DE2532017A1 - Therapeutisches mittel - Google Patents
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Description
Dr- ■ 'ng. HAiVS RUSPMKF
lng. HANS E. RUSCHKE
8 MÜNCHEN 80
rwnztiM
8 MÜNCHEN 80
rwnztiM
lielson Research & Development Company, Irvine/Kalifornien
V.St.A.
Therapeutisches Mittel
Die Erfindung betrifft im allgemeinen ein Verfahren zur
Stabilisierung einer ophthalmisehen Formulierung und das
sich ergebende Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung eine stabilisierte, topische, ophthalmische Formulierung,
die therapeutisch verwendet v/erden kann, um die Symptome des Glaukoms temporär zu lindern.
Die US-Pat ent schrift ITo, 3 354 178 offenbart Verbindungen
mit der Strukturformel:
.0
609808/0889
worin Ii. und Rp "beide für Methyl stehen oder worin R^
und R2 beide für Äthyl stehen, und zwar als Stimulantien
für das Zentralnervensystem. Teile der US-Patentschrift
No. 3 354 178, die sich auf die Synthese der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen beziehen, sind in der vorliegenden
Anmeldung als Bezug eingeschlossen.
Glaukom ist"ein Zustand des Auges, der durch einen erhöhten
intraokularen Druck gekennzeichnet ist. Ohne Behandlung führt dieser Zustand allmählich zu einer irreversiblen
Retinaschädigung und zur Blindheit. Die übliche Therapie des Glaukoms erfolgt mit Pilocarpin und/oder Epinephrin,
die mehrmals täglich topisch verabreicht werden.Die Nachteile des Pilocarpins liegen darin, daß sie im Auge des
Benutzers stechen können; es ist ein Naturprodukt und daher Änderungen in der Zusammensetzung unterworfen; schließlich
bringt eine chronische PiIocarpintherapie üblicherweise
mit der Zeit zunehmende Dosen mit sich, d.h. bis zu einer 4 $igen Konzentration, um die Aktivität des Arzneimittels
aufrechtzuerhalten. In vielen Fällen ausgedehnter Behandlung mit Pilocarpin wird das Arzneimittel wirkungslos.
Es /wurde gefunden, daß die zuvor genannten Probleme durch
die vorliegende Erfindung überwunden v/erden können, die
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sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen, topischen, ophthalmischen Mittels bezieht, das eine aktive
Verbindung der Strukturformel:
/CH3
uiü, worin R für Methyl oder Äthyl steht, und pharmaceutisch
verträgliche Additionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man die aktive Verbindung mit einem topischen,
ophthalmischen, pharmazeutischen Träger verbindet, der ausreicht, um den pH des Mittels zwischen ungefähr 4,0
und 7,5 zu halten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein stabiles therapeutisches
Mittel, das einen topisch verabreichbaren, ophthalmischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung
der Strukturformel
worin R für Methyl oder Äthyl steht und pharmazeutisch
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verträgliche Säureadditionssalze davon, enthält. Vorteilhafterweise
sollte der topische Träger das Mittel bei einem pH zwischen ungefähr 4,0 und 7,5 halten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren
zur temporären Linderung der Symptome des Glaukoms bei Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß man im Auge eines
Menschen, der ein Glaukom besitzt, eine wirksame Menge des zuvor beschriebenen Mittels topisch verabreicht.
Die erfindungsgemässen aktiven Verbindungen können gemäß
irgendeiner geeigneten Methode hergestellt werden, beispielsweise gemäß den in der US-Patentschrift No. 3 354
beschriebenen Methode. Pur den Fachmann liegt es auz der
Hand, daß auch die nicht-toxischen Additionssalze dieser "Verbindungen hergestellt werden können. Demgemäß ist es
offensichtlich, daß übliche, pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
sind. Eb können viele physiologisch und pharmazeutisch verträgliche Salze bei der vorliegenden Erfindung
verwendet werden. Zu Beispielen geeigneter Säuren zur Bildung von Salzen mit den erfindungsgemäßen aktiven
Verbindungen gehören Fumarsäure, Zitronensäure, Chlorwasserst
off säure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Weinsäure.
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Geeignete ophthalmische Träger sind den Fachmann bekannt,
und alle derartigen üblichen Träger können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. So kann ein bestimmter
Träger in Form einer sterilen οphthalmischen
Salbe, Creme, Gel, Lösung oder Dispersion und vorzugsweise einer Lösung, vorliegen. Als geeignete ophthalmisehe
Träger sind auch die "langsam freisetzenden" Polymeren eingeschlossen, beispielsweise "Ocusert"-Polymere, "Hydron"-Polymere
u.dgl. Es können auch Stabilisatoren verwendet v/erden, wie beispielsweise Chelatisierungsmittel, beispielsweise
ÄDTA. Es können auch Anti-Oxydationsmittel verv/endet werden, beispielsweise Natriumbisulf it, Natriumthiosulfat,
8-Hydroxychinolin oder Ascorbinsäure, Die Sterilität wird üblicherweise durch übliche ophthalmische
Schutzmittel aufrechterhalten, beispielsweise durch Chlorbutanol,
Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid,
Phenylquecksilbersalze, Thimerosal, Phenäthylalkohol u«dgl.
bei wässrigen Formulierungen, und sie werden in Mengen verwendet, die nicht-toxisch sind und die im allgemeinen
von ungefähr 0,001 bis ungefähr 0,1 Gew.?£ der wässrigen
Lösung variieren. Zu üblichen Schutzmitteln für Salben gehören Methyl- und Propylparabene. Zu typischen Salbengrundlagen
gehören weißes Petrolatum und Mineralöl oder flüssiges Petrolatum» Jedoch sind geschützte wässrige
Träger bevorzugt. Lösungen können manuell dem Auge in
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geeigneter Dosisform, "beispielsweise Augentropfen zugeführt
v/erden oder sie können durch eine geeignete Microtropfen- oder Sprayvorrichtung eingebracht werden, die auf
typische Weise eine gemessene Dosis an Medikament liefern. Zu Beispielen geeigneter ophthalmiaeher Träger oder Stabilisierungsmittel
gehören sterile, im wesentlichen isotonische, wässrige Lösungen, die kleinere Mengen, d.h.
weniger als ungefähr 5 Gew,% Hydroxypropylmethylcellulose,
Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Glycerin, ÄDTA, Natriumbisulfit und Ascorbinsäure
enthalten.
Die Menge an zu verwendender aktiver Verbindung bei der therapeutischen Behandlung des Glaukoms variiert mit dem
Alter des Patienten und der Schwere des Glaukoms. Im allgemeinen ist eine Dosishöhe von einem oder zwei Tropfen
der vorherigen wässrigen Lösung 1 bis 4 Mal täglich eine geeignete Dosismenge. Im allgemeinen variiert die Konzentration
an aktiver Verbindung zwischen ungefähr 0,001 und ungefähr 5$>
und vorzugsweise zwischen ungefähr 0,05 und ungefähr 1 $ (Gew./Vol. berechnet auf der Grundlage
der freien Base.)
Die, Art, auf welche die ophthalmische Lösung stabilisiert
wird, beruht auf der erfindungsgemäßen Erkenntnis, daß die
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Lösung bei einem pH von ungefähr 4,0 bis 7,5 stabil ist.
Oberhalb dieses pH-Bereichs fällt die Stabilität schnell ab, und unterhalb ungefähr pH 4,0 ist die Lösung zu sauer
und kann das Auge des Verbrauchers reizen und stechen. Die erfindungsgemäßen Lösungen können zwischen ungefähr
pH 4,0 und 7,5 mit geeigneten Mengen an Puffermitteln, einschließlichBorat-, Carbonate, Phosphat-, Tris (hydroxyme-"Ciiyiariünomethan)-,
Acetat- und Citratpuffern, gehalten werden.
Ein bevorzugtes ophthalmiscb.es Mittel ist eine geschützt
wässrige Lösung, die die nachfolgenden Bestandteile in angenähert den angegebenen Konzentrationen enthalt. .
Aktive Verbindung 0,001 - 1 Gew.%
Stabilisierungsmittel 0,01 - 0,1 Gew. $ Schutzmittel 0,005 - 0,5 Gew. $
Puffer (ausreichend, um den
pH zwischen ungefähr
4,0 und 7,5 zu halten) 0,1 - 0,001 m NaCl soviel wie erforderlich
für (isotonisch)
Wasser soviel wie erforderlich
auf 100 io
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Das nachfolgende Beispiel ist angegeben, um die Art und
Weise zu erläutern, auf die die Erfindung ausgeführt werden kann. Es ist jedoch selbstverständlich, daß das
Beispiel nur zur Erläuterung dient und daß die Erfindung nicht auf irgendeine der speziellen Materialien oder Bedingungen,
die dort genannt sind, beschränkt ist.
Dieses Beispiel vergleicht die Wirkung von Pilocarpin ( ■..."" einem bei der Behandlung von Glaukom verwendeten
üblichen Arzneimittel) gegen die Wirkung der erfindungsgemässen
Verbindungen auf den intraocular en Druck flOQO?)
beim Kaninchen, untersucht durch Miose. Sieben weibliche New Zealand-Albinoratten wurden verwendet. Sie wurden festgehalten
und eine zuvor abgemessene Menge (0,05 ml) wurde
in ein Auge eingetropft, wobei das Lid zurückgezogen und festgehalten war, um das Auslaufen auf einem Minimum zu
halten. Die Verbindungen wurden in isotonischem Phosphatpuffer (pH 7*4) in den angegebenen Konzentrationen verabreicht.Das
unbehandelte Auge diente als Kontrolle. Gemäß der nachfolgenden Skala wurden Beobachtungen gemacht:
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Skala
0 - Keine Beengung (Ho constriction)
1 - Leicht beengt
3 - Mäßig beengt
3 - Mäßig beengt
5 - Erheblicii beengt (genau (pinpoint))
Die nachfolgende [Tabelle 1 enthält die in der Untersuchung erhaltenen Daten.
Yerwend. Miotischer Dauer des
-,. ^-,. .,1V,„ Konzentra-Ef feiet nach miotischen
N-CH2-C=C-CH2-N(CH5)2 0,01 3,0 90
y C2H5
(3) Pilocarpin 1,0 3,5 150
(4) Pilocarpin 2,0 4,0 210 (5)
" / 2n5
N-CH0-C^C-CH0-N 0,1 unv/irksam
y OH
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-1ο-
Tabelle 1 zeigt deutlich, daß die erfindungsgemäßen aktiven
Verbindungen, nämlich die Verbindungen No. 1 und 2 hinsichtlich ihrer Wirkung mit Pilocarpin bei 1/10 bis
1/100 der Konzentration des Pilocarpins vergleichbar sind. Es ist festzustellen, daß Verbindung Ko. 5, die ein enges
Homologes der Verbindungen No. 1 und No. 2 ist, keine Aktivität aufweist.
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Claims (2)
- PatentansprücheTherapeutisches Mittel zur topischen, ophthalmischen Verwendung, bestehend aus einem topisch verabreichbaren, OOhthalmischen Träger und einer wirksamen Menge einer Verbindung der Strukturformel/1SN-GH0-GSG-GH0-Hworin R ausgewählt ist unter Methyl und Äthyl, und einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon.
- 2.) Mittel gemäß Anspruch 1, worin der Träger eine geschützte, im wesentlichen isotonische, wässrige Lösung darstellt.3·) Mittel gemäß Anspruch 1, worin eine wirksame Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,001 und ungefähr 5 i° liegt.609808/08894*) Mittel gemäß Anspruch. 1, worin eine wirksame Menge der aktiven Verbindung zwischen ungefähr 0,05 und ungefähr 1 °/o liegt.5·) Mittel, bestehend aus ungefähr 0,05 bis ungefähr 1 °/o einer Verbindung der StrukturformelO
fN-CH0-CSC-CH0-Ii'oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditidnssalzes davon, zusammen mit der nachfolgenden οphthalmischen Lösung in angenähert den angezeigten Konzentrationen:Schutzmittel (Preservative) 0,01 - 0,1 $ Stabilisierungsmittel 0,005 - 0,5 %Puffer (ausreichend, um denpH zwischen ungefähr 4,0und 7,5 zu halten) 0,1 - 0,001 mFaCl soviel wie erforderlich auf isotonisch Wasser soviel wie' erforderlich auf 100 $>.609808/0889
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US493751A US3920824A (en) | 1974-08-01 | 1974-08-01 | Stable ophthalmic formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2532017A1 true DE2532017A1 (de) | 1976-02-19 |
| DE2532017C2 DE2532017C2 (de) | 1984-08-02 |
Family
ID=23961553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2532017A Expired DE2532017C2 (de) | 1974-08-01 | 1975-07-17 | Ophthalmisches Mittel zur topischen Verabreichung |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS5138411A (de) |
| DE (1) | DE2532017C2 (de) |
| FR (1) | FR2280373A1 (de) |
| GB (1) | GB1513916A (de) |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
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| US5550257A (en) * | 1991-04-24 | 1996-08-27 | American Cyanamid Company | Substituted oxotremorine derivatives |
| US5356885A (en) * | 1991-04-24 | 1994-10-18 | American Cyanamid Company | Substituted oxotremorine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| US5521210A (en) * | 1993-04-13 | 1996-05-28 | Allergan, Inc. | Ophthalmic use of muscarinic agonists having increased duration of activity |
| BR0307898A (pt) * | 2002-02-22 | 2004-12-07 | Pharmacia Corp | Formulações de droga antibiótica oftálmica contendo um composto de ciclodextrina e cloreto de cetil piridìnio |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354178A (en) * | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
| US3856790A (en) * | 1970-01-06 | 1974-12-24 | American Home Prod | Cyclic amides of 1,4-diaminobut-2-yne |
| US3824313A (en) * | 1973-03-16 | 1974-07-16 | Nelson Res & Dev | Topical opthalmic composition and methods of use |
-
1974
- 1974-08-01 US US493751A patent/US3920824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-07-09 GB GB28847/75A patent/GB1513916A/en not_active Expired
- 1975-07-17 DE DE2532017A patent/DE2532017C2/de not_active Expired
- 1975-07-31 FR FR7523945A patent/FR2280373A1/fr active Granted
- 1975-08-01 JP JP50093231A patent/JPS5138411A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Gstirner, F.: Verfahrenstechnik der Arzneiformung, 5. Aufl., 1973, S. 308-315 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2532017C2 (de) | 1984-08-02 |
| FR2280373B1 (de) | 1979-09-14 |
| GB1513916A (en) | 1978-06-14 |
| JPS5138411A (de) | 1976-03-31 |
| US3920824A (en) | 1975-11-18 |
| FR2280373A1 (fr) | 1976-02-27 |
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