DE2460331A1 - Verfahren zur herstellung von aminoverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von aminoverbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Landscapes
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- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Aminoverbindungen, insbesondere ein neues und großtechrnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von Derivaten
von 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure der folgenden allgemeinen Formel (I), die
als Zwischenprodukte für die Synthese der verschiedensten synthetischen Penicilline und Cephalosporine wertvoll
sind:
H2N-A (I)
Hierin ist A der Rest einer 3-Cephemverbindung oder
Penamverbindung. :
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der vorstehend genannten Aminoverbindungen (I) ist dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
S .
R1-C-NH-A (III)
R1-C-NH-A (III)
in der R ein organischer Rest ist und A die oben genannte
Bedeutung hat, chloriert oder bromiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
509828/0943
R1-C=N-A (II)
in der X ein Chloratom oder Bromatom ist und R und A die oben genannten Bedeutungen haben, solvolysiert.
Die bei diesem Verfahren stattfindenden Reaktionen sind
im folgenden Schema dargestellt:
S SX
-S-NH-A Stüfe W>
R1-C=N-A
(III) Chlorierung (II) Solvolyse (I) oder Bromierung
Hierin haben A, R und X die oben genannten Bedeutungen.
6-Aminopenicillansäure- und 7-Aminocephalosporansäureverbindungen
(i) wurden bisher beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt, bei dem man Penicillin & oder
Cephalosporin C halogeniert, das hierbei gebildete entsprechende Iminohalogenid weiter mit einem Alkohol umsetzt
und die hierbei erhaltene Iminoätherverbindung abschließend solvolysiert (japanische Patentveröffentlichungen
13 862/1966, 27 391/1969, 40 899/1970 usw.).
Es ist jedoch bekannt, daß eine "Rückumwandlungsreaktion", bei der wieder die als Ausgangsmaterial eingesetzte Acylamidoverbindung
aus der Iminoätherverbindung gebildet wird, als Nebenreaktion während der Solvolyse stattfindet
(offengelegte japanische Patentanmedlung 62 792/1974 und deutsche Patentanmeldung P 22 58 079.6). Ferner muß
bei diesen Verfahren die Verätherungsreaktion der Iminoverbindung bei extrem tiefer Temperatur durchgeführt
werden, oder bestimmte Alkohole müssen als .lösungsmittel für die Solvolyse verwendet werden, um die gewünschte
Verbindung in guter Ausbeute zu erhalten.
Als Mittel zur Abspaltung des Aeylrestes der 7-Acylaminocephalosporansäurederivate
ohne gleichzeitige Rückum-
Wandlungsreaktion wurde von der Anmelderin ein Verfahren
entwickelt, bei dem der Umweg über die Thioacylamidoverbindung genommen wird (offengelegte japanische Patentanmeldung
34 898/1973, japanische Patentanmeldungen 56 235/1972 und 66 527/1972 und deutsche Patentanmeldung
P 22 44 620.4). Dieses Verfahren hat jedoch Nachteile, z.B. eine umständliche Handhabung von Zwischenprodukten,
weil hierbei die als Zwischenprodukt gebildete Thioacylamidoverbindung
vor der nächsten Reaktionsstufe isoliert
oder abgetrennt werden muß und bei diesem Verfahren die sog. Einchargenmethode, bei der von der entsprechenden
Acylamidoverblndung ausgegangen wird, nicht anwendbar ist. Diese bekannten Verfahren zur Herstellung der Aminoverbindungen
(I) sind somit vom technischen Standpunkt, z.B. in Bezug auf Ausbeute, Handhabung von Zwischenprodukten,
Reaktionstemperatur und Art der für die Solvolyse
verwendeten Lösungsmittel nicht sehr befriedigend.
■ ". ■ · j
In dem Bemühen, ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Aminoverbindungen (l) zu entwickeln,
wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch Chlorieren oder Bromieren der Thioacylamidoverbindungen (III)
neue entsprechende Iminothiohalogenide-(II) hergestellt
werden können und die Iminothiohalogenide (II) sich auch
industriell · .
mit/leicht verfügbaren Alkoholen, z.B. Methanol, bei nicht sehr niedrigen Temperaturen leicht solvolysieren
lassen, wobei die Aminoverbindungen (I) in guter Ausbeute
ohne wesentliche Rückumwandlungsreaktion erhalten werden. Es wurde ferner gefunden, daß die Verbindungen
(III) ohne vorherige Isolierung oder Reinigung als Ausgangsverbindungen für die Reaktion der Stufe (A) verwendet
werden können. Dies hat zur Folge, daß die ge·*-
wünschten Aminoverbindungen (I) bei diesem Verfahren
in guter Ausbeute gebildet werden.
Der Erfindung liegen die vorstehenden Peststellungen
zu Grunde. Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die
Herstellung der Aminoverbindungen (I) in guter Ausbeute nach einem neuen, einfach und bemerkenswert leicht großtechnisch
durchführbaren, wirksamen und vorteilhaften Verfahren.
In der vorstehenden allgemeinen Formel ist R ein organischer Rest, der mit einer benachbarten Thiocarbonylgruppe,
die von einer Acylamidogruppe in 6-Stellung eines
Penicillinderivat3 oder in 7-Stellung eines Cephalosporinderivats durch Eliminieren einer Gruppe der Formel
-CONH- abgeleitet wird, einen Thioacylrest zu bilden vermag. Zu diesen organischen Resten gehören solche,
deren funktionelle Gruppe, z.B. eine Aminogruppe und/oder Carboxylgruppe, in geeigneter Weise geschützt worden
ist. Als typische Beispiele solcher organischen Reste sind Phenyl-, Thienylmethyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl-
und 4-Amino-4-carboxybutylreste zu nennen, deren Aminogruppe
und/oder Carboxylgruppe geschützt sein kann. Von diesen Resten wird der Benzylrest oder 4-Amino-4-·
carboxybutylrest, dessen Aminogruppe und/oder Carboxylgruppe geschützt sein kann, als organischer Rest R
bevorzugt. !
Als Schutzgruppen für die Aminogruppe sind u.a. niedere Acylreste (z.B. Acetyl und Propionyl), Benzoyl, Phenyl- ■
acetyl, Phenoxyacetyl. Benzyloxycarbonyl, Phthaloyl,
Isobornyloxycarbonyl, Pivaloyl, p-(tert.-Butyl)benzoyl, p-Toluolsulfonyl, p-(tert.-Butyl)benzolsulfonyl und
KampfersuIfοnyl zu nennen. ι
Von den vorstehend genannten Gruppen werden die Phthaloylgruppe, Isobornyloxycarbonylgruppe, p-(tert.-Butyl)-benzoylgruppe
oder p-(tert.-Butyl)benzolsulfonylgruppe als Schutzgruppe für die freie Aminogruppe bevorzugt.
.Der Rest der Penamverbindung, für den A steht, ist eine
Penicillinkomponente, die durch Eliminierung der 6-Acylaminogruppe
abgeleitet worden ist und die Formel
(ν)
COOH
hat, oder eine Gruppe, die der Formel (V) entspricht und deren Carboxylgruppe vorher geschützt worden ist. Als
Rest der 3-Cephemverbindung dient eine Cephalosporinkomponente, die durch Eliminierung der 7-Acylaminogruppe
abgeleitet worden ist und die allgemeine Formel
COOH ' I
hat, in der R eine Gruppe ist, die an der Reaktion gemäß
der Erfindung nicht teilnimmt, oder eine der Formel (Vl) entsprechende Gruppe, deren Carboxylgruppe vorher
geschützt worden ist. Die vorstehend genannte Gruppe, die · an der Reaktion nicht teilnimmt, ist eine Gruppe, die
durch die Reaktion gemäß der Erfindung nicht beeinflußt
2 wird* Als typische Beispiele der Gruppe, für die R ·
steht, sind niedere Alkylreste (z.B. Methyl, Ä'thyl und
Propyl), niedere Alkoxymethylreste (z.B. Methoxymethyl,
Äthoxymethyl und Propoxymethyl), niedere Acyloxymethylreste
(z.B. Acetoxymethyl und Propoxymethyl) und Gruppen der Formel -CHpSR zu nennen. In dieser Formel steht R
für einen niederen Alkylrest (z.B. Methyl, Äthyl oder · Propyl)
oder eine stickstoffhaltige heterocyclische'Gruppe, die nicht weniger als 1 Stickstoffatom, das in Oxydform
vorliegen kann, oder zusätzlich zu einem oder mehreren Stickstoffatomen andere Atome, z.B. Sauerstoff- und/ oder
Schwefelatome, enthält. Me stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe enthält zweckmäßig 1 bis 4 Heteroatome
aus der aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bestehenden Gruppe in ihrem Heterocyclic, der ein Fünf-
509 82 8/0943
-6- 2430331
oder Sechsring sein kann.
Als Beispiele geeigneter stickstoffhaltiger heterocye·
Mischer Gruppen seien genannt: Pyridyl, N-Oxidopyridyl,
Pyrimidyl, Pyridazinyl, K-Oxido-pyridazinyl, Pyrazolyl,
Thiazolyl, Thiadiazolyl, z.B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl,
1,3,4-Thiadiazolyl und 1,2,5-Thiadiazolyl,
Oxadiazolyl, z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl,
1,3,4-Oxadiazolyl oder^A5-Oxadiazolyl, Triazolyl, z.B.
1,2,3-Triazolyl oder 1,2,4-Triazolyl, und Tetrazolyl,
z.B. 111-Ietrazolyl oder 2H-Tetrazolyl. Alle diese stickstoffhaltigen
heterocyclischen Gruppen können in "beliebigen Stellungen einen Substituenten enthalten. Als Substituenten
eignen sich beispielsweise einwertige Reste, z.B. niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl,
Äthyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl,
niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy, Halogenatome,
z.B. Chlor und Brom, Aminogruppen, Mercaptogruppen, Hydroxylgruppen, Carbamoylgruppen und Carboxylgruppen.
Als Substituenten der heterocyclischen Gruppe kommen ferner substituierte einwertige Reste in Frage, z.B.
substituierte niedere Alkylreste, deren Alkylkomponente
ein niederer Alkylrest, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl,. ist, eine substituierte Mercaptogruppe oder eine mono-
oder disubstituierte Aminogruppe. Als Substituenten dieser substituierten niederen Alkylreste kommen beispielsweise
Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Aminogruppen, Morpholinogruppen, Carboxylgruppen, Sulfogruppen, Carbamoylgruppen,
Alkoxycarbonylgruppen, mit niederen Alkylresten mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppen, Alkoxyreste,
Alkylthiogruppen, Alkylsulfonylgruppen, Acyloxygruppen
und Morpholinocarbonylgruppeninfrage.ln den Substituenten
der substituierten niederen Alkylreste ist der Alkylrest beispielsweise ein Methylrest, Äthylrest oder
Isopropylrest, der Alkoxyrest beispielsweise ein Methoxy-
2480331
rest, Äthoxyrest, Propoxyrest, Butoxyrest, Isobutoxyrest,
Hexyloxyrest, Octyloxyrest, Decyloxyrest oder Dodecyloxyrest
und der Acyloxyrest beispielsweise ein Acetoxyrest, Propionyloxyrest, Valeryloxyrest, Caproyloxyrest,
Benzoyloxyrest oder Phenylacetoxyrest. Als Substituenten
der substituierten Mercaptogruppe kommen die gleichen niederen Alkylreste- oder die gleichen substituierten
niederen Alkylreste, die vorstehend genannt wurden, in Präge. Die Substituenten der mono- oder disubstituierten
Aminogruppen können. Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen
oder die gleichen niederen Alkylreste, Alkoxycarbonylreste,. niederen Alkylcarbamoylreste oder substituierten
niederen Alkylreste, die vorstehend genannt wurden, sein.
Als Substituenten der vorstehend genannten heterocyclischen
Gruppe eignen sich speziell beispielsweise substituierte niedere Alkylreste,· z.B. Carboxymethyl,
N-Niedrigalkylcarbamoylmethyl (z.B. !,IJ-Mmethylcarbanioylmethyl),
Hydroxy-niedrigalkyl (z.B. Hydroxymethyl und 2-Hydroxyäthyl), Acyloxy-niedrigalkyl (z.B. Acetoxymethyl
und 2-Acetoxyäthyl), Alkoxycarbonylmethyl (z.B. Methoxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl und Octyloxycarbonylmethyl),
Methylthiomethyl, MethylsuIfοnylmethyl,
U-liedrigalkylamino-niedrigalkyl (z.B. U,U-Dimethylaminomethyl
und Ν,υ-Dimethylaminoäthyl). und Morpholinomethyl,
mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z.B. niedere Alkylaminogruppen (z.B. Methylamino), Sulfoniedrigalkylamino
(z.B. 2-Sulfoäthylamino), Hydroxy-niedrigalkylamino (z.B. Hydroxyäthylamino), Medrigalkylamino-niedrigalkylamino
(z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino), Medrigalkoxycarbonylamino (z.B. Methoxycarbonylamino),
substituierte Mercaptogruppen, z.B. Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio,
2-Acyloxyäthylthio (z.B. 2-Acetoxyäthylthio,
2-Phenylacetoxyäthylthio, 2-Caproyloxyäthylthio), .Carboxymethylthio,
Alkoxycarbonylmethylthio (z.B. Methoxycarbonyl-methylthio
und Hexyloxycarbonyl-methyithio), N-Wie-
828T09 43 ~
drigalkylcarbamoyl-methylthio (z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoylmethylthio),
N-Niedrigalkylamino-niedrigalkylthio (z.B.
2-N,N-Dimethylamino-äthylthio), Morpholinocarbonylmethylthio
und 2-Sulfoäthylthio.
Als Gruppe, für die R steht, eignen sich ferner Iminomethylreste
der allgemeinen Formel
-CH=NOR4 . (VII) ί
in der R ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest
ist. Als unsubstituierte oder substituierte Alkylreste,
für die R steht, eignen sich beispielsweise geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis
6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Heptyl, Hexyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl) und die genannten
C|-O,--Alkylreste, die substituiert sind durch
Alkenyl, Aryl (z.B. Phenyl), fünfgliedrige bis sechsgliedrige heterocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Heteroatomen
aus der aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bestehenden Gruppe, Carboxylgruppen oder primäre
bis quaternäre Aminogruppen (z.B. Benzyl, Furfuryl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Allyl, Tetrahydrofurfuryl,.
2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl,
2-Pyridyläthyl, 3-Pyridyläthyl, 4-Pyridyläthyl, Carboxymethyl
(-CH2COOH), ß-Dimethylaminoäthyl, ß-Pyrrolidinoäthyl,
ß-Piperidinoäthyl, ß-Cyanäthyl, Pyridiniummethyl,
ß-Morpholinoäthyl und γ-Morpholinopropyl). Von den Gruppen
der Formel -CHpSR wird eine Gruppe, in der R eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige
heterocyclische Gruppe ist, bevorzugt. Besonders bevorzugt als unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige
heterocyclische Gruppen werden Tetrazolyl-, Oxadiazolyl- und Thiadiazolylgruppen.
Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe des organischen Restes R oder der Carboxylgruppe des Restes der 3-Cephem-
verbindung oder der Penamverbindung, für die A steht, eignen sich beispielsweise niedere geradkettige oder
verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, tert.-Butyl und tert.-Amyl), Aralkylreste, die
unsubstituiert oder durch Nitrogruppen oder niedere AIkoxyreste
substituiert sind (z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl)·, niedere Acylreste (z.B. Acetyl und
Propionyl), Benzhydryl, 1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl,
p-Nitrophenyl, niedere Alkoxyalkylreste (z.B. Methoxymethyl und Äthpxymethyl), Acyloxy-niedrigalkyl (z.B.
Benzyloxymethyl land Acetoxymethyl), Pivaloyloxymethyl,
ß-Methylsulfonyläthyl, Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloräthyl,
Silylgruppen (z.B. Di- oder Tri-niedrigalkylsilylgruppen, z.B. Trimethylsilyl und Dimethylsilyl)
und Phosphortrichlorid. Ferner können diese Carboxylgruppen in Form eines anorganischen oder organischen Salzes
beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium oder Magnesium, oder beliebigen
organischen Aminen verwendet werden. Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe werden ß-Methylsulfonyläthyl,
Phosphortrichlorid und .Silylgruppen bevorzugt.
In der Reaktion der Stufe (A) wird eine Verbindung (III) zur Verbindung (II) chloriert oder bromiert. Diese Chlorierung
bzw. Bromierung wirdr durchgeführt durch Umsetzen
der Verbindung (III) mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel,
z.B. Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, SuIfurylbromid,
N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorphthalimid,
N-Bromphthalimid, tert.-Butylhypochlorit, ·
Trichlorisocyanursäure, Thionylchlorid und Thionylbromid. Natürlich kann auch unter Reaktionsbedingungen gearbeitet
werden, unter denen ein solches.Chlorierungs- oder Bromierungsmittel
während der Reaktion gebildet wird.
Das Chlorierungs- oder Bromierungsmittel wird in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol-Äquivalent, bezogen
auf die Thioacylamidoverbindung (ΙΙΓ), verwendet. Im
allgemeinen genügen 1,5 Mol Chlorierungs- oder Bromierungsmittel pro Mol Thioacylamidoverbindung (III) für
die Reaktion der Stufe (A).
Wenn die Reaktion der Stufe (A) unmittelbar anschließend an die Bildung' der Thioacylamidoverbindung (III) ohne
vorherige Isolierung oder Abtrennung dieser Verbindung durchgeführt wird, wird das Chlorierungs- oder Bromierungsmittel
vorzugsweise in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol-Äquivalent, bezogen auf die für die Herstellung
der Thioacylamidoverbindung (III) verwendeten, nachstehend genannten Schwefelverbindungan, verwendet.
Die Reaktion der Stufe (A) wird im allgemeinen in einem · organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind
alle Lösungsmittel, die mit dem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel nicht wesentlich reagieren. Als typische
Beispiele dieser Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan),
aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Xylol und Toluol), Dioxan, Äthylacetat, Schwefelkohlenstoff
und Acetonitril zu nennen.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa -3O0C bis Raumtemperatur durchgeführt. ■ ;
Die Reaktion in Stufe (B) wird durchgeführt, indem die gebildete neue Zwischenverbindung (II) der Solvolysenreaktion
unterworfen wird. Zur Solvolyse wird die Verbindung (II) mit einem Solvolysenlösungsmittel umgesetzt.
Vorzugsweise wird die in der Stufe (A) erhaltene Zwischenverbindung
(II) unmittelbar ohne vorherige Isolierung der Solvolysenreaktion unterworfen. Falls gewünscht, kann
sie jedoch nach üblichen Methoden (z.B. Abdampfen des verwendeten Lösungsmittels oder Säulenchromatographie
an Kieselgel) isoliert werden. Dies geschieht vorzugsweise bei niedriger Temperatur. Als Lösungsmittel für die.
Solvolyse eignen sich beispielsweise Alkohole, z.B. nie-
dere aliphatische Alkohole mit 1 "bis 4 C-Atomen, z.B. :
Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Isobutanol, Glykole, z.B. Äthylenglykol, Propylenglykol und 1,3-Butandiol,
Iriole, z.B. Glycerin, organische Carbonsäuren, z.B. Essigsäure und Propionsäure, Mercaptane, z.B. Methylmercaptan
und Äthylmercaptan, und Wasser. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel werden die Alkohole, von denen
geradkettige einwertige Alkohole mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B.. Methanol oder Äthanol, insbesondere Methanol be- ,
sonders bevorzugt werden. Die Lösungsmittelmenge, die ;
für die Solvolyse theoretisch erforderlich ist, beträgt 2 Mol-Äquivalente, bezogen auf die Verbindung (II), jedoch werden in vielen Fällen bessere Ergebnisse erhalten,
wenn das Lösungsmittel im Überschuss verwendet wird. ;
Die Solvolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Als Säuren eignen sich beispielsweise j
anorganische Säuren, z.B. Mineralsäuren (z.B. Salzsäure ; und Schwefelsäure) und Phosphorsäure, und organische '
Sulfonsäuren, .z.B. Kampf ers ulf onsäure, Toluolsulfonsäure
und Benzolsulfonsäure. Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol-Äquivalent, bezogen
auf die Verbindung (II), verwendet. In Fällen, in ■
denen eine Säure während des Verlaufs der Solvolysenreaktion gebildet wird, ist der Zusatz einer Säure zum•Reaktionssystem
der Stufe (B) nicht erforderlich. Die Solvolyse kann durchgeführt werden, indem vorher die Zwischenverbindung
(II) gebildet wird und dann ein Solvolysenlösungsmittel und eine Säure zugesetzt wird, jedoch kann
auch so gearbeitet werden, daß ein Solvolysenlösungsmittel und eine Säure vor der Bildung der Zwischenverbindung
(II), d.h. in der Reaktion der Stufe (A) zugesetzt werden, so daß durch Zusatz eines Chlorierungsoder Bromierungsmittels die Zwischenverbindung (II) gebildet
wird, die dann im wesentlichen gleichzeitig solvo-,
lysiert wird. .;
509828/094 3. ~'~
Die Solvolyse kann im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa -3O0C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
Da diese Reaktion exotherm ist, wird sie zweckmäßig durchgeführt, während mit Wasser gekühlt wird.
Die in dieser Weise hergestellte Aminoverbindung (I) kann in übliche.r Weise isoliert werden. Wenn das Produkt
als Säureadditionssalz, das der verwendeten oder im Reaktionssystem
gebildeten Säure entspricht, abgeschieden · worden ist, läßt es sich leicht durch bloße Filtration
isolieren. Wenn die Carboxylgruppe der Verbindung mit einem Silylierungsmittel oder mit Phosphortrichlorid '
geschützt worden ist, läßt sich die gewünschte Aminoverbindung (i) durch Zersetzen des geschützten Teils der \
Gruppe des Reaktionsprodukts mit Wasser und Einstellen des pH-Werts des erhaltenen Produkts auf seinen isoelektrischen
Punkt leicht isolieren. i
Das Verfahren gemäß der Erfindung, bei dem der Weg über ' die neue Zwischenverbindung (II) genommen wird, ist wirtschaftlich
und technisch sehr interessant, da bei ihm im ''■ Gegensatz zum Weg über die Iminoätherverbindung praktisch
keine Rückumwandlungsreaktion stattfindet und die Reak- ; tion in einem einzigen Reaktionsgefäß verläuft, wobei die :
Aminoverbindung (I) in guter Ausbeute auch bei milden Temperaturen gebildet wird.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Aminoverbindungen (I) sind wertvoll als Zwischenprodukte für die
Synthese der verschiedensten synthetischen Penicilline und Cephalosporine. Beispielsweise werden durch Acylierung
der Verbindungen (i) Cephalosporinderivate, die antibakterielle Eigenschaften aufweisen und als Antibiotika
wertvoll sind, wie folgt erhalten:
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HIT S
CH2CONH -τ r^ >
I
COOH ι
ρ
Hierin hat R die oben genannte Bedeutung.
Hierin hat R die oben genannte Bedeutung.
Die Verbindung (III) gemäß der Erfindung kann beispielsweise nach dem Verfahren, das in der japanischen Offenlegungsschrift
34 898/1973 beschrieben wird, aus der ! entsprechenden Acylamidoverbindung (IV) wie folgt herge- ;
stellt werden:
» J
R3V-C-HH-A ■ >
R -c"
. Thioacylierung
Hierin haben R und A die oben genannten Bedeutungen.
Die bei dieser Reaktion verwendete Verbindung (IV) kann durch ein Fermentationsverfahren leicht hergestellt oder
aus Produkten eines· Fermentationsverfahrens leicht ge-
wonnen werden. Eine Verbindung (IV), in der R eine G-ruppe der Formel -CH0SR'' ist, kann durch Umsetzung einer
Verbindung (IV), in der R eine Gruppe der Formel -CH2OCOCH, ist, mit einem entsprechenden Mercaptan (R SH)
hergestellt werden.
Die vorstehend genannte Thioacylierung wird'durchgeführt,
indem die Verbindung (IV) mit einem'Sulfurierungsmittel,
z.B. Phosphorpentasulfid, umgesetzt oder zuerst die Ver-
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bindung (IV) mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid,
zur entsprechenden Iminohalogenidverbindung
umgesetzt und das Produkt dann mit einer Schwefelverbindung, z.B. Schwefelwasserstoff, Thiocarbonsäure,
Thioacetamid oder einer Phosphorverbindung der Formel '
E V S i
^P-SH (VIII)
R6/
in der R und R jeweils ein Alkoxyrest (z.B. Methoxy,
Äthoxy oder Propoxy) oder eine Dialkylaminogruppe (z.B. Dimethylamine) sind, umgesetzt wird.
Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit dem SuIfurierungsmittel
wird in einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat oder
Schwefelkohlenstoff, durchgeführt. Vorzugsweise wird hierbei in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, Chinolin
oder Ν,Ν-Dimethylanilin, im allgemeinen bei Räumtemperatur
oder unter Kühlen mit Eis gearbeitet. Als Halogenierungsmittel, das für die Bildung der Iminohalogenidverbindung
verwendet wird, eignen sich beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid
und Thionylchlorid. 'Die zum Iminohalogenid führende Reaktion wird im allgemeinen vorteilhaft in einem Lösungsmittel,
z.B. Chloroform oder Dichlormethan, durchgeführt. Vorzugsweise wird in gleichzeitiger Gegenwart einer organischen
Base, z.B. Pyridin, Chinolin, Ν,Ν-Dimethylanilin,
Triäthylamin oder N-Methylmorpholin, gearbeitet. Es genügt,
die Base in einer Menge von 2"bis.3 Äquivalenten pro Äquivalent des Halogenierungsmittels zuzusetzen. Bezogen
auf die Verbindung (IV) werden im allgemeinen 1 bis 2 Äquivalente des Halogenierungsmittels verwendet. Diese
Reaktion, die zur Bildung eines Iminohalogenide führt, wird im allgemeinen vorzugsweise bei einer Temperatur von
etwa -4'0° bis 3O0C durchgeführt. Vorteilhaft wird so gearbeitet,
daß die Reaktion im allgemeinen in etwa 15 bis
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120 Minuten vollendet .ist.
Anschließend wird dem in dieser Weise erhaltenen Reaktionsgemisch,
das die Iminohalogenidverbindung enthält, eine Schwefelverbindung, z.B. Schwefelwasserstoff, Thioessigsäure
oder Ihioacetamid, oder eine Phosphorverbindung (VIII), z.B. Dimethyldithiophosphat und Diäthyldithiophosphat,
zugesetzt. Die Reaktion mit der Schwefelverbindung verläuft innerhalb des vorstehend genannten
Temperaturbereichs unter Bildung der Verbindung (III) in guter Ausbeute. Bei der Zugabe der Schwefelverbindung zur
Iminohalogenidverbindung ist es zweckmäßig, gleichzeitig einen Säureakzeptor, z.B. eine organische Base, die im
Zusammenhang mit der vorhergehenden Reaktion genannt wurde, zuzusetzen. Wenn im Reaktionssystem gleichzeitig
eine geeignete Menge Chlorwasserstoff und Pyridin vorhanden ist, scheidet sich die Verbindung (III) als Addukt
ab, das aus der Verbindung, Chlorwasserstoff und Pyridin (1:1:1.) besteht.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann die Verbindung (III) der Reaktion gemäß der Erfindung entweder so, wie ί
sie in dem Reaktionsgemisch, das bei der vorstehend be- ;
schriebenen Reaktion zu ihrer Herstellung gebildet wird-, ;
enthalten ist,oder nach vorheriger geeigneter Reinigung unterworfen werden. Die in dieser Weise erhaltene Ver-" :
bindung wird vorzugsweise ohne vorherige Isolierung oder Reinigung unmittelbar in die Reaktion der Stufe (A) ein- :
gesetzt. Es ist auch möglich, die Verbindung (III).in Form eines Addukts mit je einer äquimolaren Menge Chlorwasserstoff und Pyridin in die vorgesehene Reaktion einzusetzen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele
weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht
anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Bei den in den Bei-
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spielen "beschriebenen Versuchen, bei denen von einer '
Acylamidoverbindung (IV) ausgegangen wurde, Wurde die Bildung der entsprechenden Thioacylamidoverbindung (ill)
durch Dünnschichtchromatographie bestätigt. , j
Vergleichsbeispiel 1 I
13 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-pbenylacetamido-3-desacetoxycephalosporanat
und 2,4 Teile Pyridin wurden in 150 Raumteilen Dichlormethan gelöst. Der Lösung wurden
bei Raumtemperatur 15 Teile Phosphorpentasulfid züge- !
setzt, worauf das Gemisch 5 Stunden gerührt wurde.
Die gebildeten unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt
wurde. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch
von Dichlormethan und Äther (1:4) verwendet wurde. Hierbei wurde ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat
(9,2 Teile) in Form von blaßgelben Nadeln (nach Umkristallisation aus Äthylalkohol)
erhalten. Schmelzpunkt 142-1440C !
6,5 Teile Phosphorpentachlorid wurden in 45 Raumteilen Dichlormethan suspendiert, worauf 12 Teile Pyridin zugesetzt
wurden. Das Gemisch wurde auf -1O0C gekühlt und
dann mit 4,38 Teilen ß-Methylsulfonyläthyl-7-pbenylacetamido-3-desacetoxycephalosporanat
versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf
man 3 Stunden Schwefelwasserstoff bei -5° bis -1O0C
durch das Gemisch perlen ließ. . :
Die Dichlormethanlösung wurde in Eiswasser gegossen und
die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei wurden 4,26 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat
erhalten. Im Infrarotspektrum und NMR-Spektrum stimmte
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dieses Produkt mit dem gemäß Vergleichsbeispiel 1 hergestellten Produkt überein, i
Vergleichsbeispiel· 3 |
In 2000 Raumteilen Dichlormethan wurden 312 Teile Phosphcrpentachiorid
suspendiert. Der Suspension wurden 240 Teile Pyridin zugesetzt, während die Temperatur durch Kühlen
bei 0° bis -50C gehalten und gerührt wurde. Anschließend
wurde eine Lösung von 438 Teilen ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporanat
in 2800 Raum-. teilen Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten bei der gleichen Temperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Std.
\ bei 0° bis -5°C gerührt, worauf dem Reaktionsgemisch '
\64O Teile Dimethyldithiophosphat zugesetzt wurden, während
das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter O0C
gehalten wurde. Anschließend wurde 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Abtrennung der Fällung fil- ;
triert. Die Fällung wurde mit Dichlormethan gewaschen,wo-/bei
461 Teile eines Addukts, das aus ß-Methylsulfonyl- ;
/ äthyl-T-phenylthioacetamido^-desacetoxycephalosporanat,
Pyridin und Chlorwasserstoff (1:1:1) bestand, in Form von Kristallen erhalten wurden. Schmelzpunkt 129-137°C .
(Zers.).
1) In 5 Raumteilen Dichlormethan wurden 0,454 Teile ß-Methylsulfonyläthyl^-phenylthioacetamido^-desacetoxycephalosporanat
gelöst. Der Lösung wurden 1 Raumteil ■ Methanol und 0,35 Raumteile 27$ige äthanolische Salzsäure
zugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Während das Gemisch gerührt wurde, wurden 0,196 Teile N-Bromsuccinimid
zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde gerührt wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert,
mit Dichlormethan gewaschen und dann getrocknet.
Hierbei wurden 0,278 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-amino-3-desacetoxycephalosporanathydrochlorid
erhalten, dessen
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Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe, die
nach einem anderen Syntheseverfahren hergestellt worden .war, völlis übereinstimmte. /
2) Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wurde das N-Bromsuccinimid durch 0,1,25 Raurateile tert.-Butylhypochlorit
bzw. 0,094 Teile Chlor ersetzt, wobei ß-Methylsulfonyläthyl-77amino-3-desacetoxycephaiosporanathydrochlorid
erhalten wurde. Das Infrarotspektrum des Produkts
stimmte-mit dem einer authentischen Probe völlig überein.
Zu 5 Raumteilen Dichlormethan wurden 0,3 Raumteile Pyridin
und 0,1 Raumteile Thionylchlorid in dieser Reihenfolge gegeben. Das Gemisch wurde auf -15 0 gekühlt, worauf
die im. Reaktionssystem vorhandene Luft durch Stickstoff
gas ersetzt wurde. Unter Rühren wurden dem Gemisch 0,454 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat
zugesetzt, worauf 30 Minuten gerührt wurde. Diesem Reaktionsgemisch wurden 8 Raumteile
Methanol zugesetzt, worauf 30 Minuten gerührt wurde. Dann wurden 0,2 Raumteile Salzsäure zugesetzt. Das gesamte
Gemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 10 Raumteilen
Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt
und mit 20 Raumteilen Dichlormethan extrahiert.
Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wurde aus Dichlormethan-Äther kristallisiert.
Hierbei wurden 0,176 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-amino-3-desacetoxycephalosporanat
vom Schmelzpunkt 122 C erhalten.
Infrarotspektrum (KBr-Scheibe): 3410, 3350, 1770, 1724,
1634 cm"1.
B 0 9 8 2
-Ί9 -
In 57 Raumteiler] 1,2-Dichloräthan wurden 5,70 Teile eines
Addukte gegeben, das aus ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat,
Pyridin und Chlorwasserstoff "bestand. Während mit Eis gekühlt wurde,
wurden der Suspension"5 Raumteile 10$ige methanolische
Salzsäure zugesetzt. Dem erhaltenen Gemisch -wurden innerhalb von 90 Minuten 6,3 Teile Tetrachlorkohlenstoff, der
0,746 Teile Chlor enthielt, zugesetzt, worauf das Gemisch weitere 60 Minuten gerührt wurde. Die hierbei gebildeten
Kristalle wurden abfiltriert, mit Dichloräthan gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 2,86 Teile ß-Methylsulfonyl.athyl-7-amino-3-desacetoxycephalosporanathydrochlorid
rhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe völlig überein.
Beispiel- 4 * J
In 60 Raumteilen Toluol wurden 5,70 Teile eines Addukts suspendiert, das aus ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat,
Pyridin und Chlor- : wasserstoff bestand. Während die Suspension mit Eis ge- '
kühlt wurde, wurden 20 'Raumteile 10$ige methanolische :
Salzsäure und anschließend 1,16 Teile Mangandioxydpulver zugesetzt. Das Gemisch wurde 60 Minuten gerührt, worauf
die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet wurden. Hierbei wurden 2,84 Teile
ß-Methylsulfonyläthyl^-amino^-äesacetoxycephalosporanathydrochlorid
erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe völlig überein.
In einem Gemisch von 40 Raumteilen 1,2-Dichloräthan und
6 Raumteilen 10biger methanolischer Salzsäure wurden
5,70 Teile eines Addukts suspendiert, das aus ß-Methylsulfonyläthyl^-phenylthioacetamido^-desacetoxycephalosporanat,
Pyridin und Chlorwasserstoff bestand. Der Suspension wurden innerhalb von 30 Minuten 1,33 Teile
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N-Chlorsuccinimid zugesetzt, während die Suspension mit
Eis gekühlt und gerührt wurde. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt und mit Eis gekühlt, worauf die Fällung
abfiitriert wurde. Die Fällung wurde aus Methanol-Toluol
umkristallisiert, wobei 3,0 feile ß-Methylsulfonylätbyl-7-amino-3~desaeetoxycephalosporanathydroehlorid
erhalten wurde. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe völlig überein.
ß-Methylsulfonyläthyl-T-phenylaeetamido-^-desacetoxy- :
cephalosporanat (Rückumwandlungsprodukt) wurde in der
erhaltenen Mutterlauge durch Dünnschichtchromatographie und Infrarotspektrum nicht nachgewiesen. Ebenso wurde :
keine rohe Fällung erhalten.
In einem Gemisch von 1,2-Dichloräthan (37 Raumteile) und
10biger methanolischer Salzsäure wurden 5,70 Teile eines
Addukts suspendiert, das aus ß-Methylsulfonyläthyl-7-· - ;
phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat, Pyridin
und Chlorwasserstoff bestand. Während die Suspension bei -100C gehalten wurde, wurde eine lösung von 1,7 Teilen
Brom in 5 Raumteilen 1,2-Dichloräthan tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere
2 Stunden bei -100C gerührt, worauf die gebildete Fällung
abfiltriert wurde. |
f Die Fällung wurde aus Methanol-Toluol umkristallisiert,
wobei 3,1 Teile ß-Methylsulfonylätbyl-7-amino-3-desacet-
oxycephalosporanathydrochlorid erhalten wurden. Das ;
Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer j
authentischen Probe völlig überein. i
In 5 Raumtäilen Dichlormethan wurden 0,348 Teile 7-Phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure
suspendiert. Während die Suspension mit Eis gekühlt wurde, wurden 1,0 Raumteil Methanol und 0,5 Raumteile 27$ige äthano-
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lische Salzsäure zugesetzt. Dann wurden unter Rühren ' ·
0,1 Raumteile Sulfurylchlorid zugesetzt, worauf weitere
5 Minuten gerührt wurde. Nach Zusatz von 2 Raumteilen : Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit konzentriertem
wässrigem Ammoniak: auf pH 3,8 eingestellt und weitere
30 Minuten "bei O0C gerührt. Die gebildete Fällung wurde
abfiltriert, mit 75$igem Methanol und Dichlormethan in
dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. !
Hierbei wurden 0,180 Teile 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure
erhalten, deren Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe völlig übereinstimmte.
In 10 Raumteilen Dichlormethan wurden 0,348 Teile j
7-Phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure j
suspendiert. Der Suspension wurden 0,2 Raumteile N,N- |
~T>imethylanilin zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und ;
gerührt wurde, wurden dem erhaltenen Gemisch 0,146 Teile ;
N-Chlorsuccinimid zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere i
20 Minuten gerührt, worauf dem Gemisch ein Gemisch von :
5 Raumzellen Methanol und 0,5 Raumteilen konzentrierter :
Salzsäure zugesetzt wurde. Das gesamte Gemisch wurde '<
20 Minuten gerührt, dann mit konzentriertem wässrigem ;
Ammoniak auf pH 3,8 eingestellt und weitere 20 Minuten ■
gerüjart, während mit Eis gekühlt wurde. Die gebildete
Fällung wurde abfiltriert, mit 75$igem Methanol, Methanol
ind Dichlormethan in dieser Reihenfolge gewaschen und j
abschließend getrocknet. Hierbei wurden 0,173 Teile j·
7-Amino-3"-deaacetoxycephaloaporanaäure erhalten, d'eren
Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe völlig übereinstimmte.
In 40 Raumteilen Dichlormethan wurden 1,66 Teile 7-Phenylacetamido-3-äesacetoxycephaloaporanaäure
suspendiert. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurden 0,7 Raumteile Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde
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5 Minuten gerührt und dann mit 0,35 Raumteilen Dimethyldichlorsilan
versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf -200C gekühlt und mit
1,40 Teilen Phosphorpentachlorid versetzt. Das gesamte Gemisch wurde dann 2 Stunden bei einer konstanten Temperatur
von -20° bis -100C gerührt. Nach Zusatz von 1,0
Teil.Thioacetamid wurde eine Stunde bei -15 bis -1O0C gerührt. Das Gemisch wurde auf -200C gekühlt, worauf ein
Gemisch von 10 Raumteilen Methanol und 1 Raumteil 27'^iger äthanolischer Salzsäure zugesetzt wurde. Das gesamte
Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt, worauf 1,3 Teile N-Chlorsuccinimid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde
1 Stunde gerührt und dann filtriert.· Dem Piltrat wurden
7 Raumteile Wasser zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde,'wurde das Gemisch mit konzentriertem
wässrigem Ammoniak auf pH 3,8 eingestellt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde gerührt, während mit Eis gekühlt
wurde. Die hierbei gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und 75^igem he thanöl in dieser Reihenfolge
gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 0,91 Teile 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure erhalten. Das
InfrarotSpektrum des Produkts stimmte mit dem einer authen-
ischen Probe völlig überein. j
Beispiel 10
:
In 40 Raumteilen Dichlormethan wurden 2,88 Teile N-(ptert.-Butylbenzoyl)-cephalosporin
C suspendiert. Während die Suspension mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurden
1,4 Raumteile Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, worauf 1,95 Raumteile N,N-Dimethylanilin
und 0,7 Raumteile Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann
10 Minuten gerührt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf -20 C gekühlt. Nach
Zugabe von 1,4 Teilen Phosphorpentachlorid wurde das gesamte Gemisch 2,5 Stunden gerührt, dann mit 0,8 Teilen
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Thioacetamid versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 1,0 Raumteil N,N-Dimethylanilin wurde das Gemisch
weitere 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 1,3 Teilen N-Chlorsuccinimid innerhalb von 20 Minuten wurde
das Gemisch auf -200C gekühlt und mit einem Gemisch von
10 Raumteilen Methanol und 4 Raumteilen 27$igef äthanolischer
Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, worauf 7 Raumteile'Wasser bei 0° bis 5 C innerhalb
von 5 Minuten zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 3,5 eingestellt
und dann weitere 30 Minuten gerührt. Die hierbei gebildete Fällung würde abfiltriert, mit Dichlormethan
und Methanol in dieser Reihenfolge gut gev/aschen und getrocknet. Hierbei wurden 1,01\ Teile 7-Aminocephalosporansäure
erhalten, dessen Infrarjotspektrum mit dem einer
authentischen Probe völlig übereinstimmte.
Zu einem Gemisch von 30- 'Raumteilen Dichlormethan und
jy j
4,0 Raumteilen N^ji^Dime thy !anilin wurden unter Rühren \
2,73 Te:üLe--N-l5hthaloyl-cephalosporin G gegeben. Das ge-
_--eamlfe Gemisch wurde auf -200C gekühlt. Unter Rühren wurde
dem Gemisch 1,0 Raumteil Phosphortrichlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 20 Minuten gerührt, worauf 1,2 ;
Teile Phosphorpentachlorid bei -200C zugesetzt wurden.
Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann mit 0,9 Teilen Thioacetamid versetzt. Das Gemisch wurde :
eine weitere Stunde gerührt und dann mit 1,61 Teilen N-Chlorsuccinimid versetzt. Das erhaltene Gemisch-wurde
50 Minuten gerührt und auf -2O0C gekühlt. Dann wurde dem
Gemisch ein Gemisch von 10 Raumteilen Methanol und 2 Ra.umteilen
27$>iger äthanolischer Salzsäure zugesetzt. Nach 10 Minuten wurden dem Gemisch 7 Raumteile Wasser zugesetzt,
worauf das gesamte Gemisch" 10 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentriertem
Ammoniakwasser auf pH 3»5 eingestellt und 1 Stunde bei
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O0C gerührt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert,
mit Dichlormethan, Methanol und 75$igem Methanol in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden
0,99 Teile 7-Aminocephalosporansäure erhalten, deren Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe völlig
übereinstimmte. !
Beispiel 12 . j
2,80 Teile N-Phthaloyl-cephalosporin C wurden irL-40 Räum--.
teilen Dichlormethan bei O0C suspendiert.-Der Suspension
wurden unter Rühren 1,44 Raumteile -üriäthylamin zugesetzt.
Nach 10 Minuten wurden dem-erhaltenen Gemisch 1,95 Raumteile Ν,Ν-Dimethylanilin und 0,63 Raumteile Dimethyldichlorsilan
in dieser Reihenfolge zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde gerührt und anschließend auf -200C gewurde,
ί
Nach Zugabe von 1,40 Teilen Phosphorpentachlorid wurde
das Gemisch 1 Stunde gerührt und dann mit 1,40 Raumteilen Ν,Ν-Dimethylanilin und anschließend mit 1,0 Teil Thio- [
acetamid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, worauf 1,8 Teile N-Cblorsuccinimid bei -200C zugesetzt
wurden und das Gemisch 30 Minuten gerührt wurde. Nach
Zugabe eines Gemisches von 10 Raumteilen Methanol und
27%icer 3 Raumteilen/athanolischer Salzsäure wurde das Gemisch
20 Minuten gerührt, worauf 7 .Raumteile Wasser zugesetzt
wurden« Das gesamte Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann mit konzentriertem Ammoniakwasser auf pH 3,5 eingestellt und 1 Stunde bei O0C gerührt. Die gebildete Fällung
wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und Methanol gut gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 1,04 Teile
7-Aminocephalosporansäure erhalten, deren Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe völlig übereinstimmte.
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~ 25'
In 40 Raumteilen Dichlormethan wurden 5,32 Raumteile
Dimethylanilin gelöst. In der Lösung wurden 4,62 Teile 7-(5-p-tert.-Butyrbenzoylamido-5-car"boxyvaleramido)-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
suspendiert. Die Suspension wurde auf -10 C gekühlt. Unter
Rühren wurden der Suspension 1,575 Raumteile Phosphortrichlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde
"bei -100C gerührt, worauf das erhaltene Gemisch auf -20 G
gekühlt wurde. Dann wurden dem Gemisch 2,9 Teile Phosphorpentachlorid
zugesetzt, worauf 2 Stunden "bei -15 his
-200G gerührt wurde. Mach Zusatz von 2,25 Teilen Thioacetamid
wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Dann wurden 20 Raumteile Methanol langsam hei -200C zugetropft, worauf
das Gemisch 30 Minuten gerührt und dann, mit 4,0 Teilen :
N-Chlorsuecinimid versetzt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde
gerührt. Nach Zusatz von 20 Raumteilen Wasser wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit je 20 Raumteilen V/asser
extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengegossen, einge- : engt und an einer Säule des Ionenaustaüscherharzes XAD-2
unter Verwendung von Wasser als Entwickler chromatographiert. Das Eluat wurde gefriergetrocknet, wohei 2,26 Teile
7-Amino-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-C2phein-4-carbonsäure
erhalten wurden. ' 1
IR(KBr): 1788 cm"1. '
NMR(D2O): S 3,2-4,9 (m, 14H), 5,20 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,5O
(d, J=5 Hz), 8,57 (s, -CH=NO-).
■ Beispiel 14 , ;
In 25 Raumteilen Dichlormethan wurden 6,0 g des Kalium- .
salzes von Benzylpenicillin suspendiert. ,Der Suspension wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 5,2 Raumteile
Ν,Ν-Dimethylanilin und 1,6 Raumteile Dichlordimethylsilan
in~ dieser Reihenfolge zugesetzt. Das Gemisch-wurde 30 Minuten
gerührt und dann auf -3O0C gekühlt, worauf 3,6 Teile Phosphorpentachlorid dem Gemisch zugesetzt wurden, das
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dann 2 Stunden bei -3O0G gerührt wurde. Nach Zusatz von
1,5 Teilen Thioacetamid wurde das gesamte Gemisch 1,5 Stunden bei -30 bis -25 G gerührt« Dann wurden dem Gemisch
unter Rühren 20 Raumteile Methanol bei -300C
tropfenweise bei einer Temperatur von nicht mehr als -25°0 zugeset,
setzt wurden.
-25°0 zugesetzt, worauf 235 Teile N-Chlorsuccinimid zuge-
Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Während bei -300C
gerührt wurde, wurden 5 Raumteile Wasser zugesetzt und anschließend 20 Raumteile konzentriertes Ammoniakwasser
langsam zugetropft. In einem Eisbad wurde das Reaktionsgemisch mit wässrigem Ammoniak auf - pH 4>1 eingestellt
und 1 Stunde gerührt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit 5Obigem Methanol und Dichlormethan gewaschen
und getrocknet. Hierbei wurden 2,1 Teile 6-Aminopenieillansäure erhalten. Das Infrarotspektrum dieses
Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
1) In 200 Raumteilen einer TO^igen wässrigen Lösung von
Dikaliumphosphat wurden 20 Teile des Natriumsalzes von Cephalosporin C gelöst. Die Lösung wurde mit dreibasischem
Kaliumphosphat auf pH 9,1 eingestellt. Der Lösung wurden 80 Raumteile Aceton und dann eine Lösung von
12 Teilen N-Carboäthoxyphtbalimid in 120 Raumteilen
Aceton zugesetzt, während bei 220C gerührt wurde. Anschließend
wurde eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Während dieser Zeit wurde der pH-Wert
des Reaktionsgemisches mit dreibasischem Kaliumphosphat bei 9,1 gehalten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde
mit Phosphorsäure auf pH 7 eingestellt, worauf das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand
wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit Phosphorsäure auf pH 2,0 eingestellt und dann mit 200 Raumteilen
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatschicht wurden
9~8ΤΒ/ΖΓ9Τ3"
200 Raunrteile Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit
Natriumbicarbonat unter Rühren auf pH 7,0 eingestellt.
Die Wasserschicht wurde abgetrennt und eine in der j
Schicht verbliebene geringe Menge Äthylacetat unter ver- ;
mindertem Druck abdestilliert. Der erhaltenen Wasserschicht wurden 5,0 Teile 1-Metbyl-1H-tetrazol-5-thiol(
zugesetzt, worauf das Gemisch mit Dikaliumphosphat auf
pH 5,0 eingestellt und dann 4 Stunden bei 65°C auf dem ' Dampfbad gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt,
mit Phosphorsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit 200 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurde Toluol zugesetzt, wobei ein ;
pulverförmiges Produkt gebildet wurde. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und dann in Äthylacetat gelöst.
Die gebildeten unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, worauf das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft :
wurde. Dem Rückstand wurde Toluol zugesetzt, wobei ein \
pulverförmiges Produkt gebildet wurde. Die gleiche Reini-;
gungsbehandlung wurde wiederholt, wobei 13,0 Teile j
7-(D-5-Phthalimiäo-5-carboxyvaleramido)-3-(1-methylte- '. trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbpnsäure erhalten
wurden.
IR(KBr-Scheibe): 1778, 1717 cm"1 ' j
HMR (in d6-DMSO): " ei 1,3-2,5 (m, 6H), 3,63 (ABq, 2-CH2), ί
3,93 (s, Tetrazol -CH3), 4,30 (3-GH2S-), 4,73 (t,
=N-0H-G00), 5,01 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,62 (q, J=5 und
8 Hz, 7-H), 7,85 0 7,78 (d, J=8 Hz).
0 !
2) In 25 Raumteilen trockenem Dichlormethan wurden
3,0 Teile 7-(I>-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
suspendiert. Der Suspension wurden 1,4 Raumteile
""""" ~: 50Ϊ8Τ87o94"3 "
'
Triäthylamin, 5,0 Raumteile Dimethylanilin und 1,5 Raumteile
DimethyldichLorsilan in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur (2O0C) zugesetzt, während gerührt wurde.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 280C gerührt und dann auf
-25°C gekühlt. Nach Zusatz von 1,8 Teilen Phosphorpentachlorid wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei -20 bis -15 C
gerührt. . :
Dem Gemisch wurde 1,0 Teil Thioacetamid zugesetzt, worauf 1 Stunde bei -10 bis -15°C gerührt wurde. Nach
Zusatz von 1,5 Teilen N-Chlorsuccinimid wurde das Gemisch
weitere 15 Minuten gerührt. Dann wurden 20 Raumteile
Methanol und 10 Raumteile Wasser bei. -15- C zugesetzt,
worauf das Gemisch mit Ammoniumbicarbonat auf pH 3,3 eingestellt und 1 Stunde mit Eis gekühlt wurde. Die hierbei
gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit 50$igem Methanol, Methanol und Dichlormethan in dieser Reihenfolge
gewaschen und getrocknet, wobei 1,2 Teile 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl^-cephem-^-carbonsäure
erhalten wurden. I
• ι ' i
IR(KBr-Scheibe): 1795 cm ;
NMR(in D2O und NaHCO3): <^3,61 und 3,98 (ABq, J=18 Hz, '
2-CH2), 4,21 (s, Tetrazol -CH5), 5,21 (d, · J=4,5 Hz,
6-H), 5,60 (d, J=4,5 Hz, 7-H). \
Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wurde das !
N-Chlorsuccinimid durch 2,1 Teile Brom bzw. 1,4 Raumteile
Sulfurylchlorid ersetzt, wobei 1,2 Teile bzw. 1,1 Teile des gleichen Produkts erhalten wurden.
Auf die in Beispiel 15 (2) beschriebene Weise wurden aus den folgenden 7-substituierten Amino-3-cephem-4-carbonsäurederivaten
(Ausgangsverbindungen) die in der folgenden Tabelle genannten entsprechenden 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäurederivate
(Produkte) erhalten.
TCT9
| Bei | ) > |
'Ausgangsverbindung | (3.0 Teile) | Produkt (Ausbeute) | IR:.cm"1 | 1795 | NMR: δ ppm | |
| spiel | ) | (verwendete Menge) | (KBr- ■' Scheibe) |
(in D2O + NaHCO,,) | ||||
| !16-(2) | 7-(D-5-Phthalimido-5-carooxy- | 7-Amino-3-(5-methyl | - | 2.87(s,Thiadiazol -CH.,), | ||||
| valeramido)-3-(5-methyl-l,3,4- | -l,3,4-th.iadiazol-2- | 3.53 and 3.95(A3q,J= | ||||||
| 16-(1) | thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- | yl)thiomethyl-3- | 18Hz,2-CH2), 4.10 nd | |||||
| cephem-4-carbonsäure | cephem-4-carbon | 4.46(A3q, J=13Hz,3-CH2), | ||||||
| O | (3.14 Teile) | säure (l.l Teile) | 1798 | 5.17(d,J=4.5Hz,6-H) | ||||
| C U |
5.58(d,J=4.5Hz,7-H) | |||||||
| O Is O |
16-(3) | 7-(D-5-Phthalimodo-5-car'ooxy- | 7-Ämino-3-(5-methyl- | 2.74(s,0xadiajsol -CH-), | ||||
| C | valeramido)-3-(5-methyl-l,3,4- | 1,3,4-oxadiazol-2^ | 3.58 und 4.02(A3q,J= | |||||
| C ft |
oxadiazol-2-yl)thiomethyl-3- | yl)thiomethyl-3- | 18Hz,2-CH2), 4.10 und | |||||
| + C |
cephem-4-carbonsäure | cephem-4-carbon- | 4.68(ABq-, J=14Hz,3-CH2), | |||||
| (3.0 Teile) | säure '' (1.4-Teilei) | 5.22(r],J=5Hz,6-H) | ||||||
| 1798 | 5.62(d,J=5Hz,7-H) | |||||||
| γ.; (D-5-p'hthalimido-5-carooxy- | 7-Amino-3-(l,3,4- | 3.57 und 3.96(ABq,J= | ||||||
| valeramido)-.3-(l,3,4-thiadiazol- | • th.iadiazol-2-yl)- | 18Hz,2-CH2), | ||||||
| 2-yl)thiometiiyl-3-cephem-4- | thi ome thy1-3-ce phen | 4.17 und 4.69(A'3q,J= | ||||||
| carbonsäure | ol·-carbonsäure | 14Hz,3-CH2), 5.18 | ||||||
| (1.2. Teile) | (d,J=5Hzt6-H),5.58 | |||||||
| (d,J=5Hz,7-H),9.58 | ||||||||
| (s/Thiadlazol-H) |
Beispiel 17 ' ,
1) In einem Gemisch von 500 Raumteilen Wasser und 150
Raumteiler! Aceton wurden 47,4 Teile des Monοnatriumsalzes
von Cephalosporin C gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf pH 9,0 eingestellt. Der Lösung wurden
43,3 Teile Isobornylchlorcarbonat innerhalb von 1,5 Stunden zugetropft, während auf 3 bis 4 0 gekühlt und der
pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Natriumcarbonat bei 9,0 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere
1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und mit Phosphorsäure auf pH 7*0 eingestellt. Das Aceton wurde
dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Gemisch wurde zweimal mit je 400 Raumteileri Äthylacetat gewaschen,
worauf die wässrige Schicht abgetrennt wurde. j
Die wässrige Schicht wurde mit Phosphorsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann dreimal mit je 600 Raumteilen ;
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft, wobei 55,4 Teile j
N-Isobornyloxycarbonyl-cephalosporin C erhalten wurden.
IR(KBr-Scheibe): 1790,·1720 cm"1.
2) In 60 Raumteilen Phosphorsäurepufferlösung von pH 6,4 wurden 5,95 Teile N-Isobornyloxycarbonyl-cephalosporin C,
1,16 Teile 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol und 2,52 Teile
Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 6,4 eingestellt und dann 14 Stunden
unter strömendem Stickstoff bei 6O0G gerührt. Nach der
Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit 10biger Phosphorsäure
auf pH 2,5 eingestellt und dann zweimal mit je 80 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Hierbei
wurden 3,28 Teile 7-(D-Isobornyloxycarbonyl-5-carboxyvaleram.ido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
509828/0943
3) Auf die in Beispiel 15 (2) "beschriebene, Weise wurden
aus 3,25 Teilen 7-(D-5-Isobornyloxycarbonyl-5-carboxyvaleramido)-3-(i-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cepheni-4-carbonsäure
1,42 Teile 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten. Dieses ■ Produkt stimmt in den Infrarot- und NMR-Spektren mit dem
gemäß Beispiel 15 hergestellten Produkt völlig überein.
Beispiel 18 i
1) Der in Beispiel 17 (1) beschriebene Versuch wurde :
wiederholt, wobei jedoch 27,9 Teile p-(tert.-Butyl )benzoylchlorid
an Stelle von Isobornylchlorcarbonat verwendet und die Reaktion bei 15°C durchgeführt wurde. Hierbei ;
wurde N-/p-(tert.-Butyl)benzoyl7cephalosporin C aus dem '
Mononatriumsalz von Cephalosporin G erhalten.
IR(EBr-Scheibe): 1778, 1730, 1708 cm"1
BMR (in d6-DMSO): if 1,28 (9H), 1,5-1,9 (4H), 2,01 (3H), '
2,10-2,35 (2H), 3,36 und 3,61 <2H), ABq), 4,37 (1H),
4,68 und. 4,99 (2H, ABq), 5,06 (1H), 5,67 (1H), 7,46 :
und 7,82 (4H, ABq), 8,41 (1H), 8,79 (1H). j
2) Auf die in Beispiel 17 (2) beschriebene Weise wurden aus 5,75 Teilen N-/p-(tert.-Butyl)benzoyl7cephalosporin C
3,82 Teile 7-(D-5-tert.-Butylbenzoylamido-S-carboxyvaleramido)-3-(1-rnethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten. |
3) In 20 Raumteilen trockenem Dichlormethan wurden 3,16 :
Teile 7-(D-5-tert.-Butylbenzoylamido-5-cärboxyvaleramido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
suspendiert. Der Suspension wurden 1,2 Raumteile Triäthylamin, 4,0 Raumteile Dimethylanilin und 1,0 Raumteil
Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge zugesetzt, worauf bei 3O0C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde
auf -250C gekühlt und dann mit 1,6 Teilen-Phosphorpentachlorid
versetzt, worauf das Gemisch 1,5 Stunden gerührt wurde. Nach Zusatz von 1,2 Teilen Thioacetamid wurde das
509828/0943
Gemisch 1 Stunde bei -10 bis -150C gerührt. Nach dieser
Zeit wurden dem Reaktionsgemisch 1,2 Teile N-Chlorsuccinimid
innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zugesetzt. Dem Gemisch wurden dann bei -15°C 20 Raumteile
Methanol und 10 Raumteile Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ammoniumbicarbonat auf pH 3,3 eingestellt und
dann eine Stunde gerührt, während mit Eis gekühlt wurde. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit
50$igem Methanol, Methanol und Dichlormethan in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei 1,3 Teile
7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurden. Dieses Produkt stimmte in den IR- und RMR-Spektren mit dem gemäß Beispiel 15 hergestellten
Produkt völlig überein. ι
Beispiel 19 · |
1) Der in Beispiel 17 (1) beschriebene Versuch wurde ■ wiederholt, wobei jedoch 29,4 Teile p-(tert.-Butyl)- :
benzolsulfonylchlorid an Stelle von Isobornylchlorcarbonat verwendet wurden und die Reaktion bei Raumtemperatur
(etwa 200C) durchgeführt wurde. Hierbei wurde N-/p-(tert.-Butyl)benzolsulfonyl7cephalosporin C aus dem
Mononatriumsalz von Cephalosporin C erhalten. ·
1 · ! IR (KBr-Scheibe): 1770, 1728, 1710, 1660 cm""1 \
NMR (in d6-DMS0): S 1,29 (9H), 2,01 (3H), 3,40 und
3,64 (2H, ABq), 4,70 und 5,02 (2H, ABq), 5,06 (1H,d), 5,64 (1H, q), 7,50 und 7,68 (4H, ABq), 7,94 (iH,d),
8,72 (iH,d). i
2) Auf die in Beispiel 17 (2) beschriebene Weise wurden 3,67 Teile 7-(D-5-tert.-Butylbenzolsulfonamido-5-carboxyvaleramido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
aus 6,11 Teilen N-/p-(tert.-Butyl)-benzolsulfonyl-Tcephalosporin
C erhalten. IR (KBr-Scheibe): 1783, 1731, 1158 cm"1
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NMR (in O6-DMSO):^1,27 (β, 9H), 1,51 (4H), 2,08 (2H),
3,66 (2H, 2-GH2), 3,92.(s, 3H, Totrazol -CH5),
4,28 (2H, 3-CH2); 5sO2 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,60 (dd,
J=5 und 8 Hz, 7-H), 7,51 und 7,69 (4H, ABq), 7,94 (d, J=8 Hz, -NHSO2-), 8,74 (d, J=8 Hz, -CONH-).
3) In 30 Raumteilen trockenem Dichlörmethan wurden 3,43
Teile 7-(D-5-p-tert.-Butyrbenzolsulfonamido-5-carboxyvaleramido)-3-(1-niethyltetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure
suspendiert. Während die Suspension "bei Raumtemperatur (200C) gerührt wurde, wurden ihr [
1,4 Raumteile Triäthylamin, 5,0 Raumteile Dimethylanilin' und 1,5 Raumteile Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge
zugesetzt, worauf eine Stunde bei 28°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf -25 C gekühlt und
mit 1,4 Teilen Phosphorpentachlorid versetzt, worauf das Gemisch 1,5 Stunden bei -10 bis -15°C gerührt wurde.
Nach Zusatz von 1,0 Teil Thioacetamid wurden dem Reaktionsgemisch 1,5 Teile N-Chlorsuccinimid zugesetzt,
während 15 Minuten gerührt wurde, worauf 20 Raumteile Methanol und 10 Raumteile Wasser bei -15°C zugesetzt
wurden. Das Gemisch wurde mit Ammoniumbicarbonat auf pH 3,3 eingestellt und dann 1 Stunde gerührt,während
,mit Eis gekühlt wurde, pie gebildeten Kristalle wurden
abfiltriert, mit 50$igem Methanol, Methanol und Dichlörmethan
in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei 1,3 Teile 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurden. Die'ses Produkt stimmte in den IR- und NMR-Spektren mit d'em
gemäß Beispiel 15 hergestellten Produkt völlig überein. '
Beispiel 20
\
1) Eine Lösung von 5,46 Teilen N-Phthaloylcephalosporin
C, 1,94 Teilen 2-(ß-Hydroxyäthylthio)-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol
und 2,20 Teilen Natriumbicarbonat in 60 Raumteilen Wasser wurde 4 Stunden bei 65 C gehalten. Das
Reaktionsgemisch wurde mit 4n-Salzsäure auf pH 5,0 ein-
509828/0943
gestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Nach Zugabe
von 30 Raumteilen Äthylacetat und 20 Raumteilen Tetrahydrofuran wurde das Gemisch mit 4n-Salzsäure auf pH 2,0
eingestellt. ;
Die gebildete organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Dem Rückstand
wurden 20 Raumteile Äthylacetat und 30 Raumteile Äther zugesetzt, wobei eine pulverförmige Substanz gebildet
wurde. Diese pulverförmige Substanz wurde abfiltriert,
wobei 4,45 Teile 7-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleraiaido)-3-/5"-(ß-hydroxyäthylthio)
1,3,4-thiadiazol-2-yl_7thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurden. :
IR(KBr-Scheibe): 1770, 1730, 1715 cm"1. . ,
NMR (in d6-DMSO): S 1,30-2,40 (m, 6H), 3,20-3,80 (m, 6H),
4,36 (AB-BiId, 2H, J=13 Hz), 4,75 (t, IH, J=8 Hz),
5,05 (d, 1H, J=5 Hz), 5,64 (q, 1H, J=5, 9 Hz),
7,88 (s, 4H), 8,8o (d, 1H, J=9 Hz).
2) In 25 Raumteilen trockenem Dichlormethan wurden 2,8 Teile 7-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-/5-(ß-hydroxyäthylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-yl.7thiomethyl·-
3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Der Suspension wurden 1,4 Raumteile Triäthylamin, 5,0 Raumteile Dimethylanilin
und 1,5 Raumteile Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge zugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch
wurde dann 2 Stunden bei 280G gerührt und dann
auf -300C gekühlt, worauf 1,8 Teile Phosphorpentachlorid
zugesetzt und 1 Stunde bei -20 bis -15 C gerührt wurde.
Nach Zusatz von 1,0 Teil Thioacetamid wurde das Gemisch 1 Stunde bei -10 bis -15°C gerührt·, worauf 1,6 Teile
N-Chlor'succinimid zugesetzt wurde:.' und weitere 15 Minuten gerührt wurde. Nach Zusatz von 20 Raumteilen Metha-
N-Chlor'succinimid zugesetzt wurde:.' und weitere 15 Minuten gerührt wurde. Nach Zusatz von 20 Raumteilen Metha-
509828/0943
nol und 10 Raumteilen Wasser bei -15 C wurde das Gemisch
mit Ammoniumbicarbonat auf pH 3,3 eingestellt und dann 1 Stunde mit Eis gekühlt. Die hierbei gebildeten Kristalle
wurden abfiltriert, mit 50$>igem Methanol, Methanol
und Dichlormethan in dieser Reihenfolge gewaschen ; und getrocknet, wobei 1,2 Teile 7-Amino-3-/5-(ß--hydroxyäthylthio)-1
, 3,4-thiadiazol-2-ylJirthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurden. ' " i
IR (KBr-Scheibe): 1800 cm"1. |
HMR (in D2O und WaHCO3): 3,54 (t, J=6 Hz, SCH2CH2-), !
3,54 und 3,73 (g, J=16 Hz, 2-CH2-), 3,91 (t, J=6 Hz,:
CH2OH), 4,07 und 4,38 (q, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,05
(a; J=5 Hz, 6-H), 5,45 (d, J=5 Hz, 7-H). |
Auf die in Beispiel 20 (2) beschriebene Weise wurden aus den nachstehend genannten 7-substituierten Amino-3-cephem-4-carbonsäurederivaten
(Ausgangsverbindungen) die in der folgenden Tabelle genannten entsprechenden
7-Amino-3-cephem-4-carbonsäurederiväte (Produkte) erhalten.
509828/0943
Beispiel
Ausgangsverbindung (verwendete Menge)
Produkt (Ausbeute)
IR: cm
(KBr-
Scheibe)
NMR: ö ppm
cn ι CD CO OO
CD CD 4>-CO
7-(D-S-Phthalimido-S-carboxy-
valeramido)-3-(5-carboxymethyl-
l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-
methyl-^-cephem-^-carbon-
säure
(3,3 Teile)
7-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido) -3-/C5-N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-l,3,4-thiadiazol-2-y_l7-thiomethyl-J-cephem-^-
carbonsäure
(3,4 Teile)
7-Amino-3-(5-carboxymethy1-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1,3 Teile)
7-Amino-3-/T5-N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-
l,3,4-thiadiazol-2-yl7-thiomethyl-3-cephem-4-
carbonsäure (1,3 Teile)
18ΟΟ
1795
1642
(100 MHz, in NaHCO5-D2O);
3,60, 3,98 (ABq, J=l8 Hz, 2-CH2), 3,98 (s, CH2COO),
4,23, 4,67(ABq, J=14 Hz, 3-CH2), 5,25(d, J=5 Hz,
6-H), 5,64(d, J=5 Hz, 7-KJ
(60.MHz, in NaHCO3-D2O);
3,00, 3,15(je s, N(CH^)2),
3,36, 3,78(ABq, J=17 Hz, 2-CH2), 3,99, 4,45 (ABq, J=13 Hz, 3-CH2), 4,10 (s-
-CH2CO), 5,06 (d, J=5 Hz, 6-H), 5,44 (d, J=5 Hz, 7-H)
Claims (5)
1) Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der
allgemeinen Formel !
allgemeinen Formel !
: H2N - A !
in der A der Rest einer 3-Cephemverbindung oder
Penamverbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
Penamverbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel i
S-X · j
R1-C=N-A . j
in der R ein organischer Rest, X ein Chloratom oder
Bromatom ist und A die oben genannte Bedeutung hat,
solvolysiert. ' i
Bromatom ist und A die oben genannte Bedeutung hat,
solvolysiert. ' i
2) Verfahren nach Anspruch 1 zur Bildung der Verbin- dung
der Formel j
HN-A !
dadurch gekennzeichnet, daß man 3 ';
" Verbindungen der allgemeinen Formel j
s ■ 'I
R1-C-NH-A .
in der R ein organischer Rest ist und A die oben
genannte Bedeutung hat, chloriert oder bromiert und
die hierbei gebildete Verbindung der allgemeinen Formel ■ j
genannte Bedeutung hat, chloriert oder bromiert und
die hierbei gebildete Verbindung der allgemeinen Formel ■ j
S-X ;
R1-C=N-A
in der X ein Chloratom oder Bromatom ist und R und A
die oben genannten Bedeutungen haben, solvolysiert.
die oben genannten Bedeutungen haben, solvolysiert.
3) Verfahren nach Anspruch ί oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man einen Alkohol als Lösungsmittel
für die Solvolyse verwendet.
für die Solvolyse verwendet.
509828/0943
4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol einen niederen aliphatischen
Alkohol verwendet. j
5) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet,
daß man als Lösungsmittel für die Solvolyse
geradkettige niedere aliphatische Alkohole mit 1 bis
geradkettige niedere aliphatische Alkohole mit 1 bis
3 C-Atomen verwendet. I
6) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als geradkettigen Alkohol Methanol verwendet.
\
7) Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorierungsmittel bzw. Bromierungsmittel
Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, SuIfurylbromid,
N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorphthalimid, N-Bromphthalimid, tert.-Butylhypochlorit,
Trichlorisocyanursäure, Thionylchlorid oder Thionylbromid verwendet. ;
N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorphthalimid, N-Bromphthalimid, tert.-Butylhypochlorit,
Trichlorisocyanursäure, Thionylchlorid oder Thionylbromid verwendet. ;
8) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeich-
-1
net, daß R eine Gruppe ist, die mit einer benachbarten Thiocarbonylgr-uppe eine Thioacylgruppe zu
bilden vermag. · . '
bilden vermag. · . '
9) Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe, die eine Thiacylgruppe zu bilden
vermag, eine von einer Acylamidogruppe in
6-Stellung eines Penicillinderivats oder 7-Stellung
eines Cephalosporinderivats durch Eliminieren einer
Gruppe der Formel -CONH- gebildete Gruppe ist, deren funktionelle Gruppe geschützt sein kann.
6-Stellung eines Penicillinderivats oder 7-Stellung
eines Cephalosporinderivats durch Eliminieren einer
Gruppe der Formel -CONH- gebildete Gruppe ist, deren funktionelle Gruppe geschützt sein kann.
10) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß A eine durch Eliminieren der 6-Acylaminogruppe gebildete Penicillinkomponente oder eine durch
Eliminieren der 7-Acylaminogruppe gebildete Cepha-
lpsporinkomponente ist. _ .. ... .
509828/0943
~ 39 - .
11) Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß A eine Penicillinkomponente der Formel
' ist, deren Carboxylgruppe geschützt sein kann.
12) Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Cephalosporinkomponente der
allgemeinen Formel
COOH
2
ist, in der R eine Gruppe ist, die an der Reaktion nicht teilnimmt und deren Carboxylgruppe geschützt sein kann.
2
ist, in der R eine Gruppe ist, die an der Reaktion nicht teilnimmt und deren Carboxylgruppe geschützt sein kann.
13) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekenn-
zeichnet, daß R in der Ausgangsverbindung eine ; ^t-Butylbenzoylamido-^-carboxybutylgruppe, X ein
Chloratom, R2 ein (i-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethylrest
ist und .die Carboxylgruppe darch eine Dime'thylsilylgruppe
geschützt ist. j
14) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
daß R in der Ausgangsverbindung eine 4-Phthalimido-4-carboxybutylgruppe,
X ein Chloratom, R ein (1-Methyltetrazol-5-yl)thiomethylrest ist und die
Carboxylgruppe durch eine Dimethylsilylgruppe ge- ; schützt ist. -
509 82 8/0943
-4ο-
15) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß, R in der Ausgangsverbindung eine
4-tert.-Butylbenzolsulfonamido-4-car'boxy'butylgruppe,
X ein Chloratom und R ein (1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethylrest
ist und die Carboxylgruppe durch eine Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
16) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß R in der Ausgangsverbindung eine
4-Isobornyloxycarbonylamido-4-carboxybutylgruppe und
._.'X ein Chloratom, R eine (1 -Methyltetrazol-5-yl·)-thiomethylgruppe
ist und die Carboxylgruppe durch eine Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
17) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß R in der Ausganssverbindung eine
4-Phthalimido-4-carboxybutylgruppe, X ein Chloratom und R2 ein (5-Methyl-1,3,4-tbiadiazol-2-yl)thiomethylrest
ist und die Carboxylgruppe durch eine Dimethylsilylgruppe geschützt ist«,
18) Verfahren nach Anspruch' 1 bis 12, dadurch gekenn-
Ί
zeichnet, daß R in der Ausgangsverbindung eine
zeichnet, daß R in der Ausgangsverbindung eine
4-Phthalimido-4-carboxybutylgruppe, X ein Chloratom und R2 ein (1,3,4-Thiadiazol-2'-yl)thiomethylrest ist
und die Carboxylgruppe durch eine Dimethylsilyl- ·
gruppe geschützt ist.
19) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekenn-
zeichnet, daß in der Ausgangsverbindung R eine
4-Phthalimido-4-carboxybutylgruppe, X ein Chloratom und R ein . (5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethylrest
ist und die Carboxylgruppe durch eine Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
20) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12S dadurch gekennzeichnet;
daß in' der Ausgangsverbindurig R eine
4-Phthalimido-4-carboxybutylgruppe, J
und R ein (i-IVLethyltetrazol^-ylHhiomethylresi; ist
und die Carboxylgruppe durch eine Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
21) Verfahren nach Anspruch 1 bis 1-2, dadurch gekennzeichnet,
daß in der Ausgangfs.verbjlndüngJ R eine
4-Phthalimiäo-4-carboxybutylgrü'ppe, X ein Chloratom
und R ein (5-Carboxymethyl-i,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylrest
ist und die Carboxylgruppe durch eine Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
22) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß in der Ausgangsverbindung R eine
A-Phthalimido^-carboxybutylgruppe, X ein Chloratom
und R eine /5-(ß-Hydroxyäthylthio)-1,3,4-thiadiazol~2-yl7thiomethylgruppe
ist und die Carboxylgruppe durch eine Dimethylsilylgruppe geschützt ist. ι
23) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
daß in der Ausgangsverbindung R eine 4-Phthalimido-4-carboxybutylgr^ppe, X ein Chloratom
und R eine /5-(N,N-Dimethylcarbaiaoylmethyl)-1,3,4-
. thiadiazol-2-yl7thiomethylgruppe ist und die Carboxylgruppe
durch eine Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
24) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
daß in der Ausgangsverbindung R ein
2
Benzylrest, R ein Methylrest und X ein Chloratom ist und die Carboxylgruppe durch eine ß-Methylsulfonylätbylgruppe geschützt ist.
Benzylrest, R ein Methylrest und X ein Chloratom ist und die Carboxylgruppe durch eine ß-Methylsulfonylätbylgruppe geschützt ist.
25) Verfahren nach Anspruch. 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet,,
daß in der Ausgangsverbindüng R eine 4-PhthalimidO-4-carboxybutylgruppe» X ein Chlor-
atom und R ein Acetoxymethylrest ist und die Carboxylgruppe
durch eine Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
5 0 9 8 2 8/0943 ORIGINAL INSPECTED
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