DE2506410B2 - Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten

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DE2506410B2
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Manfred Dr.Med.Vet. 7811 St Peter Herrmann
Gerhard Dipl.-Chem. Dr. Rer.Nat. 7809 Denzlingen Satzinger
Karl-Otto Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. 7800 Freiburg Vollmer
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Goedecke Ag, 1000 Berlin
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Description

in welcher R( einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
H
S-C-N
R2OOC-CH=C C=O (II)
in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darsteilt, bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in einer bei Reaktionstemperatur flüssigen Carbonsäure, Isolierung der freien Aminosäure der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls Oberführung in ein pharmakologisch verträgliches Salz gemäß Patent 2414345, dadurch gekennzeichnet, daß eine bei Reaktionstemperatur flüssige Carbonsäure mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbonsäure Propion- oder Buttersäure verwendet wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei einer Temperatur von -5°C bis +5"C gearbeitet und anschließend auf 15 bis 25° C erwärmt wird.
S—(
R2OOC-CH=C C=O
Ri
in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt und die freie Aminosäure I nach Entfernung des Säuregemisches in an sich bekannter Weut isoliert und gegebenenfalls mittels geeigneter Metallhydroxide oder Metallcarbonate in ein pharmakologisch verträgliches Salz fiberfuhrt
Es wurde nun gefunden, daß die obengenannte Reaktion nicht nur in Essigsäure, sondern allgemein auch in bei Reaktionstemperatür flüssigen Carbonsäuren mit mehr als 2, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Propionsäure oder Buttersäure, durchgeführt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
S—CH-N
I I
HOOC-CH=C C=O
in welcher Ri einen niederen Alkylrest bedeutet, durch schonende Verseifung bei niedriger Temperatur einer Verbindung der allgemeinen Formel II
S—C—N
R2OOC-CH=C C=O
(H)
Gegenstand des Patents 24 14 345 ist unter anderem ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
S—CH-N
I I
HOOC-CH = C C=O
in welcher R, einen niederen Alkylrest bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, das dadurch in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R2 einen niederen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, Isolierung der freien Aminosäure der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls Überführung in ein pharmakologisch verträgliches Salz gemäß Patent
μ 24 14 345, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die schonende Verseifung mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in einer bei Reaktionstemperatur flüssigen Carbonsäure mit mehr «Is 2 Kohlenstoffatomen durchgeführt wird.
<,; Unter diesen Bedingungen wird der Alkylrest R2 schonend als Alken oder als Alkylbromid abgespalten, wobei erstaunlicherweise trotz der hohen Siurekonzentration weder Zersetzung noch Isomerisierung noch
eine an sich zu erwartende Decarboxylierung der gebildeten freien Saure eintritt
Die Reste R( sind geradkettige oder verzweigte AJkylreste mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hierzu geboren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylreste. Als pharmakologisch vertrigliche Sähe kommen vor allem die Alkalisalze, insbesondere das Kaliumsalz sowie die Erdalkalisalze in Frage. Sie werden hergestellt, indem man die freien Aminosäuren I mit einem geeigneten ι ο Metallhydroxyd oder Carbonat umsetzt
Die erfindungsgemiBe Alkyl-Sauerstoffspaltung wird bevorzugt so durchgeführt, daS man die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel II bei einer Temperatur von -5°C bis +5"C in eine 40%ige Lösung von Bromwasserstoff in einer Carbonsäure mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen eintragt und die Abspaltung der Alkylgruppe durch langsames Erwärmen auf etwa Zimmertemperatur, d. h. ca. 15 bis 25° C einleitet nach Beendigung der Reaktion — die etwa 1 bis 70 Stunden dauert — das Säuregemisch im Vakuum entfernt und den verbliebenen Rückstand mit Wasser digeriert Die freien Aminosäuren I können dann bei pH 6 in an sich bekannter Weise gefällt und isoliert werden. Will man beispielsweise anschließend die freie Säure in deren Kaliumsalz überführen, so trägt man die Verbindungen I in eine äquimolare wäßrige Kaliumhydrogencarbonat- oder Kaliumcarbonat-Lösung, die 1 bis 15% eines niederen Alkohols enthält bei einer Temperatur von etwa 40 bis 6O0C ein und isoliert das Salz aus der so jo erhaltenen Lösung durch Trocknung, vorzugsweise durch Gefriertrocknung.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il sin»' bekannt oder sind in für die bekannten Verbirdungen analoger Weise js zugänglich, indem man Verbinduni :n gemäß DE-PS 11 60 441 mit Piperidin umsetzt.
Wie im Hauptpatent angegeben, stellen die Verbindungen gemäß Formel I wertvolle Arzneimittel mit insbesondere diuretischer Wirkung dar.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
20 g (S-MethyM-oxo-S-piperidino-thiazoIidin^-yliden)-essigsäureäthylester werden unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5° C in 50 ecm einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Propionsäure eingetragen. Die Kühlung wird entfernt der Ansatz mit einem Bunsenventil verschlossen (um Gas-Oberdruck zu vermeiden) und 72 Stunden bei Raumtemperatur magnetisch gerührt Anschließend wird im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 25 bis 40° C der größte TeO der Bromwasserstoff-Propionsäure-Phase entfernt Der Rückstand wird dann mit 0,5 Liter Wasser digeriert und dann mittels Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 eingestellt Das Festprodukt wird abgesaugt und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet Nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol erhält man 63 g (39% d-Th.) (3-Me-
thyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure;Fp. 163° C
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel I beschrieben, werden 20 g (S-MethyW-oxo-S-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthylester in einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Buttersäure während 70 Stunden umgesetzt Man erhält die (3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure (Fp. 163 - 4° C) in einer Ausbeute von 39% d. Th.
Als weitere Lösungsmittel kommen zum Beispiel auch Valeriansäure, Isovaleriansäure oder n-Capronsäure in Frage.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinonessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
S—CH-f
HOOC-CH=C C=O
N
I
R,
gekennzeichnet ist, daß man Ester der allgemeinen Formel U
DE2506410A 1974-03-25 1975-02-15 Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten Expired DE2506410C3 (de)

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AT229075A AT340416B (de) 1974-03-25 1975-03-25 Verfahren zur herstellung von neuen thiazolidion-essigsaure-derivaten und ihren salzen
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