DE2559596C3 - Phenoxyheptansäurederivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Phenoxyheptansäurederivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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DE2559596C3
DE2559596C3 DE19752559596 DE2559596A DE2559596C3 DE 2559596 C3 DE2559596 C3 DE 2559596C3 DE 19752559596 DE19752559596 DE 19752559596 DE 2559596 A DE2559596 A DE 2559596A DE 2559596 C3 DE2559596 C3 DE 2559596C3
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Felix Helmut Prof. Dr.Rer.Nat. Schmidt
Kurt Dr.-Ing. Stach (Verstorben)
Harald Dr.Med. Stork
Max Dr.Rer.Nat. Thiel
Ernst-Christian Dr.Rer.Nat. Witte
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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Description

Gegenstand des Patents 2149 070 sind Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
VcO-NH-(CH2)
25
30
35
40
in welcher Ri Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine Methyl-Gruppe, π die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, ferner Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mitlipidsenkender Wirkung.
Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze zeigten im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels, ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftraten.
In Ausgestaltung des Erfindungsgedankens des Hauptpatents wurde nun gefunden, daß auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I gute lipidsenkende Wirkung aufweisen, in der R3 und R4 höhergtiedrige Alkyl-Gruppen bedeuten; als überraschend besser wirksam als Verbindungen des Hauptpatents hat sich die 2-{4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl>phenoxy}-heptansäure erwiesen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach 2-{4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-heptansäure, deren Methyl- und Äthylester sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die eine der vorgenannten Verbindungen neben üblichen Trägerstoffen enthalten.
Die Herstellung der neuen Verbindung erfolgt nach dem in der Stammanmeldung beschriebenen Verfahren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand der nachstehenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
DL-2-{4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl>phenoxy}-heptansäuremethylester
Man erhitzt ein Gemisch von 133 g (0,05 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin, 133 g (0,1 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat und 200 ml Methyläthylketon unter Rühren 2 Stunden auf Rückflußtempefatur. Dann fügt man 16,7 g (0,075 Mol) «-Brom-Önanthsäuremethylester und 0,5 g Kaliumjodid zu und erhitzt weitere 8 Stunden unter Rühren auf RückfluBtemperatur. Nach dem Erkalten filtriert man vom anorganischen Niederschlag bs ab, wäscht gut mit Aceton aus und enft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufeenommen. mit 0,5 η-Natronlauge und Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingedampft Man erhält nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Essigester und ligroin 15,2 g (73% d. Tn.) 2-{4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-heptansäuremethylester,Schmp. 89—91°G
Beispiel 2
2-{4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyI)-phenoxy]-heptansäure
(0,034 Mol) 2-{4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy)-heptansäuremethylester werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 50 ml (0,05 Mol) 1 n-Kalilauge versetzt und 2 Stunden auf 400C erwärmt Dann neutralisiert man mit 50 ml 1 η-Salzsäure und fällt durch Zugabe von 100 ml Wasser die entstandene Säure aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 11,7 g (85% cLTh.) 2-{4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthy]]-phenoxy}-heptansäure vom
Schmp. 177 -179°C
10
15
Versuchsprotokoll
Ciofibrinsäure = 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
A = a-[4-(4-Chiorbenzoylaminoäthyi)-
phenoxyj-isobuttersäure
B = «-[4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoyl-
aminoäthyl)-phenoxy]-
isobuttersäure
BM 13309 = 2-(4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl]-
phenoxyj-heptansäure
Die Verbindungen A und B sind Gegenstand des Hauptpatents 2149 070.
Männliche Ratten von ca. 200 g Gewicht (jeweils 10 Tiere pro Substanz) erhielten über δ Tage ein Pulverfutter der Firma INTERMAST GMBH, Bockum-Hövel (Hersteller Plange, Soest), dem die zu prüfenden Substanzen in den unten angegebenen Konzentrationen beigemischt waren. Am 7. Tag wurden die Tiere ohne Absetzen des Substanzfutters durch Nackenschlag getötet und ausgeblutet. Im Serum wurden die Triglyceride enzymatisch nach K reut ζ und Eggst e i η (Klin. Wschr, 40, 363/1962; 44, 262/1966) in der Modifikation nach S c h m i d t et al. (Z. klin. Chem. u. klin. Biochem., 6, 156/1968) und Cholesterin nach Watson (Klin. chim. Acta, 5,637/1960) colorimetrisch bestimmt In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse wiedergegeben.
50
Substanzen Futterkonz. Senkung in %
in% Trigly Chole
ceride sterin
Ciofibrinsäure 0,025 9 0
0,1 9 9
0,2 30 9
A 0,025 50 37
0,05 51 32
B 0,05 43 24
BM 13.309 0,05 62 14
Aus dem Obigen ergibt sich eindeutig eine Überlegenheit der neuen Verbindung gegenüber dem bekannten Antihyperlipidaemicum Ciofibrinsäure sowie geeigneten Verbindungen des Hauptpatents 21 49 070.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2^4-[2-(4-Cmorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-heptansäure, deren Methyl- und Äthylester sowie deren pharmakologisch ν erträgliche Salze.
2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe.
DE19752559596 1975-12-24 1975-12-24 Phenoxyheptansäurederivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten Expired DE2559596C3 (de)

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DE2559596A1 DE2559596A1 (de) 1977-06-30
DE2559596B2 DE2559596B2 (de) 1977-11-10
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