DE2557537A1 - Daunomycinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Daunomycinderivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2557537A1
DE2557537A1 DE19752557537 DE2557537A DE2557537A1 DE 2557537 A1 DE2557537 A1 DE 2557537A1 DE 19752557537 DE19752557537 DE 19752557537 DE 2557537 A DE2557537 A DE 2557537A DE 2557537 A1 DE2557537 A1 DE 2557537A1
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daunomycin
alkyl
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Description

Da. >.■ ■ -i;.·. : '(Ai
B'$ MONCh^N 43, BAUER3TO. (OSTFACH 780
Daunoinycinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
609828/0847
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Daunomycinderivate und deren Säureadditionssalze sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Daunomycinderivate gemäß der vorliegenden Erfindung sind 14-Aminoderivate der allgemeinen Formel
0 OH
COCH2-N .
R1
OCH
(D
HO
NH,
worin R und R1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, nied.Alkyl, Hydroxy-nied.alkyl, Dihalogennied.alkyl, Amino-nied.alkyl oder (nied.Alkylamino)-nied. alkyl bedeuten, vorausgesetzt daß R und R1 nicht beide Wasserstoff darstellen, oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden. Ein derartiger heterocyclischer Ring kann gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele derartiger heterocyclischer Gruppen -NRR1 sind Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, nied.Alkylpiperazin, Hydroxyalkylpiperazin und Halogenalkyl-piperazin.
609828/0847
Der hier verwendete Ausdruck "nied.Alkyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen .
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der oberwähnten Daunomycinderivate und deren Säureadditionssalzen, wobei 14-Bromdaunomycin der Formel
OH
COCH2-Br
(II)
NH,
oder ein Säureadditionsalz hievon mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin NHRR1 in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder tert.Butanol, bei einer Temperatur von 20 bis 60°C umgesetzt und, wenn gewünscht, das erhaltene Produkt durch Ansäuern in das Säureadditionssalz übergeführt wird.
Das Ausgangsmaterial (II) kann gemäß der GB-PS 1 217 133 hergestellt werden.
Die neuen Daunomycinderivate gemäß der Erfindung können bei der Therapie von neoplastischen Krankheiten . angewendet werden, da sie die Antitumorwirksamkeit von
609828/0847
Daunomycin beibehalten-,- jedoch eine-" niedrigere Toxizität besitzen.
Biologische Wirksamkeit
In vitro-Studien
Mäuseembryofibroblaste (MEF) wurden auf 35 mm Falcon-Kunststoffschalen plattiert, 24 Stunden später mit dem Moloney-Sarkom-Virus (MSV) in Anwesenheit von DEAE-Dextran (25 μg/ml) infiziert und 3 Tage lang mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen behandelt. Die Anzahl der Foci der transformierten Zellen wurde mikroskopisch 5 Tage nach der Infektion festgestellt. Ni^ht-infizierte MEF wurden ähnlich behandelt und am Ende des Versuches wurden die Zellen in einem Hämocytometer gezählt. Bei allen Versuchen wurden die Zellen in einem 5 % CO«-Brutschrank bei 37°C bebrütet.
Die Verbindungen wurden in destilliertem Wasser oder in 5 % Äthylalkohol in destilliertem Wasser gelöst und dann im Kulturmedium verdünnt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I als ID50 (Hemmungsdosis 50 %), berechnet in bezug auf Dosis-Wirkung, angegeben.
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-v-
Tabelle I
In vitro-Aktivität auf MSV-M-Focibildung und auf MEF-Proliferation
Verbindung Dosis
^g/ml)		 MSV-HVI 10SO
^g/ml)		 MEF* ID50
^g/ml)
Daunonycin
Adriamycin
14-(N-Morpholino)-
daunomycin
14- [N- (N' -Methyl) -
piperazino]-dauno
mycin
14- (N-Piperidino)-
daunomycin
14- [N- (N.1 -Hydroxy-
äthyl)-pipera
zino] -daunomycin
14-Diäthanol-
aminodaunomycin		 0,0250
0,0125
0,0062
0,0250
0,0125
0,0062
0,4
0,1
0,0250
0,0062
0,4
0,1
0,0250
0,0062
0,4
0,1
0,0250
0,0062
0,4
0,1
0,0250
0,0062
0,4
0,1
0,0250
0,0062		 Anzahl
der
Foci %		 0,006
0,005
0,032
0,011
0,08
0,045
0,052		 Anzahl
der
Zellen %		 0,0086
0,01
0,5
0,09
0,1
0,08
0,13
0
17
51
0
24
46
0
17
69
78
0
19
35
60
0
42
89
100
2
43
64
71
0
21
73
75		 22
45
55
37
42
61
21
31
68
81
23
56
64
67
24
58
71
87
31
52
64
67
25
56
95
100
Mäuseembryofibroblaste
609828/0847
Die Antitumorwirksamkeit der Verbindungen der Erfindung wurde an Bauchwassersucht-Sarkom 180 getestet.
Drei Monate alte CD 1-Mäuse wurden verwendet. Bauchwassersucht-Sarkom 180-Zellen wurden intraperitoneal eingeimpft (10 Zellen pro Maus). Die Verbindungen wurden in destilliertem Wasser oder in 5 % Äthylalkohol in destilliertem Wasser gelöst, dann in einer Ringerschen Lösung verdünnt und i.p. 1 Tag nach der Tumorimplantation verabreicht (10 ml/kg Körpergewicht).
Die Toxizität der getesteten Verbindungen wurde durch makroskopische Autopsieprüfung hauptsächlich in bezug auf die Verminderung der Milzgröße bewertet. Der Vergleich der Wirksamkeit der getesteten Verbindungen basiert auf der maximalen Zunahme der mittleren Überlebenszeit im Vergleich mit unbehandelten Kontrollen gegenüber dem verwendeten Dosisbereich. Die Anzahl der lange Zeit Überlebenden (LTS) bezieht sich auf tumorfreie Mäuse am Ende des Versuches (60 Tage). Der auf Bauchwassersucht-Sarkom 180 beobachtete Effekt ist in Tabelle II angegeben.
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Tabelle
II
Wirksamkeit auf Bauchwassersucht-Sarkom 180
Verbindung Dosis 5 1 T/C(D LTS(2) % Tod durch %
(mg/kg) 12,5 5 % Toxizität
25 12,5 (3)
Daunomycin 0,2 50 25 106 1/20 5 0/20 0
1 14-Diäthanolamino- 0,2 50 193 9/20 45 0/20 0
5 daunomycin 75 173 3/20 15 3/20 15
Adriamycin 0,2 100 148 5/30 16 0/30 0
1 200 177 13/29 45 0/29 0
5 200 9/47 19 5/47 10
10 156 0/10 0 2/10 20
14- (N-MDrpholino) - - 0,2 103 0/10 0 0/10 0
daunomycin 1 111 0/10 0 0/10 0
5 133 3/10 30 0/10 0
25 223 5/17 29 0/17 0
50 100 0/7 0 1/7 14
100 50 1/7 14 6/7 85
14-[N-N1-Methyl) - 0,2 119 0/10 0 0/10 0
piperazino] -dauno- - 1 103 0/10 0 0/10 0
njycin 5 116 0/10 0 0/10 0
12,5 167 3/10 30 1/10 10
25 226 3/10 30 0/10 0
50 130 1/10 10 5/10 50
14-(N-Piperidino)- • 0,2 103 0/10 0 0/10 0
daunomycin 1 100 0/10 0 0/10 0
5 140 2/10 20 0/10 0
12,5 200 2/10 20 0/10 0
25 218 2/10 20 0/10 0
50 144 2/10 20 4/10 40
14-[N-(N'-Hydroxy- 0,2 103 0/10 0 0/10 0
äthyl) -piperazino]- 1 103 0/10 0 0/10 0
daunomycin 103 1/10 10 0/10 0
152 0/10 0 0/10 0
222 1/10 10 0/10 0
152 0/10 0 3/10 30
■ 106 0/10 0 0/10 0
103 0/10 0 0/10 0
124 0/10 0 0/10 0
181 0/10 0 0/10 0
187 4/20 20 0/20 0
175 4/17 23 0/17 0
170 0/10 0 1/10 10
83 0/7 0 3/7 42
25 0/7 0 7/7 100
6098 2 8/0847
(1) = mittlere Überlebenszeit, % gegenüber unbehandelten
Kontrollen
(2) = lange Zeit überlebende nach 60 Tagen
(3) = Anzahl der Mäuse, die infolge des toxischen Effektes
der Verbindung starben
Festes Sarkom 180 wurde subkutan mittels eines Trokars in die Weichen von CD 1-Mäusengemäß Standardmethoden eingepflanzt. Die Mäuse wurden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am ersten Tag nach der Tumorimplantation, i.v. behandelt. Am 11. Tag wurde das Tumorvolumen mittels eines Mikrometers gemessen und durch die Formel
a2 χ b
berechnet, wobei a und b den minimalen bzw. maximalen Durchmesser darstellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.
Tabelle III Wirksamkeit auf festes Sarkom 180
Verbindung Dosis
(mg/kg)		 Tumorvolumen
T/C %		 Tod durch
Toxizität
14-(N-Morpholino)-
daunomycin
14-Diäthanolamino-
daunomycin		 3
4
5
12,5
25
50		 77
64
69
82
66
44		 0/10
0/10
0/10
1/5
1/5
0/5
(1) = % T/C Tumorgewichtindex am 11. Tag
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— χ —
Ergebnisse
Die Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen im Vergleich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bestätigt, daß Modifikationen der Acetylseitenkette in Stellung 9 des gesättigten Daunomycinringes zu merklichen Änderungen der biologischen Wirksamkeit führen können. Es wurde gefunden, daß die untersuchten 14-Aminodaunomycine in in vitro-Versuchen weniger wirksam als Daunomycin, jedoch weniger toxisch als Daunomycin und Adriamycin bei Mäusen sind, wobei die optimale Dosis 12,5 bis 25 mg/kg (eine einzige Behandlung i.p. am ersten Tag nach der Tumorimplantation) im Vergleich zu den optimalen Dosen von 1 oder 5 mg/kg für Daunomycin und Adriamycin beträgt.,
Die optimalen Dosen bewirkten eine Zunahme der Lebenszeit von Bauchwassersucht S 180 tragenden Mäusen um etwa 100 % nach einer einzigen Behandlung. Es sei insbesondere darauf hingewiesen, daß mit den neuen Derivaten in Dosen, die tatsächlich geringer sind als die LD..«, ein guter Antitumoreffekt erzielt werden kann.
Bei festem Sarkom 180 zeigen die Ergebnisse von Tabelle III, daß 14-Diäthanolamindaunomycin in nicht toxischer Dosis eine merkliche Hemmung des Tumorwachstums bewirkt.
Alle Ergebnisse deuten somit darauf hin, daß die Einführung einer basischen Gruppe in die Seitenkette von Daunomycin zu einer Zunahme der Antitumorwirksamkeit bei optimaler Dosierung im Vergleich mit Daunomycin führt.
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- 9 --40 «
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1: 14-(N-Morpholino)-daunomycin
Zu einer Suspension von 2 g 14-Bromdaunomycinhydrobromid in 70 ml Aceton wurden 2 ml Morpholin zugesetzt und die Lösung 2 Stunden lang bei 50°C gehalten.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst und 1 Äquivalent 0,1N HCl in Methanol wurde zugesetzt. 1,6 g 14-(N-Morpholino)-daunomycinmonohydrochlorid wurde durch Zusetzen von Diäthyläther ausgefällt; E1 0 = 1,7; E^ % =190 bei 495 nm.
Beispiel 2: 14-[N-(N1-Methyl)-piperazino]-daunomycin
Zu einer Suspension"von 4 g 14-Bromdaunomycinhydrobromid in 200 ml Aceton wurden 4 ml N-Methylpiperazin zugesetzt und die Lösung 4 Stunden lang bei 50°C gehalten.
Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 20 ml Methanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurde 1 Äquivalent 0,1N HCl in Methanol zugesetzt. Dann wurde Diäthyläther zugesetzt, wobei 3 g rohes 14-[N-(N'-Methyl)-piperazino]-daunomycin ausfielen,
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- Mb -
das in 100 ml Wasser gelöst wurde. Der pH-Wert wurde mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert.
Zu der wässerigen Phase wurde wiederum NaHCO3 zugesetzt, bis der pH-Wert 8,2 erreicht hatte, worauf die Lösung wiederholt mit Chloroform extrahiert wurde.
Die vereinigten Chloroformextrakte wurden unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 10 ml Methanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurde 1 Äquivalent 0,1 N HCl in Methanol zugesetzt. 2,0 g 14-[N-(N1-Methyl)-piperazinoJ-daunomycinhydrochlorid wurden mit Diäthyläther ausgefällt; E1 2 = 2; E]% cm = 182 bei 495 nm.
Beispiel 3: 14-(N-Piperidino)-daunomycin
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch anstelle des Morpholine eine äquivalente Menge Piperidin verwendet wurde. Dabei wurde 14-(N-Piperidino)-daunomycin-
1 %
monohydrochlorid erhalten; E. o = 1,7; E„ =192 bei 495 nm
ι,λ Λ cm
(Ausbeute 65 %) .
Beispiel 4: 1 4-(N-Pyrrolidino)-daunomycin
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch anstelle des Morpholine eine äquivalente Menge Pyrrolidin verwendet wurde. Dabei wurde 14-(N-Pyrrolidino)-daunomycinmonohydrochlorid erhalten; E. ,. = 1,72; e}% = 202 bei
1,2 1 cm
495 nm (Ausbeute 66 %).
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Beispiel 5: 14-Diäthylaminodaunomycin
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch anstelle des Morpholins eine äquivalente Menge Diäthylamin verwendet wurde. Dabei wurde 14-Diäthylaminodaunomycinmonohydrochlorid erhalten; E1 2 = 1,72; EJ% cm = 205 bei 495 ran (Ausbeute 63 %) .
Beispiel 6: 14-Bis-chloräthylaminodaunomycin
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch anstelle des Morpholins eine äquivalente Menge Bis-chloräthylamin verwendet wurde. Dabei wurde 14-Bis-chloräthylaminodaunomycinmonohydrochlorid erhalten; E1 o = 1,69;
e1% = 180 bei 495 ran (Ausbeute 68 %). 1 cm
Beispiel 7: 14-[N-(N1-Hydroxyäthyl)-piperazino]-
daunomycin
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch anstelle des N-Methylpiperazins eine äquivalente Menge N-Hydroxyäthylpiperazin verwendet wurde. Dabei wurde 14-[N-(N'-Hydroxyäthyl)-piperazino]-
1 %
daunomycinmonohydrochlorid erhalten; E1 0 = 1,98; E' =
Ι / ^ Ί ein
178 bei 495.'ran (Ausbeute 53 %) .
Beispiel 8:14-Diäthanolaminodaunomycin
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch anstelle des N-Methylpiperazins eine äquivalente Menge Diäthanolamin verwendet wurde. Dabei wurde 14-Diäthanolaminodaunomycinmonohydrochlorid erhalten; E„ o = 1,7; e]% =
ι , £. \ cm
188 bei 495 nm (Ausbeute 42 %).
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-VL-
Beispiel 9: 1 4-(j3-Diäthylamino)-äthylamino-
daunomyin
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch anstelle des N-Methylpiperazins eine äquivalente Menge ß-Diäthylaminoäthylamin verwendet wurde. Dabei wurde 14-(ß-Diäthylamino)-äthylaminodaunomycinmonohydrochlorid erhalten; E1 „= 2,0; e]% = 180 bei 495 ran (Ausbeute 45 %)
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. Verfahren zur Herstellung von Daunomycxnderivaten der allgemeinen Formel
    0 OH
    COCH2 -
    * OH
    , (D
    NH,
    worin R und R1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, gerades oder verzweigtes nied.Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-nied.alkyl, Dihalogen-nied. alkyl, Amino-nied.alkyl oder (nied.Alkylamino)-nied.alkyl bedeuten, vorausgesetzt daß R und R1 nicht beide Wasserstoff darstellen, oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wie einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperazin-, nied.Alkylpiperazin-, Hydroxyalkylpiperazin- oder Halogenalkylpiperazinring, dadurch gekennzeichnet, daß man 14-Bromdaunomycin der Formel
    609828/084 7
    COCH2-Br - OH
    (ID
    rait einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
    worin R und R1 die obige Bedeutung haben, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder teit.Butanol, bei einer Temperatur von 20 bis 60°C umsetzt.
    Eine Verbindung der Formel 0 OH
    R1
    (D,
    NH,
    worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    609828/0847
    3. 14-(N-Morpholino)-daunomycin.
    4. 14-[N-(N1-Methyl)-piperazino]-daunomycin.
    5. 14- (N-Piperidino)-daunomycin.
    6. 14-(N-Pyrrolidino)-daunomycin.
    7. 14-Diäthylaminodaunomycin.
    8. 14-Bis-chloräthylaminodaunomycin.
    9. 14-[N-(N·-Hydroxyäthyl)-piperazino]-daunomycin.
    10. 14-Diäthanolaminodaunomycxn.
    11. 14- (j5-Diäthylamino) -äthylaminodaunomycin.
    fl2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung des Wachstums eines Tumors aus der Gruppe Bauchwassersucht-Sarkom 180 und festes Sarkom 180, bestehend aus üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Formulierungsmitteln und einer oder mehreren Verbindungen nach den Ansprüchen bis 11.
    609828/0847
DE2557537A 1974-12-24 1975-12-19 Daunomycinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel Expired DE2557537C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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Application Number Title Priority Date Filing Date
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US (1) US4024224A (de)
JP (1) JPS5840558B2 (de)
CH (1) CH602784A5 (de)
DE (1) DE2557537C3 (de)
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GB (1) GB1469430A (de)
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