung genügend gedämpft. Bei Kontroliversuchen zeigen 81 Paare unter den gleichen Bedingungen durchschnittlich 8,7 Kampfepisoden. Die ED^0, d.h. die Dosis, die zur Unterdrückung der Kampfepisoden bei 50 Prozent der Tiere erforderlich ist, wird graphisch bestimmt.
(c) Reserpinpotenzierung
Die Reserpinpotenzierung wird nach der von M.D. Aceto in "Toxicology and Applied Pharmacology", Bd. 7 (1965) S. 329 beschriebenen Methode gemessen. Die zu untersuchende Verbindung wird an weibliche Mäuse des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g oral verabfolgt. Jede Versuchsgruppe besteht aus 4 Tieren. 30 Minuten später wird den Tieren 10 mg/kg Körpergewicht Reserpin inträperitoneal injiziert. Das Ausmaß der Blepharoptosis an beiden Augen wird 15, 60, 120 und 180 Minuten nach der Reserpinverabfolgung bestimmt. Die PD,Q ist die wirksame Dosis, die dfe Wirkung des Reserpine 15 Minuten nach seiner Verabfolgung um 30 Prozent potenziert.
(d) Antimeskalinwirkung
Die Wirkung der Verbindungen wird nach der modifizierten Methode von R.A. Turner, Screening Method in Pharmacology, Herausgeber R. A. Turner, S. 73, Academic Press (1965), zur Untersuchung der Unterdrückung von Kratzepisoden verwendet, die durch Meskalin hervorgerufen werden. Die zu untersuchende Verbindung wird Gruppen von jeweils 6 weiblichen Mäusen oral verabfolgt. 60 Minuteri später wi^ den Tieren Meskalin-sulfat in.einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht inträperitoneal verabfolgt.
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10 Minuten später wird die Wirkung der untersuchten Verbindung bei der Unterdrückung von Kratzepisoden während 10 Minuten beobachtet. Die EDkq ist diejenige Dosis, die zur Unterdrückung von Kratzepisoden bei 50 Prozent der Tiere erforderlich ist.
(e) Methamphetamin-Gruppentoxizität
Die Metharaphetamin-Gruppentoxizität wird nach der von G.B.Fink und R.E. Larson in "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Bd. 137 (1962), S. 361 beschriebenen Methode bestimmt. Gruppen von jeweils 10 weiblichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden in einen Kunststoffbehälter mit einer Bodenfläche von 200 cm und einer Höhe von.18,7 cm gegeben. Die zu untersuchende Verbindung wird oral verabfolgt. 2 Stunden später wird den Tiere Methamphetamin intraperitoneal in einer Dosis von 9 mg/kg Körpergewicht injiziert. Die EDcq, d.h. diejenige Dosis, die zur Unterdrückung der Mortalität bei 50 Prozent der Tiere erforderlich ist, wird graphisch aus der Mortalität innerhalb 5 Stunden berechnet. Die Temperatur wird konstant bei 25,0 +, 0,50C und die relative Feuchtigkeit bei 55 +, 5 Prozent gehalten.
(f) Akute Toxizität
Die zu untersuchende Verbindung wird oral an Gruppen von jeweils 5 weiblichen Mäusen verabfolgt. Die LDcq wird aus der Sterberate innerhalb von 48 Stunden nach Verabfolgung der Verbindung berechnet.
Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle I zusammengefaßt.
_l 409881/1214
- 13 Tabelle I
Verbindung
A		 Vergleichs-
verbindung
Unterdrückung der spontanen Motili-
tät, ED50, mg/kg, i.ρ.		 0,1 . i»o
Unterdrückung des KampfVerhaltens,
ED50, mg/kg, p.o.		 2,6 5,6
Reserpinpotenzierung,
PD30, mg/kg, p.o.		 1,9 2,5
Antimeskalin-Wirkung,
ED50, mg/kg, p.o.		 0,1 1,0
Methamphetamin-Gruppentoxizität,
ED50, mg/kg, p.o.		 1,1 9,2
Akute Toxizität,
LD50, mg/kg, p.o.		 >1000 >1000
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch Arzneimittel, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihrem Salz und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten oder Injektionspräparaten hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
Eine Lösung von 7,9 g 3-Ä*thoxycarbonyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1-thia-4,8-diazaspiro/4,57cLecan in 80 ml Benzol wird
"409881/12U
mit 4 g Methylisocyanat und 1 ml Triäthylamin versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der kristalline Rückstand abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 7 g 5,7-Dioxo-6-methylimidazolido/i,5-c/ thiazolidin-3-spiro-4·-/ΐ'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/ in weißen Kristallen vom F. 128 bis 1290C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 2.44°C unter Zersetzung und das Mal eat bei 182· bis 1830C.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 5 g 3-Ä'thoxycarbonyl-8- (4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1-thia-4,8-diazaspiro/4,5/decan und 1,3 g Methylisothiocyanat in 50 ml Pyridin wird 5 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird zweimal mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g 6-Methyl-7-oxo-5-tiiiDxoimidazolido/ϊ, 5-c/thiazolidin-3-spiro-4' -ß f - (4-p-f luorphenyl-4-oxor butyl)-piperidin/ in Form von weißen Kristallen vom F. 149°C.
Beispiel 3 ' ·
Eine Lösung von 10 g 3-Äthoxycarbonyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1-thia-4,8-diazaspiro/4,5/decan in 40 ml 70prozentiger Essigsäure wird mit 5 g Kaliumcyanat in kleinen Anteilen unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuteri auf Raumtemperatur und 2 1/2 Stunden auf 60 bis 750C erwärmt und gerührt. Nach dem
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Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die erhaltene Gelee-ähnliche Masse wird einige Zeit stehengelassen, bis Kristallisation erfolgt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 6 g 5,7-Dioxoimidazolido/T,5-c7thiazolidin-3-spiro-4»-ß»-(4-pfluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/in weißen Kristallen vom F. 190 bis 191°C (Zers.). Das Hydrochlorid schmilzt bei 271°C " unter Zersetzung.
Beispiel 4.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Benzyl-3-äthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro/4,57decan in 80 ml Benzol wird mit 4 g Methylisocyanat und 1,5 ml Triethylamin versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 9,5 g 5,7-Dioxo-6-methylimidazolido/ϊ,5-q7thiazolidin-3-spiro-4f-(1'-benzylpiperidin) in Form von weißen Kristallen vom F. 138°C.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 9,6 g e-Benzyl^-äthoxycarbonyl-i-thia^e-diazaspiro/4,57decan und 3 g Methylisothiocyanat in 60 ml Pyridin wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und aus· Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 7 g 6-Methyl-7-oxo-5-
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thioxoimidazolidoZi,5-c7thiazolidin-3-spiro-4'-(1«-benzylpiperidin) in Form von weißen Kristallen vom F. 124 bis 125°C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 32 g 3,8-Diäthoxycarbonyl-1-thia-4,8-diazaspiro /4,57decan in 120 ml 70prozentiger Essigsäure wird mit 16 g Kaliumcyanat in kleinen Anteilen unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf Raumtemperatur und 2 Stunden auf 50 bis 6O0C erwärmt und gerührt. Hierbei erfolgt allmählich die Bildung von Kristallen. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden auf 50 bis 600C erwärmt und gerührt, danach abgekühlt und mit Yfesser versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser, gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 25 g 5,7-Dioxoimidazolido/i,5-c7thiazolidin-3-spiro-4l-(1'-äthoxycarbonylpiperidin) in Form von weißen Kristallen vom F. 242 bis 2430C
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 10 g 5,7-Dioxoimidazolido/i,5-c/thiazolidin-3-spiro-4'-(1'-äthoxycarbonylpiperidin) und 100 ml einer 20prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird 3 Stunden auf einem V/asserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der kristalline Rückstand abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus 80prozentigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5 g 5,7-Dioxoimidazolidq/ϊι5-c/thiazolidin-3-spiro-4·-piperidin-hydrobromid in weißen Kristallen vom F. 2850C (Zers.). Das Hydrochlorid schmilzt bei 2890C unter Zersetzung.
_J A09881/12U
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 10 g 6-Methyl-5,7~dioxoimidazolido/i,5-c/thiazolidin-3-spiro-4'-(1'-äthoxycarbonylpiperidin) und 100 ml einer 20prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird 3 Stunden auf einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der kristalline Rückstand abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 5,5 g 6-Methyl-5,7-dioxoimidazolido/ϊ,5-c/thiazolidin-3-spiro-4'-piperidin-hydrobromid in Form von weißen Kristallen vom F. 2650C (Zers.).
Beispiel 9
Ein Gemisch von 10 g Kaliumhydroxid, 300 ml Methanol und 20 ml Wasser wird mit 15 g 6-Benzyl-5,7-dioxoimidazolido/i,5-c7thiazolidin-3-spiro-4'-(1'-äthoxycarbonylpiperidin) versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das sich abscheidende Öl mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die kristalline Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g v 6-Benzyl-5,7-dioxoimidazolido/i,5~c/thiazolidin-3-spiro-4·- piperidin-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen vom F. bis 213°C.
A09881/12U
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 30 ml Dimethylformamid und 30 ml Toluol wird mit 5 g 6-Methyl-5,7-dioxoimidazolido/i,5-c7thiazolidin-3-spiro-4'-piperidin, 4,5 g 4-p-Fluorphenyl-4-oxobutylchlorid und 5 g Natriumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen v/erden unlösliche Substanzen abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand v.rird aus Isopropariol umkristallisiert. Ausbeute 5 g 6~Methyl-5,7-dioxoimidazolido £λ t5-q7thiazolidin-3-spiro-4·-/T'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/in Form von weißen Kristallen vom F.. 128 bis 1290C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 244°C unter Zersetzung und das Maleat bei 182 bis 183°C
Beispiel 11
Ein Gemisch von 50 ml Dimethylformamid und 5° ml Toluol wird mit 11g 5,7-Dioxo-6-phenylimidazolido/i,5-o7thiazolidin-3-spiro-4'-piperidin-hydrobromid, 5 g 4-p-Fluorphenyl-4,4-äthylendioxybutylchlorid, einer katalytischen Menge (etwa 0,3 g) Kaliumiodid und 15 g Natriumcarbonat versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden unlösliche Substanzen abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 8 g rohes 5»7-Dioxo-6-phenylimidazolido/T,5-c/thiazolidin-3-spiro-4'-/Ϊ»-(4-p-fluorphenyl-4,4-äthylendioxybutyl)-piperidin/ als braunes Gelee. Das Rohprodukt wird in 200 ml Äthanol und 50 ml lOprozentiger Salzsäure aufgenommen und 30 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute j
409881/12U
5,5 g 5,7-Dioxo-6-phenylimidazolido/i ^-o/thiazolidin^-spiro-4·-/ΐ ·-(4-p-f luoiT?henyl-4-oxobutyl)-piperidin/-hydrochlorid in weißen Kristallen vom F. 256°C (Zers.).
Bei spiel 12
Eine Lösung von 2,8 g Kaliumhydroxid in 200 ml Äthanol und 10 ml V/asser wird mit 15,6 g S^-Dioxoimidazolido/i^-c/thiazolidin-S-spiro-4'-/i'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/ versetzt und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Kaliumsalz der Ausgangsverbindung wird in 80 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 9 g Methyljodid versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden auf 50 bis 600C. erwärmt, hierauf eingedampft . und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 13 g 5»7-Dioxo-6-methylimidazolido/i,5-c7thiazolidin-3-spiro-4'-/1'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/ in weißen Kristallen vom F. 128 bis 129°C Das Hydrochlorid schmilzt bei 2440C unter Zersetzung und das Maleat bei 182 bis 1830C
Beispiel 13
Ein Gemisch von 2 g einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 50 ml Dimethylformamid wird mit 9 g 5,7-Dioxoimidazolido/i,5-c7thiazolidin-3-spiro-4'-/i'-(4-pfluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/ versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 5,5 g Phenäthylbromid zugegeben und das Gemisch wird 2 1/2 Stunden auf 60 bis 700C er-L " -
409881/12U
wärmt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das sich abscheidende Öl wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, getrock net und eingedampft. Der geleeähnliche Rückstand wird in an sich bekannter V/eise mit Maleinsäure in das Maleat verwandelt, das zweimal aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 6,9 g 5,7-Dioxo-6-phenäthylimidazoiido/i,5-c7thiazolidin-3-spiro-4'-/Ϊ l-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin7-maleat in weißen Kristallen vom F. 167 bis 168°C.
Beispiele 14 bis 63
Auf die vorstehend geschilderte Weise, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
Bei
spiel		 R1 Methyl R2 X F., 0C der Base
und/oder des SaI-!
zes
14 H Methyl Phenyl 0 HBr 291-292
15 H Butyl p-Chlorphenyl 0 HBr 286 (Zers.)
16 H Benzyl o-Tolyl 0 HBr 279 (Zers.)
17 H Benzyl p-Nitrophenyl 0 HBr 268 (Zers.)
18 H Benzyl Cyclohexyl 0 HBR 249-250 (Zers.
19 H 0 Base 212-213
20 Methyl 0 Base 124-125
21 Methyl 0 HCl 254 (Zers.)
22 H 0 Base 195,
HCl 287 (Zers.)
23 Phenyl 0 Base 168-170
24 Allyl 0 Base 118-119
409881 /12U
Bei
spiel		 R1 Benzyl R2 Methyl H Methyl X F., 0C der Base
und/oder des Salzes		 Base 246 (Zers.)
25 Benzyl Propargyl Methyl Phenyl 0 Maleat 11-1-113 Base 161
26 Benzyl Phenäthyl H 0 HCl 239 (Zers.) Base 180-181
27 p-Chlorbenzyl Cinnamyl Methyl ■ . 0 HCl 269 (Zers.) Base 226
28 p-Chlorbenzyl H Methyl 0 Base 198 Base 152-153
29 3,4-Diraethoxy-
benzyl		 p-Chlorbenzyl a-Naphthyl 0 Base 135 Base 121
30 3,4-DimethDxy-
benzyl		 H p-Chlorphenyl 0 HCl 272 {Zers.) Base 135-136
31 3,4,5-Trimethoxy-
benzyl		 Cyclohexyl 0 HCl 254 (Zers.) Base 205
32 Phenäthyl Benzyl 0 Base 118 Base 151-152
33 Phenäthyl p-Nitrophenyl 0 Base 176-177 Base 142-143
34 Acetyl p-Tolyl 0 Base 145-146 Base 179-180
35 Benzoyl Benzyl 0 Base 187-188 Base 181-182
36 Benzoyl' Methyl 0 Base 157-158
37 3,4,5-Trimethoxy-
benzovl		 Methyl 0 Base 104
38 Athoxycarbonyl Methyl 0
39 Athoxycarbonyl A'thyl 0
40 Athoxycarbonyl 0
41 Athoxycarbonyl 0
42 Athoxycarbonyl S
43 Athoxycarbonyl 0
44 A'thoxycarbonyl 0
45 Phenacyl 0
46 ρ-Methoxyphenacyl 0
47 3-p-Fluorphenyl-
3-oxopropvl		 0
48 4-p-Fluorphenyl-
4-oxobutyl		 0
49 0
409881/12U
Bei
lspiel		 R1 j R2 X Benzyl- 0 F., 0C der Base
und/oder des Salzesi
50 4-p-Fluorphenyl- j Butyl
4-oxobutyl ι		 0 Allyl 0 HCl 170-173
51. 4-p-Fluorphenyl- j Cyclohexyl
4-oxobutvl ;		 0 Propargyl 0 HCl 235-236 (Zers.)
52 4-p-Fluorphenyl- \ o-Chlorphenyl
4-oxobutvl '		 0 Cinnamyl 0 Base 140-141
53 4-p-Fluorphenyl- ' p-Chlorphenyl ι
4-oxobutvl ! 		0 4,4-Bis-(p-fluor- . j Methyl
phenvl)-butvl '		 0 Base 104-106 ,
54 4-p-Fluorphenyl- " 2,5-Dichlor-
4-oxobutvl phenvl I		 0 0 Base 121-123 ' ,
55 4-p-Fluorphenyl- ; o-Tolyl
4-oxobutvl		 0 0 HCl 215
i
56 4-p-Fluorphenyl- '■■ o-Nitrophenyl ; 0
4-oxobutvl ■		 Base 172 ;
ί
57 4-p-Fluorphenyl- p-Nitrophenyl
4-oxobutvl		 Base 138
58 4-p-Fluorphenyl- a-Naphthyl
4-oxobutvl		 HCl 253 (Zers.) . ;
59 4-p-Fluorphenyl-
4-oxobutvl		 Oxalat 198 (Zers.)
60 4-p-Fluorphenyl-
4-oxobutvl		 HCl 185-186
61 4-p-Fluorphenyl-
4-oxobutvl		 HCl 242-243 (Zers.)
62 4-p-Fluorphenyl-
4-oxobutyl		 HCl 211-212
63 Maleat 186
409881/12U

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    rl J Iraidazolido/ΐ, 5i-c7thiazolidin-3-spiro-4l -piperidin-derivate der allgemeinen Formel I
    n_1
    (ι)
    I2
    in der R ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, 4,5-Dimethoxybenzyl-, 4,5,6-Trimethoxybenzyl-, Phenäthyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Trimethoxybenzoyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel II '
    CO- (CH2)n- (II)
    darstellt, in der Y ein Wasserstoff- oder Fluoratora oder eine
    Methoxygruppe bedeutet und η den Wert 1, 2 oder 3 hat, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Tolyl-, Nitrophenyl-, Naphthyl*-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Cinnamylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren..
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia
    409881/12U I2
    N /.
    X=* >=0
    • · Π
    in der Y, η, Rp und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,und ihre Salze mit Säuren.
  3. 3. 5,7-Dioxo-6-methylimidazolido/i,5-c7thiazolidin-3-spiro-4l-/Ϊ«_(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/.
  4. 5,7-Dioxo-6-äthylimidazolido/i, 5-c/thi-azolidin-3-spiro-4' ·_(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/.
  5. 5. 5,7-Dioxo-6-butyliraida.zolido/i,5-c7thiazolidin-3-spiro-4l-/ΐ1-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/.
  6. 6.- 5,7-Dioxoimidazolido/i J5-c/thiazolidin-3~fTpiro-4!-^1 '-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/.
  7. 7. 5,7-Dioxo-6-o-tolyliraidazolido/i,5-c/thiazolidin-3-spiro-4·-/ϊ'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/.
  8. 8. 5,7-Dioxo-6-p-nitrophenyiimidazolido/i,5-c/thiazolidin-3-spiro-4!-/Ϊ'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/.
  9. 9. 5,7-Dioxo-6-cyclohexylimidazolido/T,5-c/thiazolidin-3-spiro 4'-/Ϊ'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/.
  10. 10. 5,7-Dioxo-6-a-naphthylimidazolido/i,5-c/thiazolidin-3-spiro 4! -ß'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin/.
    409881/1214
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    r1~a_Xn_Lcoor3 (HD
    H
    -z.
    in der R einen"Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R5 -NCX-
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Tolyl-, Nitrophenyl-, Naphthyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Cinnamylgruppe darstellt und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Cyanat oder Thiocyanat umsetzt oder
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R6 - Z
    in der Z ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, 4,5-Dimethoxybenzyl-, 4,5,6-Trimethoxybenzyl-, Phenäthyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Trimethoxybenzoyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel II
    409881/1214
    darstellt, in der Y und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    in der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt, oder
    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    - ζ
    in der Y, η und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    χ=( )=o (VIII) XN7
    der Hydrolyse unterv/irft, oder
    (d) den Alkoxycarbonylrest. in einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
    -ceo-OQ · tIX)
    409881/12U
    . " 27 " 2A25306
    in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und R^ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eliminiert oder
    (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel X
    in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R5 - Z
    in der R und Z die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die nach (a) bis (e) erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  12. 12. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 10 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    409881 /12U
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