DE3808024A1 - 3-(2-halogenalkyl)-1,4-oxathiine und 2-(2-halogenalkyl)-1,4-dithiine und deren verwendung zur behandlung von leukaemie und tumoren - Google Patents

3-(2-halogenalkyl)-1,4-oxathiine und 2-(2-halogenalkyl)-1,4-dithiine und deren verwendung zur behandlung von leukaemie und tumoren

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DE3808024A1
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-(2-Halogenalkyl)-1,4- oxathiine und 2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiine. Sie betrifft insbesondere neue 3-(2-Halogenalkyl)-1,4-oxathiin-Analoge und 2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiin-Analoge, die eine Wirksamkeit gegen Leukämie und Tumore haben, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche solche Analoge als therapeutisch wirksame Bestandteile enthalten, und ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Einleitung der Regression von Leukämie und/oder der Hemmung des Wachstums von Tumoren bei Säugetieren.
2-Halogenalkyl-Analoge von Oxathiinen und Dithiinen sind in der chemischen Literatur bisher nicht beschrieben worden. Es sind allerdings schon einige Halogenethyl-Analoge verschiedener 5gliedriger heterocyclischer Systeme bekannt, nämlich Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutung haben:
X = HalogenX = Halogen Y = NY, Z = O, NH, NR, S, Z = O, S, NH, NRwobei Y und Z jedoch nicht zugleich S sein können R₁, R₃ = Wasserstoff, Alkyl oder ArylR₁, R₃ = Wasserstoff, Alkyl oder Aryl
Eine derartige Verbindung ist Chlorethiazol, nämlich 5-(2- Chlorethyl)-4-methylthiazol der Formel
Eine Untersuchung dieser Verbindung hat jedoch gezeigt, daß sie als Mittel gegen Krebs unwirksam ist. Auch für die anderen Verbindungen der Formeln (I) und (II) wurde in der Literatur nichts über irgendeine Wirksamkeit als Mittel gegen Krebs berichtet.
Gegenstand der Erfindung sind nun 3-(2-Halogenalkyl)-1,4- oxathiine und 2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiine der allgemeinen Formel
worin
R₁für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl steht, R₂Wasserstoff oder Ethyl ist, R₃ und R₄jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind und, falls einer der Substituenten R₃ oder R₄ Methyl oder Ethyl ist, der andere dann Wasserstoff ist, XHalogen ist und YSauerstoff oder Schwefel bedeutet, wobei, falls Y Schwefel ist, R₃ und R₄ zugleich Wasserstoff sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere 3-(2- Halogenniederalkyl)-1,4-oxathiine der Formel
und 2-(2-Halogenniederalkyl)-1,4-dithiine der Formel
worin R₁, R₂, R₃, R₄ und X wie oben definiert sind.
In den folgenden Ausführungen wird die Herstellung und Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Zusammenhang mit den bevorzugten chlorsubstituierten Verbindungen (X=Cl) beschrieben. Selbstverständlich umfaßt die Erfindung auch die analogen halogensubstituierten Oxathiine und Dithiine.
Die erfindungsgemäßen Oxathiine und Dithiine lassen sich ohne weiteres nach drei aufeinanderfolgenden Verfahrensstufen herstellen. Die erste Stufe besteht in einer Umsetzung eines entsprechenden 2-Acylbuttersäureactons oder 2-Acyl-4-ethylbuttersäurelactons der Formel
mit Halogen, beispielsweise mit Chlorgas, in Gegenwart einer Base. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 5°C bis 30°C, vorzugsweise von etwa 10°C bis 20°C, durchgeführt. Das erhaltene 2-Acyl-2-halogenbuttersäurelacton oder 2-Acyl-4- ethyl-2-halogenbuttersäurelacton der Formel
wird zur Öffnung des Rings mit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, umgesetzt, wodurch ein Halogenketon der folgenden Formel gebildet wird
R₁COCH(X)CH₂CH(R₂)X (VIII)
Dieses Halogenketon wird dann durch Wasserdampfdestillation, Extraktion und erneute Destillation gewonnen.
Die letzte Stufe bei dieser Synthese ist eine Umsetzung eines Gemisches aus dem Halogenketon und einem geeigneten Mercaptoethanol der Formel
HS(R₃)CHCH(R₄)OH (IX)
unter anschließender Cyclisierung mit einem sauren Katalysator, wodurch eine Verbindung der Formel (III) gebildet wird. Zweckmäßigerweise wird das Halogenketon und das Mercaptoethanol in etwa äquimolaren Mengen und bei Temperaturen von 5°C bis 60°C umgesetzt. Als saurer Katalysator kann p-Toluolsulfonsäure (PTSA) verwendet werden, und die Cyclisierung wird am besten bei Rückflußtemperatur unter Entfernung von Wasser durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind cytotoxische Mittel, die sich zur Einleitung einer Regression bösartiger Erkrankungen, wie lymphoider und lymphocytischer Leukämie, und auch zur Hemmung des Wachstums verschiedener Krebsarten, wie Melanocarcinoma, Sarcoma und Brust-Xenotransplantat-Tumoren, eignen. Sie können allein oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln, die für diesen Zweck wirksam sind, verwendet werden. Unter den hierin verwendeten Begriffen "Regression" und "Hemmung" wird eine Blockierung oder Verzögerung des bösartigen Wachstums oder eine sonstige Manifestation der Erkrankung im Vergleich zum Verlauf der Erkrankung ohne eine solche Behandlung verstanden.
Zur Einleitung einer Regression von Leukämie und zur Hemmung des Wachstums von Tumoren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen Mäusen im allgemeinen in Mengen von etwa 50 bis 800 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 200 bis 400 mg pro kg Körpergewicht, verabreicht. Die Beziehung in den Dosierungen für Säugetiere anderer Größe und Art wird in Cancer Chemotherapy, Reg. 50, Nr. 4, Seiten 219 bis 244 (1966) beschrieben.
Die Dosierungshöhe kann natürlich so eingestellt werden, daß sich eine optimale therapeutische Wirkung ergibt. So können beispielsweise täglich mehrere unterteilte Dosen verabreicht werden oder man kann die jeweilige Dosis proportional erniedrigen, wie es der jeweils zu behandelnde Zustand gebietet.
Die Wirkstoffe werden zweckmäßigerweise parenteral, intraperitoneal, intravenös oder oral verabfolgt. Es können auch Lösungen oder Dispersionen der Wirkstoffe in Wasser zubereitet werden, wobei zweckmäßigerweise auch ein oberflächenaktives Mittel, wie Hydroxypropylcellulose, mitverwendet wird. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen hiervon oder in Ölen zubereitet werden. Gewöhnlich enthalten solche Zubereitungen auch ein Konservierungsmittel, um ein Wachsen von Mikroorganismen zu unterbinden.
Zu für Injektionszwecke geeigneten pharmazeutischen Formen gehören sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver, aus denen sich bei Bedarf sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen bilden lassen. Für solche Anwendungszwecke muß die jeweilige pharmazeutische Form steril und so fließfähig sein, daß sie sich leicht spritzen läßt. Sie muß unter den Bedingungen der Herstellung und Aufbewahrung stabil und gegenüber dem kontaminierenden Einfluß von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, konserviert sein.
Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispergierungsmittel sein, beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol, wie Glycerin, Propylenglykol, ein flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen, ein geeignetes Gemisch hiervon oder ein Pflanzenöl. Die jeweils benötigte Fließfähigkeit läßt sich erreichen, indem man beispielsweise einen Oberflächenüberzug, wie einen Überzug auf Basis von Lecithin, vorsieht, der im Falle einer Dispersion für die erforderliche Teilchengröße sorgt, oder indem oberflächenaktive Mittel angewendet werden. Eine Konservierung gegenüber dem Einfluß von Mikroorganismen läßt sich durch die verschiedensten antibakteriellen und antifungalen Mittel erreichen, wie durch Verwendung von Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleiche. In vielen Fällen empfiehlt sich vorzugsweise auch die Mitverwendung isotonischer Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid, in der Dosierungsform. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Formulierungen läßt sich durch Mitverwendung absorptionsverzögernder Mittel erreichen, wie von Aluminiummonostearat und Gelatine.
Sterile injizierbare Lösungen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in das geeignete Lösungsmittel im Gemisch mit den gegebenenfalls erforderlichen verschiedenen anderen Bestandteilen der oben angegebenen Art eingetragen und die erhaltene Lösung dann einer Sterilfiltration unterzogen wird. Dispersionen werden im allgemeinen hergestellt, indem der sterilisierte Wirkstoff zu einem sterilen Träger gegeben wird, der das Dispergierungsmittel und irgendwelche sonstige erforderliche Zusätze enthält. Werden zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen dagegen sterile Pulver verwendet, dann werden diese Pulver vorzugsweise zubereitet, indem eine sterile filtrierte Lösung der gewünschten Bestandteile einer Vakuumtrocknung oder Gefriertrocknung unterzogen wird, wodurch sich ein Pulver aus dem Wirkstoff und irgendeinem der weiteren erwünschten Zusätze ergibt.
Unter "pharmazeutisch annehmbaren und praktisch nicht toxischen Trägern oder Hilfsstoffen" werden vorliegend Lösungsmittel, Dispergierungsmittel, Überzugsmittel, antibakterielle und antifungale Mittel, isotonische Mittel, absorptionsverzögernde Mittel und dergleichen verstanden. Die Anwendung solcher Mittel als Träger oder Hilfsstoffe für pharmazeutisch wirksame Substanzen ist in der Technik wohl bekannt. All diese bekannten Mittel können daher zur Herstellung der erfindungsgemäßen therapeutischen Formulierungen verwendet werden, sofern sie mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich und diesem gegenüber nicht toxisch sind. Die therapeutischen Formulierungen können zusätzlich auch andere und ergänzende Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden mit Vorteil zu Einheitsdosierungsformen formuliert, da sie sich dann leichter verabreichen und gleichförmiger dosieren lassen. Unter einer solchen Einheitsdosierungsform wird eine physikalisch diskrete Einheit verstanden, die sich als Einheitsdosis für die jeweils zu behandelnden Säugetiere verwenden läßt. Jede Einheit enthält eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, die so berechnet ist, daß sich der gewünschte therapeutische Effekt ergibt, in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Spezifikationen für die Einheitsdosierungsformen werden bestimmt und sind direkt abhängig von (a) den jeweiligen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem damit zu erzielenden therapeutischen Effekt und (b) den zwangsläufigen Begrenzungen infolge der Tatsache, daß der Wirkstoff jeweils in einer Form vorliegen muß, die sich zur Behandlung des jeweiligen Krankheitszustandes eignet, ohne daß hierbei übermäßige cytotoxische Nebenwirkungen auftreten.
Eine Regression von Leukämie und eine Hemmung des Tumorwachstums läßt sich beispielsweise durch eine tägliche Wirkstoffdosierung während einer Zeitdauer von bis zu 5 oder 10 Tagen oder sogar noch länger erreichen. Es kann auch eine Mehrfachdosierung oder eine Dosierung auf irgendeiner erwünschten Zeitbasis angewandt werden. Hierbei wird der therapeutisch wirksame Bestandteil in solchen Mengen verabreicht, daß die Regression oder Hemmung an weiterem Wachstum der Leukämie oder des Tumors unterstützt wird, ohne daß es hierbei zu übermäßig zerstörenden cytotoxischen Nebeneffekten kommt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3-(2- Chlorethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin der Formel
und das dazu analoge 2-(2-Chlorethyl)-3-methyl-5,6-dihydro- 1,4-dithiin der Formel
Die Erfindung wird im folgenden anhand einzelner Beispiele weiter beschrieben, die die Herstellung und pharmakologische Untersuchung sowohl der obigen als auch anderer bevorzugter Verbindungen zeigen, welche die folgenden chemischen Strukturen haben:
Tabelle I
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen
Beispiel 1 Herstellung von 3-(2-Chlorethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4- oxathiin
2-Acetylbuttersäurelacton (256 g, 2 Mol) und wasserfreies Natriumacetat (170 g) in Essigsäure (600 ml) werden vermischt und unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. In das Reaktionsgemisch wird Chlorgas (144 g) eingeleitet, während die Reaktionstemperatur auf unter 35°C gehalten wird. Hierauf wird der erhaltene Niederschlag abgetrennt und das Säurechlorid unter verringertem Druck entfernt. Das Öl wird in Toluol aufgenommen, und die Toluollösung wird mit Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet, bevor das Lösungsmittel entfernt wird. Hierdurch erhält man 2-Acetyl-2-chlorbuttersäurelacton, das bei 0,25 mm bei 76 bis 78°C siedet, in einer Ausbeute von 81%.
Das 2-Acetyl-2-chlorbuttersäurelacton (234 g, 1,44 Mol) wird mit Wasser (350 ml) und 12 normaler Chlorwasserstoffsäure (300 ml) vermischt und destilliert. Nach Sammeln von 300 ml Destillat wird weiteres Wasser (300 ml) zugegeben und die Wasserdampfdestillation so lange fortgeführt, bis kein Produkt mehr erhalten wird. Man extrahiert das Produkt in Methylenchlorid, trocknet (Magnesiumsulfat) und entfernt das Lösungsmittel. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 3,5-Di- chlor-2-pentanon (Siedepunkt 70 bis 73°C bei 12 mm, 142 g, 57%).
Ein Gemisch aus dem 3,5-Dichlor-2-pentanon (39 g, 0,24 Mol) und 2-Mercaptoethanol (20 g, 0,26 Mol) in Toluol (250 ml) wird gerührt und tropfenweise mit Triethylamin (27 g, 0,27 Mol) versetzt. Es wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, und das Gemisch wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und hierauf mit p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) zur azeotropen Entfernung von Wasser während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlung mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und vom Toluol befreit, wodurch man als Produkt 3-(2- Chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiin (Siedepunkt 62 bis 70°C bei 0,025 mm) in einer Ausbeute von 60% und einer Reinheit (Gaschromatographie) von 98% erhält. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung (in deuteriertem Chloroform) ergibt folgende Lambda-Werte: 1,85 (3H, S), 2,3 bis 2,65 (2H, t), 2,9 bis 3,5 (2H, t), 3,95 bis 3,7 (2H, t) und 4,1 bis 4,25 (2H, t).
Beispiel 2 Herstellung von 2,6-Dimethyl-3-(2-chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4- oxathiin
Ein Gemisch aus 0,1 Mol (15,4 g) 3,5-Dichlor-2-pentanon und 0,1 Mol (9,2 g) 1-Mercapto-2-propanol wird in 100 ml Toluol gerührt und tropfenweise mit 0,1 Mol (10,4 g) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf es mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung einer Dean- Stark-Falle zur Entfernung von Wasser während etwa 7 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wird. Die p-Toluolsulfonsäure enthaltende Lösung wird mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das durch Destillieren erhaltene Produkt weist einen Siedepunkt von 80 bis 82°C bei 0,1 mm auf und fällt in einer Ausbeute von 47% an.
Beispiel 3 Herstellung von 2-Propyl-3-(2-chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4- oxathiin
Ein Gemisch aus 0,056 Mol (10 g) 1,2-Dichlor-4-heptanon und 0,06 Mol (5 g) 2-Mercaptoethanol wird in 200 ml Toluol gerührt und tropfenweise mit 0,06 Mol (6 g) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf es mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und mit 0,5 Mol p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung einer Dean- Stark-Falle zur Entfernung von Wasser während etwa 7 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wird. Die p-Toluolsulfonsäure enthaltende Lösung wird mit 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das durch Destillieren erhaltene Produkt weist einen Siedepunkt von 80 bis 85°C bei 0,05 mm auf und fällt in einer Ausbeute von 23% an.
Beispiel 4 Herstellung von 2-Phenyl-3-(2-chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4- oxathiin
4-Chlorbuttersäurephenon (36,4 g, 0,2 Mol) wird bei Raumtemperatur in 100 ml Methylenchlorid gerührt. Die Lösung wird tropfenweise mit Brom (32 g, 0,2 Mol) versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 300 ml Toluol aufgenommen und mit 2-Mercaptoethanol (18 g, 0,23 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam mit Triethylamin (22 ml) versetzt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann mit p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) unter azeotroper Entfernung des Wassers während 5 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und vom Toluol befreit. Das Produkt wird durch präparative Flüssigkeitschromatographie gereinigt, wodurch sich die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 17% ergibt. Sie weist ein NMR-Spektrum (in deuteriertem Chloroform) mit folgenden ppm-Werten auf: 2,50 bis 2,75 (2H, t), 3,0 bis 3,15 (2H, t), 3,45 bis 3,72 (2H, t), 4,28 bis 4,42 (2H, S) und 7,33 (5H, s).
Beispiel 5 Herstellung von 2-(2-Chlorethyl)-3-methyl-5,6-dihydro-1,4- dithiin
Ein Gemisch aus 0,1 Mol (15,4 g) 3,5-Dichlor-2-pentanon, 0,1 Mol (9,4 g) Ethandithiol und 0,3 Mol p-Toluolsulfonsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird in Toluol aufgenommen, und die Lösung wird mit 5%igem Natriumbicarbonat sowie Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das durch anschließende Destillation erhaltene Produkt weist einen Siedepunkt von 114 bis 116°C bei 0,7 mm auf und fällt in einer Ausbeute von 32% an.
Beispiel 6 Herstellung von 3-(2-Chlorbutyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4- oxathiin
Zur Herstellung von 2-Acetyl-4-ethylbuttersäurelacton wird Ethylacetoacetat und 1,2-Epoxybutan nach dem in US-A-24 43 827 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Ein Gemisch aus 40 g Natriumhydroxid (1,0 Mol), 270 ml Wasser und 90 ml Ethanol wird auf 0°C gekühlt, gerührt und mit 130 g Ethylacetoacetat (1,0 Mol) sowie 72 g 1,2-Epoxybutan (1,0 Mol) versetzt. Das Gemisch wird bei 0°C weitergerührt und dann 48 Stunden bei 4°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 80 ml Essigsäure neutralisiert, mit Toluol extrahiert und dann mit Wasser, mit Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wird getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, wodurch man ein Produkt mit einem Siedepunkt von 86 bis 96°C bei 0,1 mm in einer Ausbeute von 45% erhält.
Man rührt 70 g (0,45 Mol) des in obiger Weise hergestellten 2-Acetyl-4-ethylbuttersäurelactons in 135 ml Essigsäure mit 38 g Natriumacetat. Hierauf werden unter Rühren und Eiskühlung 32 g Chlorgas eingeleitet. Man filtriert den Niederschlag ab, entfernt die Essigsäure und destilliert das Produkt, wodurch man 2-Acetyl-2-chlor-4-ethylbuttersäurelacton mit einem Siedepunkt von 65 bis 77°C bei 0,05 mm in einer Ausbeute von 84% erhält.
Man gibt 72 g (0,38 Mol) des obigen Produktes zu 90 ml Chlorwasserstoffsäure und 105 ml Wasser. Das Produkt wird einer Wasserdampfdestillation unterzogen, und nach Zugabe von weiteren 100 ml Wasser wird die Destillation so lange fortgeführt, bis 250 ml Destillat gesammelt sind. Das Destillat wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Durch Destillation des Produkts unter einem Siedebereich von 84 bis 97°C bei etwa 10 mm erhält man 26 g (38%) 3,5-Dichlor-2-heptanon.
Ein Gemisch aus 26 g (0,14 Mol) 3,5-Dichlor-2-heptanon, 12 g (0,15 Mol) 2-Mercaptoethanol und 15 g (0,15 Mol) Triethylamin in 200 ml Toluol wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann unter azeotroper Entfernung von Wasser während 6 Stunden mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäure auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das gewünschte Produkt zurückbleibt.
Das hierbei in einer Ausbeute von 35% erhaltene 3-(2-Chlorbutyl)- 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin weist einen Siedepunkt von 82 bis 85°C bei 0,05 mm auf. Das NMR-Spektrum des Produkts ist zufriedenstellend.
Vergleichende Untersuchungen erfindungsgemäßer Verbindungen in vivo Xenotransplantat von Human-Mamma-Carcinom MX-1 in der Subrenalkapsel
Proben der zu untersuchenden Verbindungen werden nach der Standardvorschrift des National Cancer Institute (Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, September 1972) untersucht. Jeder Versuch (NCI 3MBG5) beruht auf einer Implantation eines Tumorstücks (hierbei handelt es sich um ein im Jahre 1974 chirurgisch entnommenes Explantat aus dem Primärmammatumor einer 29 Jahre alten Frau, die vorher keinerlei chemotherapeutischer Behandlung unterzogen wurde, Tumorbankinformation) unter die Membranhaut der Niere von entweder athymischen Schweizer Mäusen oder athymischen Mäusen willkürlicher Zucht, wobei pro Versuchsgruppe 6 Tiere und pro Kontrollgruppe 12 Tiere mit jeweils gleichem Geschlecht pro Versuch verwendet werden. Die männlichen Mäuse wiegen minimal 18 g, während die weiblichen Mäuse ein Minimalgewicht von 17 g haben. Die Gewichtsdifferenz aller Versuchstiere bewegt sich im Bereich von 4 g. Die zu untersuchenden Verbindungen werden durch intraperitoneale Injektion verabfolgt, wobei man einen Tag nach der Implantation des Tumors beginnt und die Behandlung jeden vierten Tag über eine Anzahl von insgesamt drei Injektionen wiederholt.
Die Versuchstiere werden gewogen, und der implantierte Tumor wird vom Tag 0 bis zum Tag 11, nämlich dem letzten Tag der Beurteilung, gemessen und aufgezeichnet. Das Verhältnis der mittleren Gewichtsveränderung des Tumors für die behandelten Tiere (T) und die Vergleichstiere (C) wird als Prozentwert bestimmt. Ein T/C-Anfangswert von <20% wird zur Demonstration einer mittleren Wirksamkeit für notwendig erachtet. Ein reproduzierbarer T/C-Wert von <10% wird als signifikante Wirksamkeit angesehen.
Die bei diesem Versuch mit den Verbindungen der obigen Beispiele und mit verschiedenen Kontrollverbindungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.
Den in der obigen Tabelle II ausgeführten Daten ist zu entnehmen, daß die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 über eine signifikante Wirksamkeit bei einer Dosis oder einer anderen Dosis verfügen.
Die bevorzugte Verbindung von Beispiel 1 wird einer Reihe weiterer Untersuchungen in vivo unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt, und sie können im einzelnen der obigen Tabelle II und auch den später folgenden Tabellen IV bis VII entnommen werden.
Tabelle III
Zusammenstellung der Ergebnisse beim Tumor-Versuch
Regression von interperitoneal implantierter lymphocytischer Leukämie P388
Die Verbindung von Beispiel 1 wird nach der Standard-Vorschrift P388 des National Cancer Institute (NCI-Vorschrift 1.200, Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, September 1972) untersucht. Bei jedem Versuch (NCI 3PS 31) werden Leukämiezellen (American Journal of Pathology, 33, Nr. 3, Seite 603, 1957) jeweils 6 DBA-Mäusen eines jeden Geschlechts implantiert, wobei jeweils ein Geschlecht pro Versuch verwendet wird. Die männlichen Mäuse wiegen minimal 18 g, während die weiblichen Mäuse ein Minimalgewicht von 17 g haben. Die Gewichtsdifferenz aller Versuchstiere bewegt sich im Bereich von 3 g. Die zu untersuchenden Verbindungen werden durch intraperitoneale Injektion in Dosen von 0,1 ml einer verdünnten Ascitisflüssigkeit (10⁶ Zellen pro Dosis) verabfolgt, wobei einen Tag nach Implantation des Tumors begonnen und die Behandlung täglich während insgesamt neun Tagen fortgeführt wird.
Die Versuchstiere werden gewogen, und die überlebenden Tiere werden während einer 30 Tage dauernden Versuchszeit in üblicher Weise ermittelt. Das Verhältnis aus der Überlebensdauer für die behandelten Tiere (T) und die Kontrolltiere (C) wird bei verschiedenen Dosierungen bestimmt. Die Versuche werden aus Gründen einer besseren Reproduzierbarkeit wiederholt. Die Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.
Tabelle IV
Versuche mit lymphoctischer Leukämie P388
Ein T/C-Anfangswert von größer oder gleich 125% wird zur Demonstration einer Wirksamkeit für erforderlich gehalten. Ein reproduzierbarer T/C-Wert von gleich oder größer 125% wird als Wert betrachtet, der weitere Untersuchungen angezeigt erscheinen läßt. Ein reproduzierbarer T/C-Wert von gleich oder größer 175% wird hierbei als signifikante Wirksamkeit angesehen. Die Daten der Tabelle IV zeigen, daß die Verbindung des Beispiels 1 bei Anwendung in einer Dosis von 200 mg/kg eine Wirksamkeit zeigt, die weitere Untersuchungen angezeigt erscheinen läßt.
Regression einer intraperitoneal implantierten lymphoiden Leukämie L1210
Proben der Versuchsverbindung von Beispiel 1 werden nach der Standard-Vorschrift des National Cancer Institute (NCI, Vorschrift 1.100, Cancer Chemotherapy Report, Teil 3, Band 3, Nr. 2, September 1972) untersucht, um hierdurch die Wirkung dieser Verbindung auf intraperitoneal-implantierte Leukämie L1210 zu bestimmen (J. National Cancer Inst. 13(5), Seite 1328, 1953). Die Versuchsvorschrift (NCI 3LE 31) ist ähnlich wie die obige Vorschrift 1.200, wobei hier den Versuchstieren jedoch 10⁵ Leukämiezellen L1210 implantiert werden. Die zu untersuchende Verbindung wird täglich während neun Tagen verabreicht. Die Versuche werden bei unterschiedlichen Dosierungshöhen und mit verschiedenen Anzahlen an Widerholungen durchgeführt. Durch statistische Ermittlungen ergibt sich, daß zur Demonstration einer Wirksamkeit ein T/C-Anfangswert von wenigstens 125% notwendig ist, während ein reproduzierbarer T/C-Wert der gleich oder größer als 125% ist, eine weitere Untersuchung rechtfertigt. Ein reproduzierbarer T/C-Wert von 150% oder darüber wird bei diesem Versuch als signifikante Wirksamkeit angesehen.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Versuche mit intraperitoneal implantierter lymphoider Leukämie L1210
Den in Tabelle V angegebenen Daten ist zu entnehmen, daß die Verbindung von Beispiel 1 beim Versuch mit einer intraperitoneal- implantierten lymphoiden Leukämie in Dosierungshöhen von sowohl 800 mg/kg als auch 400 mg/kg eine signifikante Wirksamkeit zeigt (reproduzierbare T/C-Werte von 150% oder darüber).
Intraperitoneal implantiertes Melanom B16
Die Verbindung von Beispiel 1 wird nach der Standard-Vorschrift des National Cancer Institute, Melanoma B16¹), Vorschrift 1.300²) (NCI 3B131) gegenüber einem intraperitoneal implantierten Melanom B16 weiter untersucht.
 ¹)Handbook on Genetically Standardized Jax Mice. Roscoe B. Jackson Memorial Laboratory, Bar Harbor, Main, 1962. Siehe auch Ann. NY Acad. Sci., Band 100, Teile 1 und 2 (Conference on the Biology of Normal and Typical Pigment Cell Growth of 1961), 1963.  ²)Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, September 1972.
Zur Durchführung dieser Untersuchungen implantiert man einen 1 : 10 Tumorbrei intraperitoneal B6C3F1-Mäusen unter Verwendung von Versuchsgruppen, die den oben im Zusammenhang mit der NCI-Vorschrift 1.200 beschriebenen Kriterien entsprechen, wobei hier jedoch zehn Tiere pro Versuchsgruppe verwendet werden. Die Versuchsverbindung wird intraperitoneal in verschiedenen Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen, und die überlebenden Tiere werden regelmäßig während 60 Tagen ermittelt. Hierauf werden die T/C-Werte errechnet, und die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle VI hervor.
Tabelle VI
Versuche mit Melanocarcinom B16
Ein T/C-Wert von über 125% wird zur Belegung einer mittleren Wirksamkeit als notwendig angesehen. Ein reproduzierbarer T/C-Wert von gleich oder größer als 150% wird bei obigem Versuch als signifikante Wirksamkeit betrachtet. Die Daten der Tabelle VI zeigen, daß die Verbindung von Beispiel 1 beim Versuch mit Melanocarcinom B16 in Dosierungshöhen von nur 200 mg/kg eine signifikante Wirksamkeit aufweist.
Versuch mit intraperitoneal implantiertem Ascitis-Sarcoma M5076
Die Verbindung von Beispiel 1 wird unter Anwendung der Versuchsvorschrift 3M531 des National Cancer Institute auch gegenüber intraperitoneal implantiertem Sarcoma M5076 untersucht.
Hierzu werden den Versuchsmäusen 1×10⁶ Zellen von Ascitisflüssigkeit implantiert, wobei die zu untersuchende Verbindung erstmals einen Tag nach der Implantierung und dann jeden vierten Tag darauf durch insgesamt vier Injektionen verabreicht wird. Die mittleren Überlebenszeiten im Vergleich zu den mittleren Überlebenszeiten der Kontrolle gehen aus der folgenden Tabelle in Prozent hervor.
Tabelle VII Versuche mit Sarcoma M5076
Die Verbindung von Beispiel 1 wird auch noch weiteren in vivo Untersuchungen unter Anwendung der folgenden Vorschriften des National Cancer Institute unterzogen.
VorschriftVersuch
3C872Subkutan implantiertes Carcinom Colon 38 3LE32Subkutan implantierte Leukämie L1210 3CDJ2Subkutan implantiertes abgestufes Mamma-Adenocarcinom CD8F1
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle VIII
Die Verbindung von Beispiel 1 weist bei den Versuchen mit 3C872, 3LE32 oder 3CDJ2 keine Wirksamkeit auf.
Durch die Erfindung wird eine neue Klasse an 3-(2-Halogenalkyl)- 1,4-oxathiinen und 2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiinen bereitgestellt, welche über eine pharmakologische Wirksamkeit bei der Regression und/oder Hemmung des Wachstums von Leukämie und bei einer Reihe bösartiger Tumore bei Säugetieren verfügt.

Claims (25)

1. 3-(2-Halogenalkyl)-1,4-oxathiine und 2-(2-Halogenalkyl)- 1,4-dithiine der allgemeinen Formel worinR₁für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl steht, R₂Wasserstoff oder Ethyl ist, R₃ und R₄jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind und, falls einer der Substituenten R₃ oder R₄ Methyl oder Ethyl ist, der andere dann Wasserstoff ist, XHalogen ist und YSauerstoff oder Schwefel bedeutet, wobei, falls Y Schwefel ist, R₃ und R₄ zugleich Wasserstoff sind.
2. 1,4-Oxathiin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y Sauerstoff ist und X für Chlor steht.
3. 1,4-Dithiin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y Schwefe ist und X für Chlor steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für Chlor steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl steht, R₃ Wasserstoff ist, R₄ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und X für Chlor steht.
7. 3-(2-Chlorethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin nach Anspruch 1.
8. 2,6-Dimethyl-3-(2-chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiin nach Anspruch 1.
9. 2-Propyl-3-(2-chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiin nach Anspruch 1.
10. 2-Phenyl-3-(2-chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiin nach Anspruch 1.
11. 2-(2-Chlorethyl)-3-methyl-5,6-dihydro-1,4-dithiin nach Anspruch 1.
12. 3-(2-Chlorbutyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin nach Anspruch 1.
13. Verfahren zur Einleitung einer Regression von Leukämie und Tumoren in einem Wirt, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirt mit einer wirksamen Menge eines 3-(2-Halogenalkyl)-1,4- oxathiins oder 2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiins der allgemeinen Formel behandelt wird,worinR₁für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl steht, R₂Wasserstoff oder Ethyl ist, R₃ und R₄jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind, und, falls einer der Substituenten R₃ oder R₄ Methyl oder Ethyl ist, der andere dann Wasserstoff ist, XHalogen ist und YSauerstoff oder Schwefel bedeutet, wobei, falls Y Schwefel ist, R₃ und R₄ zugleich Wasserstoff sind.
4. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1,4-Oxathiin verwendet wird, worin Y Sauerstoff ist und X für Chlor steht.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1,4-Dithiin verwendet wird, worin Y Schwefel ist und X für Chlor steht.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung verwendet wird, worin R₂ Wasserstoff ist.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung verwendet wird, worin X für Chlor steht.
18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung verwendet wird, worin R₁ für C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl steht, R₃ Wasserstoff ist, R₄ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und X für Chlor steht.
19. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung 3-(2-Chlorethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4- oxathiin verwendet wird.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 2 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 3 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 4 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 5 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 6 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991010659A1 (en) * 1990-01-19 1991-07-25 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Oxathiane derivatives
US5648498A (en) * 1991-10-30 1997-07-15 Astra Aktiebolag Process for the preparation of 4-methyl-5-(2-chloroethyl)-thiazole and analogues thereof

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106278845B (zh) * 2016-05-19 2019-03-05 海正化工南通有限公司 一种3,5-二氯-2-戊酮的合成工艺
CN106565441A (zh) * 2016-11-10 2017-04-19 安徽国星生物化学有限公司 一种3,5‑二氯‑2‑戊酮的合成方法
CN106673978B (zh) * 2016-11-30 2019-06-25 湖南化工研究院有限公司 3,5-二氯-2-戊酮的连续化合成方法
CN107473949B (zh) * 2017-09-26 2020-10-02 安徽国星生物化学有限公司 一种3,5-二氯-2-戊酮的合成工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868459A (en) * 1968-05-21 1975-02-25 Aquitaine Petrole Method of killing nematodes using certain halomethyl oxathienes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3728357A (en) * 1970-09-08 1973-04-17 Uniroyal Inc 2-(substituted-methyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiin-3-carboxamides
US4319003A (en) * 1980-09-26 1982-03-09 General Motors Corporation Poly(methyl methacrylate) polycarbonate block copolymers

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868459A (en) * 1968-05-21 1975-02-25 Aquitaine Petrole Method of killing nematodes using certain halomethyl oxathienes

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991010659A1 (en) * 1990-01-19 1991-07-25 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Oxathiane derivatives
US5389649A (en) * 1990-01-19 1995-02-14 Rhone-Poulenc Rorer Limited Oxathiane derivatives
US5648498A (en) * 1991-10-30 1997-07-15 Astra Aktiebolag Process for the preparation of 4-methyl-5-(2-chloroethyl)-thiazole and analogues thereof

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Publication number Publication date
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IL85517A (en) 1992-09-06
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