DE2435331A1 - Analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2435331A1 DE2435331A DE2435331A DE2435331A1 DE 2435331 A1 DE2435331 A1 DE 2435331A1 DE 2435331 A DE2435331 A DE 2435331A DE 2435331 A DE2435331 A DE 2435331A DE 2435331 A1 DE2435331 A1 DE 2435331A1
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Description

HOECHST
Aktiengesellschaft
Aktenzeichen: Dr.LA/W
Datum: 22. Juli" 1974 HOE 7V? 212
Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine "besitzen ein Kohlenstoffgerüst von Itq allgemeinen 20 Kohlenstoffatomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt von Hydroxylgruppen "bzw. Doppelbindungen im Cyclopentanring; (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem M.P. Cuthbert "The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances", William Heinemann Medical Books ltd«, London 1973).
Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der allgemeinen Formel I
609887/1007
welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten:
1 2
R und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei
12
R und R verschieden sind,
R einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenv/asserstoffrest mit 1 - 8 C-Atomen, einen geradkettigen oder verzweigten Oxo-alkylrest mit 2-8 C-Atomen sowie dessen Oxime, Oximäther, Äthylenglykol- und Äthylenthioglykolacetale,einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylrest mit 2-8 C-Atomen, wobei die OH-Gruppe endständig ist, oder einen geradkettigen oder verzweigten' Carboxyalkylrest mit 2-8 C-Atomen,
4 5
R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Y/asserstoff oder
4- ' 5 eine Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind,
X eine gesättigte, verzweigte Alkylengruppe mit 2-5
C-Atomen;oder einen Aryl- oder Benzyl-rest, die ihrerseits mit einer oder mehreren niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen, einem oder mehreren Halogenatomen öder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, oder : einen OL- oder ß-IHirfurylrest,
sowie die physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel I mit organischen und anorganischen· Basen und ihre Ester · mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen im Esterteil.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen, nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren der lOrmel I, ihrer physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und ihrer Ester mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen im Esterteil, sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
II
oder der Formel III, OH
III
worin X und R jeweils die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in Gegenwart starker Säuren in eine Verbindung der Formel I überführt, und gegebenenfalls die Verbindung der
k 5
Formel I, worin R und R zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, als reine Epimere oder als 15-Epimerengemisch mit einem komplexen Metallhydrid reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin R und R nicht gleich sind und jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, oder
b1) einen Alkohol der Formel IV
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IV
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren durch saue] katalysierte Addition von 2,3 Mhydropyran in einen Tetrahydropyranyläther der Formel V,
XOR'
in der X und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, überführt^
den Äther der Formel V durch basenkatalysierte Esterspaltung
in einen Alkohol der Formel YI, 0
I I
OH
XOR'
VI
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
509887/100?
den Alkohol der Formel VI mit p-Toluol-Sulfochlorid zu einem Sulfonsäureester der Formel VII
X-O-R-
VII
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt,
b.) den erhaltenen Sulfonsäureester der Formel VII in Gegenwart Ton Basen zu einem ungesättigten laeton der Formel VIII
I ■
X-O-R-
VIII
worin X und Ir die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben f umsetzt,
p-) das ungesättigte lacton der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in ein Lactol der Formel IX, "
OH
IX
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
509887/1007 " 6 "
überführt,
das Haetol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Garboxybutyl-■feripiieajlpiEosplioniuabroniid. in einer Lösung Ton Ifatrituahydrid
in. Bisietiiylsulfoxid zu einer Säure der Formel X, HO '
WQirf.ii X und S die gleiche Bedeutung halten wie in Formel I,
b„) die Verbindung der formel X oxydiert zu einer VerMnäiüig der Formel XI, 0 ' .
COOH
XI
worxrt X urtä
und.
die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I,
die Tetraiiydropyranyläthersciratzgruppe in einer Verbindung der Formel X oder Xi durch saure Hydrolyse abspaltet, wobei eine VerMiidiiing der lOrmel I erhalten wird, unä diese gegebenenfalls in Form der reinen Epintere oder als 15-Epimerengemisch mit einem komplexen Metallhydrid reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin R und R^ ungleich sind und Jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, oder
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— 1 —
den Alkohol der Formel XII ^ COOCH,
CH2OH
zum Aldehyd der Formel XIII ^\ COOCH,
CH =
XII
XIII
OCOIIH
oxydiert,
den Aldehyd der Formel XIII mit einem Phosphonat der Formel XIV,
CH5Q
CH-O
- CH2 -_ C - X - 0 -
XIY
worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einer Verbindung der Formel XY
COOCH,
HNOCO
XV
umsetzt,
c J) die Verbindung der Formel XV mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel XVI
XVI
HiTOCO
OH
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worin X und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, reduziert,
c.) die Esterfunktion der Verbindung der Formel XVI in Gegenwart von verdünnten wässrigen Basen verseift zu der freien Säure der Formel XVII
COOH
X-O-R
' < XVII
1 OH
—HITOCO
worin X und R die.gleiche Bedeutung haben wie in Formel I,
r) die Verbindung der Formel XVII durch Erhitzen in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser in ein ungesättigtes Hydroxylacton der Formel XVIII
XVIII
X-O-R5
wobei X und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
das ungesättigte Hydroxylacton der Formel XVIII als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren durch sauer katalysierte Addition von 2,3 Dihydropyran in die Verbindung der QFormel VIII
VIII
-. 9 509887/1007
in der X and R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, überführt, und die Verbindung der Formel VIII, wie unter b,- bis bo beschrieben, in eine Verbindung der Formel I umwandelt und die nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung der Formel I gewünschten« falls in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt.
Von den für den Substituenten R genannten Resten sind niedere Alkylreste, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isobutylgruppe bevorzugt, wenn R einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Rest bedeutet, ferner niedere Alkenylreste,
•2.
insbesondere der Allylrest, wenn R einen ungesättigten, geradkettigen Rest bedeutet. Von den genannten Oxo-alkylresten eignen sich insbesondere die geradkettigen oder verzweigten C~ - C,- Oxoalkylreste mit endständiger Oxogruppe, sov/ie deren Oxime, Oximäther, Äthylengl7/kole und Äthylenthioglykolacetale, vorzugsweise der 3-Oxopropyl- und 2-Dimethyl-3-oxopropylrest, von den Hydroxyalkylresten insbesondere die geradkettigen oder verzweigten Cp - Cc-Hydroxyalkylreste, vorzugsweise der 3-Hydroxypropyl- und der 2-Dimethyl-3-hydroxypropylrest, von den Carboxyalkylresten insbesondere die geradkettigen oder verzweigten Cp - Cf.-Carboxyalkylreste, vorzugsweise der 2-Carboxyäthyl- und der 2-Dimethyl-2-carboxyäthylrest.
Von den für X genannten Gruppen sind folgende bevorzugt: die Äthylidengruppe -CH- , die"Isopropylen- und Isobutylengruppe,
die Phenylen- und Benzylengruppe, die ihrerseits mit einer oder mehreren Methyl-, Äthyl-, Methoxy- und/oder Äthoxygruppen, mit einer oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen sowie mit einer oder mehreren Trifluormethylgruppen substituiert sein können. Insbesondere kommen für X die Isobutylen-, die Äthyliden-, die 3-Chlor phenyl en- sov/ie die 2-Methoxybenzylengruppe in Betracht.-
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beginnt gemäß a^ mit der Hydrolyse einer Verbindung der Formel Il zu einer Verbindung der Formel III.
- 10 509887/1007
Die Verbindungen der Formel II können gemäß der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 24 16 193.1) hergestellt
werden. · '
Me Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von schwachen organischen Säuren wie Oxalsäure oder Essigsäure in wässriger Lösung "bei Temperaturen zwischen +10 und + 70° C, vorzugsweise im Temperaturbereich + 35 bis + 50° G. Die Verbindung der Formel III wird dann (a~) mit einer starken Säure wie z.B. wässriger Salzsäure bei pH 0,9 - 2,0 bei Temperaturen von 0° bis + 50°, vorzugsweise bei + 25 bis + 35° C in eine Verbindung der Formel I überführt. Diese kann auch (gemäß s,S) direkt aus einer Verbindung der Formel II durch Behandlung mit starken wässrigen Säuren erhalten werden.
Des weiteren gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,
4- 5
wobei E und R verschieden sind, durch Reduktion einer Ver-
4 5
bindung der Formel I, worin R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise ITatrium- oder Zink-borhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Äther oder Benzol bei Temperaturen zwischen - 20 und +30 C, bevorzugt bei 0° bis + 20° C.
Nach der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens v/ird ein Alkohol der Formel IV (dargestellt nach der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 24 16 193.1) als Epi-
merengend.scn oder in Form der reinen Epimeren mittels 2,3-Dihydropyran in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform bei RT in den Tetrahydropyranyläther der Formel V umgewandelt und durch Abspaltung der p-Diphenylester-Schutzgruppe durch organische oder anorganische Basen, wie z.B. Kaliumcarbonat, in Gegenwart von wasserfreien Alkoholen im Überschuß bei Temperaturen zwischen o° und + 40° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, die Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt»
Im allgemeinen ist es dabei vorteilhaft, den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel V zuvor chromatographisch _ -ι ι _
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zu reinigen.
Im weiteren wird der Alkohol der Formel VI in einen Sulfonsäureester der Formel VII überführt, wobei man vorzugsweise SuIfochloride wie z.B. p-Toluolsulfochlorid in Gegenwart von Pyridin oder Piperidin in aprotischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid oder Chloroform verwendet und vorzugsweise Temperaturen von 0° "bis + 50° C einhält. Der Sulfonsäureester der Formel VII wird dann in Gegenwart von Basen, vorzugsweise mit 1,5-Diazabicyclo JA,3»0]non-5-en (siehe H. Oediger et al. Synthesis, 591 (1972)) zu einer ungesättigten Verbindung der Formel VIII umgesetzt.
Der ungesättigte Tetrahydropyranyläther der Formel VIII wird in an sich bekannter Weise mit 1 bis 1,5 Mol eines komplexen Metallhydrids, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid in einem absolut wasserfreien Kohlenwasserstoff wie z.B. Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen - 95° und - 10 C, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen - 70° und - 50° C umgesetzt zu einem Lactoläther der Formel IX.
Der so dargestellte Lactoläther der Formel IX kann ohne weitere Reinigung zu einer Carbonsäure der Formel X umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform der Wittigreaktion folgt dabei der im J. Org. Chem. 28, 1128 (1963) gegebenen Vorschrift.
Durch anschließende Oxydation der Verbindung der Formel X mit Chromsäure in wässriger(schwefelsaurer Acetonlösung (nach. Jones) bei Temperaturen unter 0° C, vorzugsweise erhält man eine Verbindung der Formel XI.
bei Temperaturen unter 0° C, vorzugsweise bei - 25 bis - 5 C,
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppe in der Verbindung der Formel X oder XI erfolgt durch schonende saure Hydrolyse, vorzugsweise in 2$iger wässrig-alkoholischer Oxalsäurelösung bei 20° bis 50° C bzw. durch 1 bis 2-stündiges Erhitzen in 60 bis 70$iger Essigsäure auf 50° C, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird.
509887/1007 .
Palls keine Epimerentrennung auf der Stufe der Alkohole der Formel IV erfolgt ist, kann man mit den Verbindungen der Formel I eine Epimerentrennung der 15-ständigen bzw« der 9- und 15-ständigen Alkohole durchführen. (Bezüglich der Nomenklatur der Prostaglandine siehe IT. Andersen, Annals of the New York Acadamy of Sciences, Volume 180, Prostaglandins, Seite 14).
Nach der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens oxydiert man den Ester-Alkohol der Formel XII (dargestellt nach E.J. Corey J. Amer. Chem. Soc. 95., 6831 (1973)) als Racemat oder in Form der reinen optischen Antipoden, zu dem Aldehyd der Formel XIII. Die Oxydation wird mit einer für die Oxydation von primären Alkoholen zu Aldehyden üblichen Methode durchgeführt. Ein bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, gegebenenfalls mit Methylenchlorid als Lösungsmittel dar, wie es von Collins in Tetrahedron Lett., 3363 (1968) beschrieben wurde. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit Chlor in Gegenwart von Thioanisol dar (Corey und Kinn, J. Org. Chem. 38_, (1973) 1233).
Im weiteren wird der Aldehyd der Formel XIII nach Horner-Emmons-, Wittig mit einem Phosphonsäureester der Formel XIV zu einem ungesättigten Keton der Formel XV umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, daß man das Natriumsalz des Phosphonsäureesters der Formel XVI durch Umsetzen mit Natriumhydrid in Glykoldimethyläther herstellt und anschließend den Aldehyd der Formel XIII zugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren läßt. Die Phosphonsäureester der Formel XV werden nach literaturbekannten Verfahren (siehe z.B. Corey, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)) hergestellt.
Den Alkohol der Formel XVI erhält man in Form des Epimerengemisches, wenn man ein Keton der Formel XV mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise einem Alkaliboranat oder mit Natriumbis -(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid reduziert. Die Umsetzung wird in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder vorzugsweise in Äthern wie Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykoldiinethyläther oder einem Alkohol-Wassergemisch wie z.B. Methanol-Wasser
- 13 -
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bei Temperaturen zwischen - 10 und+30 C durchgeführt. Die Alkohole der Formel XVI eignen sich besonders für eine Epimerentrennung, man kann die weitere Umsetzung jedoch auch mit dem Epimerengeniisch durchführen und die Epimerentrennung auf der Stufe der Endprodukte durchführen.
Die Esterfunktion in einer Verbindung der Formel XVI wird mit; wässrigen Basen -wie z.B. Alkalicarbonat oder -hydroxid bei Temperaturen zwischen 0° und 40 G verseift, wobei eine freie Säure der Formel XVII entsteht. Anschließend wird die Säure der Formel XVII durch einfaches Erhitzen auf etwa 40° bis 80° in einem Gemisch aus Wasser und organischen Lösungsmitteln wie z.B. Isobutyläther oder Dimethoxyäthan bei neutral gehaltenem pH-Wert in ein lacton der Formel XVIII überführt, wie dies z.B. von E. J. Corey in J. Amer. Chem. Soc. 95., 6831 (1973) beschrieben wurde.
Die Addition von Dihydropyran, wobei ein Tetrahydropyranyläther der Formel VIII entsteht, geschieht in einer ätherischen oder benzolischen Lösung eines Alkohols der Formel XVIII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridätherat bei Raumtemperatur. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel VIII an dieser Stelle chromatographisch zu reinigen.
Im V/eiteren wird dann die Verbindung der Formel VIII wie unter b,-) bis bo) beschrieben zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt.
Die Überführung der freien Säure der Formel I in physiologisch verträgliche Salze oder Ester erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich außer den in den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen:
9-0x0-1 lot, 15-dihydroxy-1β,16-dimethyl-18-oxa-5-cis,10,13-trans-20-nor-prostatriensäure
- 14 -
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9-0x0-1 lot, 15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis ,10,13-trans, 20,20-homo-prostatetraensäure
9-0x0-11oC, 15-dihyäroxy-16,16,20,20-tetramethyl-18_oxa-5-cis ,10, 13-träns-prostatriensäure
9-Oxo-i 1ct, 15,20-trihydroxy-16,19,19-trimethyl-i7-oxa-5-cis ,10, 13-trans-prostatriensäure
9-Oxo-i 1oc,15-dihydroxy-15(3'-chlor-4'-isobutyloxy)phenyl-5-cis. 10,13-"fcrans-20-penta-nor-prostatriensäure
9-Oxo-i 1oC, 15-dihydroxy-16(2' -methoxy-4 ' -äthoxy)phenyl-5-cis ,10, 13^trans-20-tetra-nor-prostatriensäure
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch spasmogene, "bronchodilatatorische und insbesondere durch stark "blutdrucksenkende Eigenschaften aus, wobei sie sich gegenüber den natürlichen Prostaglandinen E, F und A durch eine größere Stabilität und Wirkungsdauer auszeichnen. Sie können daher als Arzneimittel angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen zur Anwendung kommen. Als Salze kommen bevorzugt Alkalisalzq insbesondere Natrium- und Kaliumsalze, sowie die von organischen Basen gebildeten Salze wie Benzylammonium-, Triäthanolammonium- oder Morpholinsalze, als Ester vorzugsweise die Ester von niedrigen, gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkoholen v/ie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylester sowie Benzylester in Betracht.
Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein oder
- - 15 509887/1007
mehrwertige Alkohole sowie deren Glycerinester, in Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, aber auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Infusionsoder Injektionslösungen sowie Tabletten und Kapseln zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen können für sich alleine oder auch zusammen mit anderen pharmalcologischen Wirkstoffen wie z.B. Diuretika oder Antidiabetika angewendet werden.
Die Verbindungen der Formeln V, VI, VII, VIII,
IX, X, XI, XV, XVI, XVII, XVIII sind wertvolle
Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
- 16 509897/1007
Beispiel 1;
130 - 170 1 04 mg 15 R Epimeres
Fraktionen
170 - 280 1 02 mg 15 S Epimeres
Ausbeute: o, 206 g (4 1,5 1o)
Synthese von 9-Οχο-11©ο, 15-dihydroxy-16, i6-dimethyl-18~oxa-5-cis~ 13-trans-prostadiensäure M6,i6-Dimethyl-18-oxa-PGEp ~]
15 S und 15 R Epimere (ITI)
0,72 g der Verbindung 9-0xo-1 106-15-bis-tetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5rCis-13-trans-prostadiensäure (II) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, 15 ml Essigsäure - Wasser im Verhältnis 2 : 1 zugegeben, und 4 Stunden bei 40° C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum unter mehrmaliger Zugabe von Benzol entfernt wobei die Teriroeratur + 5 C nicht überstieg.
Die Ausbeute an der Verbindung XII a betrug 0,6 g helles Öl.
Nach Säulenchroinatographie an "Kieselgel - Merck (70 - 230 mesh) mit Chloroform - Methanol = 22 ι 1 erhielt man in den Fraktionen (Einzelfraktion 2 ml)
III a und in den III b
Diinnschichtchromatogramm (Lösungsmittels Essigsäureäthylester-Essigsäure = 97,5 i 2,5) (Kieselgelplatten - Merck)
Rf =0,36 15 R Epimeres Rf =0,28 15 S Epimeres
Die Spektren für das 15 R und 15 S Epimere von III a sind im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch.
Absorptionen im Infrarotspektrum (NaCl-Platten):
3450 (OH-Bande), 2950, 1745 (Keton-Carbonyl), 1720 (Säure-
Carbonyl), 1110, 1040, 970
Kernresonanzspektrum (in CDCl.,) <f- Werte:
0,9 Singulett 6 H (CBL), 1,18 Triplett 3 H (GE^OE2-), 1,4 -
2,7 Multiplett 12 H (-CH2-, >CH-), 3,28 Singulett 2 H
O-), 3,46 Quartett 2 H (-OCHgCH^), 3,8 - 4,4
- 17 509887/1007
Multiplett 2 H (>CH-OH), 5,25 - 5,75 Multiplett 4 H (olefinische H), 5,9 - 6,4 breites Singulett 3 H (2 χ OH, 1 χ COOH).
Durch H/D Austausch kann das Signal bei 5,9 - 6,4 ppm entfernt werden.
Beispiel 2:
Synthese von 9~0xo-15-hydroxy-i6,i6-dimethyl-18-oxa-5cis-10,13 trans-prostatriensäure ii6,16-Dimethyl-18-oxa-PGA^j 15 S und 15 R - Epimere (I)
20 mg der Verbindung (III) (Beispiel 1) wurden in 8 ml wässriger Salzsäure vom pH 1,5 unter starkem Rühren gelöst. Man erwärmt 1 1/2 Stunden auf 30 - 35° C, kühlt ab und extrahiert dann das Reaktionsgemisch mehrmals mit Essigsäureäthylester. Die Essigester-Phase wird abgetrennt, mit MgSO, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 15,9 mg farbloses Öl (I )
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel: Essigsäureäthylester Essigsäure = 97,5 i 2,5) (Kieselgel - Merck)
Rf = 0,74
Kernresonanzspektrum (in CDCl.,) ο - Werte:
0,9 Singulett 6 H (CH3), 1,19 Triplett 3 H (CH3-CH2-), 1,4 - 2,7 Multiplett 12 H (-CHg-,>CH-), 3,3-Singulett 2 H (-(CH5)2C-CH2-O-), 3,45 Quartett 2 H (-OCH2-CH3), 3,85-4,1 Multiplett 1 H (>CH-OH), 5,25 - 5,75 Multiplett 4 H (olefinische H), 6,05 - 6,35 aufgespaltenes Duplett 1 H (-CH=CH-C=O),
6,6 - 7,2 breites Signal 2 H (OH und COOHi 7,4 - 7,65 aufgespaltenes Düblett 1 H (-CH=CH-C=O).
Durch H/D Austausch kann das Signal bei 6,6 - 7,2 ppm entfernt
werden.
UV - Spektrum (in Äthanol) c = 9,6.10~5 ~i :\max = 218 1«
a 7 / 1 r, η 7
Beispiel 5 ι
Synthese von 9-0xo-15S-hydroxy-i6,lö-dimcthyl-IS-oxa-S-cis, 10, 13 trans-prostadiensäure (16,16-Dimethyl-18-oxa-PGA2) I
•1,1 g der Verbindung 9-0xo-11oc, 1 5S-bis-tetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-18~oxa-5cis-13-trans-prostadiensäure (II) wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, 25 ml wässrige Salzsäure von pH 1,3 zugegeben und 1 1/2 Stunden auf 35° C erwärmt. Dannwurde das Lösungsmittel im Vakuum unter mehrmaliger Zugabe von Benzol entfernt, wobei die Badtemperatur + 5° nicht überstieg. Die Ausbeute an der Verbindimg I betrug 0,9 g leicht gelbes Öl. (I )
R„-\Vert sowie das NMR und UV-Spektrum waren identisch mit der unter Beispiel 2 beschriebenen Verbindung I.
Beispiel 4?
Synthese von 9,1 5-Dihydroxy-i6, i6-dimethyl~18-oxa-5cis, 10,13 trans-prostatriensäure (I)
38 mg der Verbindung 9-Oxo-15-hydroxy-i6,16-dimethyl-18-oxa-5cis, 10,13-transprostatriensäure (i) wurden in 45 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Bei 0° 0 wurden 0,5 ml einer 0,5 molaren Zinkborhydrid-Lösung (dargestellt wie folgt: 2,3 g Zinkchlorid in 45 ml 1,2 Dimethoxyäther suspendiert und unter Kühlung und Rühren 1,52 g Natriumborhydrid zugegeben, 1/2 Stunde rühren und vom Ungelösten unter Argon rasch abfiltriert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 0° C zersetzt. Mit Essigester - Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert. Die organische Phase mit Mg^SO. getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Die Ausbeute der Verbindung (I) betrug 36,5 mg farbloses Öl (98>ί·)
Durch Säulenchromatographie wird das Produkt gereinigto Ausbeute ι 26,4 mg farbloses Öl
ICernresonar.Espektnim fin CBCl-; i ■ ■ ^s-rts?
b 3 ύ ' ■ BAD ORIGINAL
0,9 Singulett 6 H (GH3), 1,19 Triplett 3 H (CH3-CH2-),
1,4 - 2,7 Multiplett 12 H (-CH2-, >CH-J, 3,3 Singulett 2 H (-(CH3)2C-CH2-0-), 3,45 Quartett 2 H (-OCH2-CH3), 3,85 ~ 4,1
Multiplett 2 H (>CH-0H), 5,25 - 5,75 Multiplett 6 H (olefinische H) 6,4 - 7,0 breites Signal 3 H (2 χ OH und 1 χ COOH)
Durch H/D Austausch kann das Signal bei 6,6 - 7,2 ppm entfernt werden.
509887/1007

Claims (1)

  1. hoe 7Vf 212
    Patentansprüche:
    1. Verbindungen der Formel I
    COOH
    welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfaßt · und in welcher bedeuten:
    1 2
    R und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei
    1 2
    R und R verschieden sind,
    3
    R einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 8 C-Atomen, einen geradkettigen oder verzweigten Oxo-alkylrest mit 2-8 C-Atomen sowie dessen Oxime, Oximäther, Äthylenglykol- und Äthylenthioglykolacetale, einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylrest mit 2 - 8 C-Atomen, wobei die OH-Gruppe endständig ist, oder einen geradkettigen oder verzweigten Carboxyalkylrest mit 2-8 C-Atomen,
    h 5
    R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder
    4 5 eine Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind,
    X eine gesättigte, verzweigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, oder einen Aryl- oder Benzyl-rest, die ihrerseits mit einer oder mehreren niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen, einem oder mehreren Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, oder einen Ot- oder ß-Furfurylrest,
    sowie die physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel I mit organischen und anorganischen Basen und ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1 - 8 C-Atomen im Esterteil. _. 21 -
    509887/1007
    2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel II
    II
    oder der Formel III
    OH'·
    III
    worin X und R jeweils die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit starken Säuren behandelt, oder
    b) die Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in einer Verbindung der Formel X
    HO
    OOOH
    - 22 -
    509887M007
    oder der Formel XI
    hoe 7Vp 212
    XI
    worin X und R jeweils die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, durch saure Hydrolyse abspaltet,
    4 und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I, worin R und R zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, in Form der reinen Epimere oder als 15-Epimerengemisch mit einem komplexen Metallhydrid reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin R und R ungleich sind und jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt.
    3· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
    X-O-R-
    COOH
    II
    509887/1007
    HOE 74/F 212
    oder dor Formel III,
    III
    worin X und R jeweils die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in Gegenwart starker Säuren in eine Verbindung der Formel I überführt, und gegebenenfalls die Verbindung der
    k 5
    Formel I, worin R und R zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten» als reine Epimere oder als 15-Epimerengemisch mit einem komplexen Metallhydrid reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin R und R nicht gleich sind und jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, oder
    einen Alkohol der Formel IV
    IV
    worin Ir die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, als Epimerengeinisch oder nach Trennung der Epimeren durch sauer katalysierte Addition von 2,3 Dihydropyran in einen
    Tetrahydropyranyläther der Formel V,
    - 2k -
    509887/1007
    .0
    ,3 ΆΑ
    - 2k -
    HOE 74/P 212
    XOR-
    •V
    in der X und R" die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I5 überführt,
    den Äther der Formel V durch basenkatalysierte Esterspaltung
    in einen Alkohol der Formel YI5
    OH
    XOR-
    ¥1
    v/orin X und R^ die 'gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
    iO den Alkohol der Formel VI mit p-Toluol-Sulfochlorid zu
    einem Sulfonsäureester der Formel VIl 0
    1 Λ -
    VII
    worin X und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I
    haben, umsetzt,
    - 25 -
    509887/10Q7
    2A35331
    • hoe 7Vp 212
    b.) den erhaltenen Sulfonsäureester der Formel VII in Gegenwart von Basen zu einem ungesättigten Lacton der Formel VIII
    X-O-R'
    VIII
    worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, . umsetzt,
    1),-) das ungesättigte Lacton der Formel VIII mit einem komplexen
    Aluminiumhydrid in ein Lactol der Formel IX, ·
    OH
    .X-O-R-
    IX
    •2
    worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
    b6) das Lactol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxybutyl-
    triphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid \ in Dimethylsulfoxid zu einer Säure der Formel X,
    - 26 -
    509887/1007
    HO
    hoe
    212
    worin X und R^ die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, umsetzt,
    ~) die Verbindung der Formel X oxydiert zu einer Verbindung der Formel XI, 0
    COOH
    xi
    . iworin X und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, und
    ) die Tetrahydropyranylätherschutsgruppe in einer Verbindung der Formel X oder Xi durch saure Hydrolyse abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, und diese gegebenenfalls in Form der reinen Epimere oder als 15-Epimerengemisch mit einem komplexen Metallhydrid reduziert zu einer
    h 5 Verbindung der Formel I, worin R und R . ungleich sind und jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, oder
    509887/1007
    C1) den Alkohol der Formel XII
    ^ COOCK,
    CH2OH
    OCONH-Aldehyd der Formel XIII
    CH = 0
    OCONH
    oxydiert,
    HOE
    212
    XII XIII
    den Aldehyd der Formel XIII mit einem Phosphonat der Formel XIV,
    CH3O
    CH3O
    - CH2 - C - X - 0 -
    XIV
    worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einer Verbindung der Formel XV
    .COOCH7.
    ,3
    HNOCO
    XV
    umsetzt,
    - 28 -
    609887/1007
    hoe 7Vp 212
    - 28 -
    c~) die Verbindung der Formel XV mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel-XVI 0^COOCH-
    'X-O-R5
    XVI
    HNOCO
    OH
    worin X und R·5 die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, reduziert,
    die Esterfunktion der Verbindung der Formel XVI in Gegenwart von verdünnten wässrigen Basen verseift zu der freien Säure der Formel XVII
    COOH
    X-O-R-
    HNOCO
    OH
    XVII
    worin X und Rp die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I,
    die Verbindung der Formel XVII durch Erhitzen in organischen lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser in ein ungesättigtes HydroxyIacton der Formel XVIII
    -XVIII
    X-O-R-
    . wobei X und R^ dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
    609387/1007
    hoe
    das ungesättigte Hydroxylacton der Formel XVIII als Epimerengemioch oder nach Trennung-der' Epimeren durch sauer katalysierte Addition von 2,3 Dihydropyran in die Verbindung der Q?ormel VIII
    X-O-R'
    VIII
    in der X und Ir die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, überführt, und die Verbindung der Formel VIII, wie unter bR bis bg beschrieben, in eine Verbindung der Formel I umwandelt und die nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung der Formel I gewünschten· falls in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt.
    4. Verbindungen der Formel V
    XOR'
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    509887/1007
    - 30 5* Verbindungen der Formel VI
    HOE 7Vp 212
    VI
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    6. Verbindungen der Formel VII
    X-O-R-
    OH,
    VII
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Be· deutung haben.
    7. Verbindungen der Formel VIII
    .X-O-R-
    VIII
    - 31 -
    hoe 7Vf 212
    3
    worin. X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    8. Verbindungen der Formel IX
    X-O-R'
    IX
    3
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    9· Verbindungen der Formel X
    HO
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    10. Verbindungen der Formel XI
    XI
    32 - HOE 7VF 212
    3
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte
    Bedeutung haben.
    11. Verbindungen der Formel XV
    ^""N COOCH,
    : -i o - R^
    HNOCO
    ö xv
    worm X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte
    Bedeutung haben.
    12. Verbindungen der Formel XVI
    I J
    - 0 - R^ XVI
    I \ii^\/-'7 η ώ3
    HNOCO OH
    3
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte
    Bedeutung haben.
    13· Verbindungen der Formel XVII
    .... XVII
    <[j>—HNOCO
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte
    Bedeutung haben. _ 33 „
    5098-87/1Ό07
    HOE 74/F 212
    lh. Verbindungen der Formel XVIII
    XVIII
    X-O-R5
    3
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    15· Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
    16. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
    17. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
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