DE2507955C2 - Verfahren zur Stabilisierung wässriger Lösungen von 4-Dimethylaminophenol - Google Patents

Verfahren zur Stabilisierung wässriger Lösungen von 4-Dimethylaminophenol

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DE2507955C2 DE19752507955 DE2507955A DE2507955C2 DE 2507955 C2 DE2507955 C2 DE 2507955C2 DE 19752507955 DE19752507955 DE 19752507955 DE 2507955 A DE2507955 A DE 2507955A DE 2507955 C2 DE2507955 C2 DE 2507955C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung wäßriger Lösungen von 4-Dimethylaminophenol (4-DMAP).
Aus Veröffentlichungen von M. Kiese, N. Weger und Mitarbeitern über systematische Vergleichsuntersuchungen über die Entkopplung der Bindung von Cyanidionen an das Eisen der Cytochromoxidase ist bekannt, daß bei Blausäurevergiftungen 4-Dimethyiaminophenol am raschesten reagiert. 4-DMAP verursacht innerhalb weniger Minuten im Organismus die Bildung von Ferrihämoglobin, das die vom Cytochromoxidase-C, tnid-Komplex abdissoziierten Cyanidionen bindet und damit das System des Energiestoffwechsels reaktiviert. Auch die relativ geringe Toxizität, die unbedeutenden Wirkungen auf den Kreislauf, die unauffälligen Effekte auf den Zucker- und Eiweißstoffwechsel, die fehlende Reaktion auf die Heinz'schen Innenkörper und Transaminasewerte als Indikator des Leberstoffwechsels charakterisieren 4-DMAP als das zur Zeit leistungsfähigste und bestverträgliche Antidot bei Blausäurevergiftungen.
Die Bevorratung der Erste-Hilfe-Stationen bei einschlägigen chemischen und galvanischen Betrieben, der Apotheken, Krankenhäuser, Behandlungszentren für Vergiftungen und pharmazeutischen Depots mit anwendungsfertigen Injektabilia von 4-DMAP ist durch die nicht ausreichende Stabilität der wäßrigen Injektionslösungen des Wirkstoffes eingeschränkt.
Ohne besondere Maßnahmen unterliegt 4-DMAP in wäßriger Lösung einer rasch verlaufenden Oxidation. Außerdem ist die Anwendung dieser stark sauer reagierenden Lösung für die intramuskuläre Applikation, die im Vergiftungsfalle auch von einem Nichtmediziner am Vergiftungsort sofort vorgenommen werden muß, wegen intensiver Schmerzsymptome nicht geeignet.
Es wurde gefunden, daß sich wäßrige Lösungen von 4-DMAP durch bestimmte Oxidationshemmer vollständig stabilisieren lassen und durch Pufferung des pH-Wertes bis auf 5,0 die lokale Wirkung am Muskel weit reduzieriwird.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Stabilität wäßriger Lösungen von 4-DMAP mit dem Ziele einer langjährigen Lagerfähigkeit sowie ihre Verträglichkeit insbesondere bei intramuskulärer Applikation zu verbessern.
Dies iäßt sich erreichen und damit die gestellte Aufgabe lösen, wenn erfindungsgemäß Kaliummetabisulfit, Natriumsulfit oder Formaldehydsulfoxilat-Natrium in Konzentration von 0,05 bis 5% zu der wäßrigen Lösung eines anorganischen Salzes von Dimethylaminophenol zugesetzt sowie der pH-Wert der Lösung auf 3,5 bis 5,0 eingestellt wird.
Wäßrige Lösungen von 4-DMAP-Hydrochlorid bilden bei Anwesenheit von Sauerstoff und pH-Werten über 3,0 bereits innerhalb von 12 Stunden intensivere Verfärbungen. Die Geschwindigkeit dieser Oxidationsreaktion, an die sich die farbbildenden Polymerisationsprozesse anschließen, wird vom Dissoziationsgrad des Protons der phenolischen OH-Gruppe nach folgender Gleichung bestimmt:
OH -|Ο|θΗβ
50 /V PH > 3,0 W
pH < 3,0
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
1I X Oxidations- und
/ Polymerisationsprodukte
\τ τ
H3C CH3 H3C CH3
Bei dem aus anwendungstechnischen Gründen notwendigen Anheben des pH aufwerte über 3,0, vorzugsweise auf 5,0 erfolgt die Oxidation von 4-DMAP-Hydrochiorid in wäßriger Lösung bereits durch Spuren von gelöstem Sauerstoff. Die vollständige Eliminierung des Sauerstoffs durch Begasung mit Inertgasen wird bei dem technisch schwierig zu vermeidenden nachfolgenden Kontakt der wäßrigen Losung mit Luft beim Fassonieren der Ampullen oder Fläschchen nur durch Zusatz von wirkungsvollen Antioxidantien gewährleistet Als Oxidationsinhibitoren eignen sich erfindungsgemäß Kaliummetabisulfit, Formaldehydsulfoxilat-Natrium und Natriumsulfit in den angegebenen Verdünnungen, die frei von klinisch unerwünschten Reaktionen sind.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform wird 4-DMAP-Hydrochlorid eingesetzt und durch Zugabe einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat ein pH-Wert von 5,0 eingestellt. Die Lösung kann nach Filtration unte' Stickstoffin geeignete Behälter (Ampullen, Fläschchen) abgefüllt und lege artis bei 1200C und 0,9807 bar Druck sterilisiert werden.
Die Kinetik der Zersetzung von stabilisierten 4-DMAP-HydrochIorid-Lösungen ergibt sich aus der nachstehenden Tabelle, die die Abnahme des Wirkstoffgehaltes in Abhängigkeit von Zeit und Temperatur unter der beispielhaften Stabilisierung mit Natriumsulfit wiedergibt.
Temperatur
[°C]		 Zeit
[h] 		Unzersetzte
Substanz = %		 Is.
c, 		Zersetzungsgeschwindigkeit
A:
[secT'l
90 SY
U
8
16
24		 100,0
99,6
99,1
98,6		 t /WW
1,UVATJ
1,0040
1,0091
1,0142		 1,391 · 10"7
1,573 ■ 10"7
1,632 ■ 10"7
kw 1,532 · 10"7
100 0
8
16
?4		 100,0
99,0
98,3
97,5		 1,0000
1,0101
1,0173
1,0256		 3,490 · 10"7
2,978 · 10"7
2,926 ■ 10"7
klQ0 3,132 ■ 0"7
Dabei bedeuten
T die Zeit in Sekunden,
c0 die Anfangskonzentration bei T0 in %,
c, die Konzentration nach der Zeit T in %. Mit Hilfe der Arrhenius-Gleichung = —ψ- (T in "Kelvin) wird die Aktivierungsenergie A bestimmt: A -lg-^2- U- --J-Y1 19,195.
V '100 '90 /
(1)
(2)
A - 8,056 204 Γ-Tj-rl. LMoI J
Mit derGleichung(l)läßt sich ebenso die Zersetzungsgeschwindigkeit bei 20°C (normale Lagerung) berech
nen, dadurch erhalten wir: A ( 1
Λ +
Ar20
Aus
19,159 U73 293/ = - 3,072 - 6,5042 = - 9,5762 = 2,653 · 10"10 [see"1].
BlC0
10
15
25
30
35
40
45
50
55
60
65
lg C1
folgt
k c,
Für die Annahme eines 5%igen Substanzverlustes errechnet sich eine Zeitdauer von: '= lg ¥ = W-10» Sekunden.
In 6,132 Jahren verringert sich der Wirkstoffgehalt um 5% des Ausgangswertes.
Das Verfahren der Stabilisierung wäßriger Lösungen von 4-DMAP-Hydrochlorid wird durch folgende Beispiele näher beschrieben:
IS Beispiel 1
250 Gew.-Teile 4-Dimethylaminophenol-Hydrochlorid werden mit
5 Gew.-Teilen Kalium-metabisulilt in
500 Vol.-Teilen Aqua bidestillata gelöst, mit einer Lösung von
20 10 Gew.-Teilen Natriumhydrogencarbonat in
400 Vol.-Teilen Aqua bidestillata versetzt und auf insgesamt
1000 Vol.-Teüe mit Aqua bidestillata aufgefüllt.
Die Lösung wird durch eine feinporige Glasfritte oder durch eine Entkeimungsschicht filtriert und sofort 25 unter Stickstoffbegasung in Ampullen abgefüllt. Die Sterilisierung erfolgt während 20 Minuten bei 1200C unter einem Druck von 0,9807 bar.
Beispiel 2
30 300 Gew.-Teile 4-Dimethylaminophenol-Hydrochlorid werden mit
10 Gew.-Teüen Formaldehydsulfoxilat-Natrium in
500 Vol.-Teilen Aqua bidestillata gelöst, mit einer Lösung von
12 Gew.-Teilen Natriumhydrogencarbonat in
400 Vol.-Teilen Aqua bidestillata versetzt und auf insgesamt
35 1000 Vol.-Teile mit Aqua bidestillata aufgefüllt.
Die weitere Behandlung der Lösung erfolgt gemäß Beispiel
40 Beispiel 3
200 Gew.-Teile 4-Dimethylaminophenol-Hydrorhlorid werden mit
8 Gew.-Teilen Natriumsulfat in
400 Vol.-Teilen Aqua bidestillata gelöst, mit einer Lösung von
45 8 Gew.-Teilen Natriumhydrogencarbonat in
400 Vol.-Teilen Aqua bidestillata versetzt und auf insgesamt
1000 Vol.-Teile mit Ao.ua bidestillata aufgefüllt.
Die weitere Behandlung der Lösung erfolgt gemäß Beispiel 50 Anstelle des Hydrochlorids kann auch 4-DMAP-Sulfat oder -Phosphat zur Anwendung kommen.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Stabilisierung wäßriger Lösungen von 4-Dimethylaminophenol, dadurch gekennzeichnet, daß Kaliummetabisulfit, Natriumsulfit oder Formaldehydsulfoxilat-Natrium in Konzentration
von 0,05 bis 5% zu der wäßrigen Lösung eines anorganischen Salzes von Dimethylaminophenol zugesetzt sowie der pH-Wert der Lösung auf 3,5 bis 5,0 eingestellt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Dimethylaminophenol-Hydrochlorid als anorganisches Salz eingesetzt und durch Zugabe einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat ein pH-Wert von 5,0 eingestellt wird.
DE19752507955 1975-02-25 1975-02-25 Verfahren zur Stabilisierung wässriger Lösungen von 4-Dimethylaminophenol Expired DE2507955C2 (de)

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EP0051163A3 (de) * 1980-11-03 1983-02-16 Dr. Franz Köhler Chemie KG Intramuskulär schmerzlos anwendbare 4-Dimethylaminophenol Hydrochlorid-Lösung und Verfahren zu deren Herstellung

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