DE2611183C2

DE2611183C2 - Stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-Typs

Info

Publication number: DE2611183C2
Application number: DE2611183A
Authority: DE
Inventors: Samuel Hyman Portage Mich. Yalkowsky
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-03-27
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1985-08-14
Also published as: CA1044140A; GB1493092A; NL190539C; NL7603064A; JPS51112508A; MX3794E; DE2611183A1; JPS6020365B2; ZA761306B; AU1194876A; HK10481A; BE840075A; US3966962A; FR2305177B1; NL190539B; FR2305177A1

Description

Die Erfindung betrilfft die In den Patentansprüchen beschriebene stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-Typs. Das Lösungsmittel für diese Formulierung ist das noimalenvelse flüssige Giycerintriacetat (Triacetin). Triacetin ist der Triessigsäureester von 1,2,3-Trihydroxypropan oder Glycerin. Der Einfachheit halber wird im nachstehenden diese Substanz als Triacetin bezeichnet.

Die erfindungsgemiSße Formulierung Ist überraschender- und unerwarteterweise stabil Im Vergleich λι anderen bekannten Lösungen von prostaglandinartigen Verbindungen vom PGE-Typ und bietet zusätzlich zur Lagerungsstabllität den Vorteil, daß sie direkt als pharmazeutische Formulierung geeignet Ist, da sie ein relativ nlchtloxischss Vehikel, nämlich ass Triacetin, aufweist und nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen die prostaglandlnartige Verbindung in geeigneter Weise freisetzt.

Prostaglandins sindi in der Struktur mit den als Prostansäure bekannten Substanzen verwandt, die folgende Formel und Atomnumerierung aufweisen

COOH

Prostagiandine vom Typ E (Typ PGE) besitzen alle folgendes Strukturmerkmal:
O

HO

Das als Prostaglandin Ei (PGEi) bekannte Prostaglandin hat die Formel:

COOH

in

HO H OH

Das als Prostaglandin E^ (PGE2) bekannte Prostaglandin hat die Fornel:
O

IV

HO H OH

Das als Prostaglandin E3 (PGE3) bekannte Prostaglandin hat die Formel:
O

CCOH

HO

H OH

Das als Dihydroprcstaglandin Ei (Dihydro-PGEi) bekannte Prostaglandin hat die Formel:
O

HO

COOH

OH

Ester von Prostaglandinen des Typs E sind ebenfalls bekannt, vgl. beispielsweise US-PSS 30 69 322 und 35 98 858.

Es ist ferner bekannt, daß Prostaglandine vom Typ E uind deren Ester außergewöhnlich potent bei der Verursachung verschiedener biologischer Rekationen sind. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen für pharmakologische und pharmazeutische Zwecke geeignet, vgl. beispielsweise Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin genannten Druckschriften. Einige dieser biologischen Reaktionen sind systemische Blutdurcksenkung, wie sie beispielsweise bei anästhesierten (Pentobarbiatalnatrium), pentolinium-behandelten Ratten mit Dauerkanülen in der Aorta und in der rechte« Herzkammer gemessen wird; Stimulierung der glatten Muskulatur, wie sie beispielsweise durch Tests an Streifen von Meerschweinchenileum, Kanlnchenduodenum öder Rcnnrnäüscüion gezeigt wird; Potenzfcning anderer Stimulanzen der glatten Muskulatur; anUUpolytische Aktivität, wie sie durch Antagonismus von epinephrininduzierter Mobilisierung von freien Fettsäuren oder Inhibierung von spontaner Freisetzung von Glycerin aus Isolierten Rattenfettpolstern gezeigt wird; Inhibierung von gastrischer Sekretion, wie sie bei Hunden gezeigt wird, wobei die Sekretion durch Futter oder Hlstamininfusion stimuliert wurde; Aktivität auf das zentrale Nervensystem; Steuerung von Spasmen und Atmungserleichterung bei asthmatischen Zuständen und Herabsetzung der Blunplättchenklebfähigkeit, wie durch Plättchen-an-Glas-Klebfähigkeit und Inhibierung der Blutplättchenaggregai;lon und Thrombusbüdung gezeigt wird, die durch verschiedene physikalische Stimuli, z. B. arterielle Schädigung und verschiedene biochemische Stimuli, z. B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Collagen, induziert wurde.

Wegen dieser biologischen Reaktionen eignen sich diese bekannten Prostaglandine vom Typ E und deren Ester zum Studium, ur Verhinderung, zur Bekämpfung oder Linderung einer Vielzahl von Krankheiten und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugern, einschließlich Menschen, Nutzvieh, Haustieren, zoologischen .specimen und Laboratoriumstieren, beispielsweise Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beispielswelse sind die Prostaglandine vom Typ E bei Säugern, einschließlich Menschen, als nasale kongestlonsver-nlndernde Mittel geeignet. Für diesen Zweck werden die Verbindungen in einer Dosis zwischen etwa 10 μg bis etwa 10 mg je ml eines pharmakoiogisch geeigneten flüssigen Vehikels verwendet oder als ein Aerosolspray, beide für topische Anwendungen.

Die E-Typ-Prostaglandlne eignen sich zur Behandlung von Asthma. Beispielsweise eignen sich diese Verbindungen als Bronchodllatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren, wie SRS-A und Histamin, die von 7^len freigesetzt werden, die durch einen Antlgen-Antlkörper-Kompiex aktiviert wurden.

Diese Verbindungen bekämpfen somit Spasmen und erleichtern die Atmung In Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchlectasls, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen in einer Vielzahl an Dosierungsformen verabreicht, z. B. oral In Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal In Form von Supposltorlen; parenteral, subkutan oder intramuskulär oder durch Inhalierung in Form von Aerosols oder Lösungen zum Zerstäuben. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg je kg Körpergewicht werden 1 bis 4 χ täglich angewandt, wobei die exakte Dosis vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und vom Weg der Verabreichung abhäng' Für die vorstehenden Zwecke können diese Prostaglandine vortellhafterwelse mit anderen antlasthmatlsclien Mitteln kombiniert werden, wie sympathomimetlsche Mittel (Isoproterenol, Phenylephrln, Ephedrln usw.); Xanthlnderlvate {Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroide (ACTH und Prednisolon). Die Verwendung dieser Verbindungen ist aus der ZA-PS 6 81 055 ersichtlich.

Die E-Typ-Prostaglandlne eignen sich für Säuger, einschließlich Menschen, und gewisse Nutztiere, z. B. Hunde und Schweine, zur Reduzierung und Bekämpfung übermäßiger gastrischer Sekretion, wobei gastroiniestinale Ulcusbildung reduziert oder verhindert und die Hellung solcher Im Gastrointestinal-Trakt bereits vorhandenen Ulcera beschleunigt wird. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär Injiziert oder als Infusion verabreicht In einer Menge von etwa 0,1 μg bis etwa 500 \i% je kg Körpergewicht je Minute oder In einer täglichen Gesamtdosis durch Injektion oder Infusion zwischen etwa 0,1 bis etwa 20 mg je kg Körpergewicht pro Tag, wobei die exakte Dosierung vom Aiter, vom Gewicht und vom Zustand des Fatlenten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.

Die E-Typ-Prostaglandine sind Immer dann geeignet, wenn man die Blutplältchenaggregatlon hemmen will, um den klebrigen Charakter der Plättchen zu reduzieren und die Bildung von Thrombi In Säugern, einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten zu beseitigen oder zu verhindern. Beispielswelse eignen sich diese Verbindungen bei der Behandlung und bei der Vorbeugung gegenüber Myocardlallnfai'kten, zur Behandlung und Vorbeugung gegen postoperative Thrombose, zur Förderung der Durchgängigkeit von Gefäßtransplantaten nach Operationen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekte Infolge von Llpemie und anderen klinischen Zuständen, bei denen die Athlologle mit Lipoldunglelchgewlcht oder Hyperlipidemle verbunden Ist. Für diese Zwfccke werden die Verbindungen systemisch z. B. intravenös, subkutan, Intramuskulär öder in Form von sterilen Implantaten zur verlängerten Wirkung verabreicht. Es werden Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die exakte Dosis

vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.

Die E-Typ-Prostaglandine sind außergewöhnlich potent bei der Stimulierung der glatten Muskulatur und sind außerdem höchst wirksam bei der Potenzierung anderer bekannter Stimulantien Für die glatte Muskulatur, beispielsweise weheneinleitende Mittel, z. B. Oxytocin, und die verschiedenen Mutterkornalkaloide einschließlich Derivate und Analoge davon. So kann PGE₂ beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur verwendet werden, beispielsweise um den Symptomen des paralytischen Heus abzuhelfen oder atonische Utennblutungen nach einer Fehlgeburt oder Entbindung zu bekämpfen oder zu verhindern, um die Ausstoßung der Placenta zu fördern, und ίο während des Wochenbetts. Für diesen letzteren Zweck wird das E-Typ-Prostaglandin durch Intravenöse Infusion unmittelbar nach der Fehlgeburt oder Entbindung in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 50 μg je kg Körpergewicht je Minute verabreicht, bis die gewünschte Wirkung erzielt worden ist. Anschließende Dosen werden durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in Mengen von 0,01 bis 2 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten abhängt.

Die E-Typ-Prostaglandine eignen sich außerdem anstelle von Oxytocin, um Wehen bei trächtigen bzw. schwangeren weiblichen Säugern, einschließlich Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen bei oder nahe der Niederkunft oder bei trächtigen Tieren mit intrauterinem Tod des Fötus etwa ab 20 Wochen vor der Niederkunft zu injizieren. Für diesen Zweck wird die Verbindung als intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 50 μσ je kg Körpergewicht pm Minute verabreicht, bis oder nahezu bis zur Beendigung de» zweiten Stadiums der Wehen, d. h. der Ausstoßung des F^tus. i>iese Verbindungen sind besonders geeignet, wenn bei einem weiblichen Wesen die Zeit der Niederkunft 1 bis 2 Wochen überschritten ist und die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben oder wenn 12 bis 60 Stunden, nachdem die Membranen geplatzt sind, eine natürliche Wehe noch nicht eingesetzt hat. Ein weiterer möglicher Verabreichungsweg insbesondere für PGE₂ ist der orale Weg.

Die E-Typ-Prostaglandine eignen sich zur Steuerung des reproduktiven Zyklus bei ovulierenden weiblichen Säugern, einschließlich Menschen und Tieren, wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunde und Rindvieh. Mit dem .Ausdruck ovulierende weibliche Säuger sind Säuger gemeint, die reif genug sind, um zu ovuüeren, jedoch nicht so alt, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Für diesen Zweck v/ird PGE₂ beispielsweise systemisch in einer Dosis von 0,001 mg bis etwa 2 mg je kg Körpergewicht des weiblichen Säugers verabreicht, vorteilhafterweise während einer Zeitspanne, die etwa zur Zeit der Ovulation anfängt und etwa zur Zeit der Mensis oder kurz vor der Mensis aufhört. Weitere mögliche Verabreichungswege sind intravaginal und intrauterln. Außerdem wird die Ausstoßung eines Embryos oder eines Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Schwangerschaftszeit herbeigeführt.

Die E-Typ-Prostaglandine eignen sich zur Bewirkung von Cervikaldllatlon bei schwangeren und nichtschwangeren weiblichen Säugern zum Zwecke der Gynäkologie und der Geburtshilfe. Bei der Einleitung von Wehen und bei durch diese Verbindungen herbeigeführten klinischen Abortus ist die durch die PGE-Typ-Verbindungen erzeugte Cervikaldilatlon wertvoll zur Unterstützung der Spermienbewegung zum Uterus. Cervikaldllation durch Prostaglandine ist außerdem wertvoll bei operativer Gynäkologie, wie D und C (Cervikaldilation und Uterinecurettage), wo mechanische Dilation Performation des Uteru , Cervikalrisse oder Infektionen hervorrufen kann, j Sie sind außerdem wertvoll für Diagnosen, wo Dilation für Gewebeuntersuchungen erforderlich Ist. Für diese

j ■· Zwecke werden die Verbindungen vom PGE-Typ lokal oder systemisch verabreicht. PGE₂ wird beispielsweise

j oral oder vaginal In Dosen von etwa 5 bis 59 mg je Behandlung einer erwachsenen Frau mit 1 bis 5 Behandlun-

j gen je 24 Stunden verabreicht. PGE₂ wird außerdem intramuskulär oder subkutan bei Dosen von etwa I bis 25

-15 mg je Behandlung verabreicht. JIe genaue Dosierung für diese Zwecke hängt vom Alter, dem Gewicht und

j dem Zustand des Patienten ab.

! Wie vorstehend ausgeführt, sind die E-Typ-Prostaglandine potente Antagonisten für die durch Eplnephrln-

« Induzierte Mobilisierung von freien Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung für die experi-

mentelle Medizin sowohl für In vitro- als auch in vlvo-Studien bei Säugern, einschließlich Menschen, Kanin-

so chen und Ratten, die dazu bestimmt sind, zum Verständnis, zur Verhütung, Symptomlinderung und Hellung

! von Ksankhelten zu führen, zu denen abnormale Llpoldmoblllslerung und hohe freie Fettsäurespiegel gehören,

z. B. Diabetes mellltus, Vaskularkrankheiten und Hyperthyrolrlismus.

j Viele prostaglandlnartlge Verbindungen des PGE-Typs sind bekannt. Alle diese Verbindungen haben das glei-

jj ehe Cyclopentanmgstrukturmerkmal der vorstehenden Formel II, unterscheiden sich jedoch von den Prostv

55 glandinen des Ε-Typs in einem oder mehreren anderen strukturellen Aspekten, wie beispielsweise dadurch, daß

sie 1 oder mehrere Substituenten aufweisen, z. B. Alkyl, Fluor, Phenyl oder Cycloalkyl, an einer von beiden

: oder beiden Seitenketten, daß sie einige oder mehrere Methylengruppen In einer oder in beiden der Seltenketten

{ aufweisen, daß sie ein Heteroatom aufweisen, beispielsweise Sauerstoff anstelle der Seitenkettenmethylengruppe,

ί daß sie eis- anstelle von trans- oder trans- anstelle von cls-Konflguratlon In der Seitenketten-Kohlenstoff-

Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen oder daß sie irgendeine Kombination dieser strukturellen Aspekte aufweisen. Unter Zugrundelegung des Numerierungssystems von Prostansäure (vorstehende Formel I) weiden nachstehend einige Beispiele für prostaglandlnartlge Verbindungen vom Typ E aufgezeigt: 15-Methyl-PGE|, 15(R)-15-Methyl-PGE,, 15-Methyi-PGEj, 15(R)-15-Methyl-POE₂, 16,16-Dimethyl-PGE,, 16,16-Dlmethyl-PGE₂, 3-Oxa-PGE₁, 3-Oxa-PGEj, 5-Oxa-PGEj, 7-Oxa-PGE,, n-Pbenyl-lSJVO-trlnor-PGEi, PGE,-15-methyläther, PGEj-15- « methyläther, 5,6-trans-PGE₂, 20-Äthyl-PGE₂, 20-Methyl-PGE,, 16-Fluor-PGE₂, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE₂ und die Esier aller dieser Verbindungen. Als Beispiele für den Stand der Technik, worin diese prostaglandinartlgen Verbindungen vom Typ E und andere vom Typ E beschrieben werden, selen genannt: US-PSS .36 39 463, 37 59 978 37 67 695, 37 81325, 38 04 889, 38 12179, 3813 433, 38 33 640, 38 35 180, 38 42118,

38 47 966, 38 49 487, 38155 270 und 38 64 387. Ferner DT-OSS 19 37 675, 19 37 912, 20 11969, 20 36 471, 2118 686, 2121980, 2HI4 048, 2150 361, 2154 309, 2165 184, 22 09 990, 2217 044,, 22 21443, 23 lV019, 23 20 552, 23 22 673, 23 32'40O, 23 45 695, 24 23 155 und 24 23 156. Ferner FR-PS 21 19 855,. NL-PA 7206 316 und BE-PSS 7 79 898 und 1 82 822.
_{j Die vorstehend beschriebenen Strukturvarianten der E-Typ-Prostaglandlne eignen sich für die gleichen

Zwecke, wie sie vorstehend für die E-Typ-Prostaglandlnc beschrieben wurden und werden auf die gleiche Welse wie vorstehend beschrieben verwendet. Außerdem haben viele dieser Prostaglandlnanalogen beispielsweise die 15-Methyl-, 16,16-Dlmethyl-, n-Phenyl-ie^^O-trinor- und lo-Phenoxy-n.lS.^O-tetranor-Verbindungen, Insbesondere vom PGE₂-Typ, eine lungere Wirkungsdauer im Körper als beispielsweise PGE₂ selbst, und lassen sich über Verabreichungswege verwenden, beispielsweise oral für pharmakologlsche oder medizinische Zwecke, ' bei denen PGEj beispielsweise nicht wirksam 1st.

Im vorliegenden schließt der Ausdruck prostagiandlnartlge Verbindungen vom Typ E sowohl Prostaglandine • I vom Typ E ein, nämlich PGEi, PGEj, PGEi, Dihydro-PGE, und die Ester davon, als auch die anderen Carbon-

' j sUuren und Ester der vorstehend aufgezeigten Typen, nämlich diejenigen, die d«n Prostaglandin vom E-Typ

strukturell ähnlich sind und einen Cyclopentanrest der Formel II aufweisen, jedoch mit strukturellen Varianten In einer oder beiden Seltenketten und die mindestens einen Teil der biologischen Reaktionen erzeugen, die von den Prostaglandin des Ε-Typs erzeugt werden.

Der Ausdruck prostagiandlnartlge Verbindungen vom Typ E schließt im vorliegenden außerdem optisch aktive Verbindungen ein mit der gleichen absoluten Konfiguration, wie optisch aktives PGEi, das aus gewissen , I Säugetiergewebe erhalten wurde, beispielsweise von Veslculärdrüsen von Schafen oder von menschlichem Semi-

j nalplasma, vgl. Bergström et al., J. Blol. Chem. 238, 3555 (1963). Dieser Ausdruck umfaßt außerdem racerni-

sehe Verbindungen, jedoch nicht die Enantlomeren dieser optisch aktiven Verbindungen. So bedeutet beispielsweise die als PGE₂ bezeichnete Verbindung eine optisch aktive Verbindung mit der natürlichen Konfiguration und das entsprechende Racemat, und die als 15-Methyl-PGEj bezeichnete Verbindung bedeutet eine optisch aktive Verbindung mit der absoiuten Konfiguration von PGEi und außerdem das entsprechende Racemat.

Der Ausdruck prostagiandlnartlge Verbindungen von Typ E umfaßt Jti vorliegenden außerdem nicht nur die Carbonsäuren, sondern auch die Ester dieser Carbonsäuren. Typische Ester sind diejenigen, worin der Esteirrest ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 10 C-Atomen, ein Aralkylrat mit 7 bis 12 C-Atomen, ein Phenylresi oder ein Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder einem Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist. Besonders geeignet für die vorstehend beschriebenen Zwecke sind AJkylester mit 1 -5° bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl- und Äthylester.

Ein Problem, das bei der Verwendung und Formulierung von prostaglandlnartllgen Verbindungen des Typs E beobachtet wurde, ist die Stabilität der Verbindungen. Diese Verbindungen neigen zur Zersetzung, insbesondere bei Raumtemperatur, z. B. etwa 25° C und darüber, und Insbesondere In Gegenwart von kleinen Mengen einer Säure oder Base. Insbesondere wandelt sich In Gegenwart einer Säure beispielsweise PGE₂ in IPGA₂ der folgen- ^ls den Formel um:

40

COOH
\

OH

45

- In Gegenwart einer Base wandelt sich PGE₂ In PGB₂ der nachstehenden Formel um:
O

Ii " COOH

55

Auf ähnliche Weise wandeln sich die anderen prostaglandinartigen Verbindungen vom Typ E in die entsprechenden Verbindungen vom Typ A oder vom Typ B um. Selbst in neutralen wäßrigen Lösungen oder in feistem Zustand findet eine allmähliche Umwandlung vom Typ E zu den Typen A und dien Typen B statt.

Aus der DE-OS 22 16 717 sind bereits prostaglandinartige Verbindungen in verschiedenen galenischen Zubereitungsformen, z. B. In Weichgelatlnekapseln, bekannt. Über die Stabilität dieser Zubreitungsformen wird ^ω nichts ausgesagt

Eine einigermaßen gute Stabilität von prostaglandinartigen Verbindungen des Typs E wurde in einigen Lösungen oder In fester Form beobachtet, wenn diese bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei -20° C oder darunter, gelagert wurden. Jedoch Ist die Lagerung unter solchen Temperaturbedingungen Im allgemeinen unbequem, wenn die Verbindungen für vorstehend beschriebene Zwecke verwendet werden sollen. Bessere Stabilislerungserfolge wurden mit anderen Lösungen und anderen Zusammensetzungen erzielt, vgl. beispielsweise US-PSS 37 49 800, 38 26 823, 38 29 579 und 38 51 052.

Von Srlvastava u. a.. Lipids 8, Nr. 10 (1973) S. 592 wurde die mögliche Verweadung von Allylacetat, Chloro-

form und Äthanol als stabilisierende Lösungsmittel für PGE,, PGE₂ und PGE₃ beschrieben. Diese Lösungsmittel ergaben jedoch keine ausreichend stabilen Lösungen der Prostaglandine des PGE-Typs, Insbesondere nicht bei Raumtemperatur. Von Robert u. a. wurden In Life Sciences 14 (1974), S. 533 bis 538 Versuche mit 15(S)-15-Methyl-PGE₂-methylester und 16,16-Dimeihyl-PGE₂ beschrieben, bei denen die Prostaglandlnderlvate In Vorralslösungen in absolutem Äthanol bei -20° C aufbewahrt und vor der Anwendung mit Kochsalzlösung verdünnt wurden. Aus J. Pharm. ScI. 61, Nr. 12 (Dezember 1972), S. 1872 bis 1873 Ist bekannt, daß PGE₂ In 9£tigern Äthanol bei -!!0° C über 6 Monate beständig war. Dieser Stand der Technik ergab jedoch keine brauchbar stabilisierte Formulilerung prostaglandlnartiger Arzneimittel des PGE-Typs, die direkt an Säugetiere und Menschen verabreicht werden konnte, ohne Verdünnung mit Wasser oder irgendeiner wäßrigen Lösung. Alle

It) bisherigen Anstrengungen, eine lagerurigsstablle Form von Verbindungen des PGE-Typs zu schaffen, resultieren In festen Präparaten, öle gelöst oder auf eine andere Welse In einem pharmazeutischen Träger dlsperglert werden mußten, oder Im Lösungen, die mit irgendeinem pharmazeutischen Trägerstoff, beispielsweise Wasser, vor der Verabreichung verdünnt werden mußten. Beispielswelse ergibt die Verwendung von Dlmethylacetamld und den anderen In deir US-PS 38 29 579 genannten Lösungsmitteln Lösungen, die trotz brauchbarer Stabilität als Dosierungsformen nicht geeignet sind, da jedes davon wesentliche Verdünnung mit Wasser, wäßrigen Lösungen oder anderen pharmazeutischen Trägerstoffen vor der pharmakologlschen oder medizinischen Verwendung erfordert. Außerdem entsteht, wenn diese bekannten PGE-Typ-Feststoffe und -Lösungen In Kuniaki rnii wcäcfiiiichefi Mengen an Wasser oäcT 'Wäßrigen Lösungen gebracht werden, wie es vor dsr Vsrab reichung bei den meisten üblichen Verabreichungswegen an Tiere oder Menschen der Fall sein muß, eine Lösung, die sich ziemlich schnell zersetzt. Zwar kann diese Situation In der pharmakologlschen und medizinischen Praxis toleriert werden, jedoch fehlt Ihr die pharmazeutische Eleganz, und sie muß nicht toleriert werden, wenn es eine andere Alternative gibt. Eine solche Alternative stellt die vorliegende Erfindung dar.

Es wurde gefunden, daß Lösungen von Prostaglandinen des PGE-Typs In der als Trlacetln bekannten normalerweise flüssigen Substanz unerwartet stabil sind und sich außerdem als Formulierungen für die direkte Verabreichung des Prostaglandins an Tiere und Menschen, insbesondere auf oralem Wege, eignen.

Triacetln Ist bei einem NF-Reinheltsgrad eine farblose, etwas ölige Flüssigkeit mit einem etwas fettigen j

Geruch und für einige Personen einem etwas bitteren Geschmack. Mindestens 95% des Triacetlns mit einem NF-Reinheitsgrad destilliert zwischen 257 und 260⁰C, und der NF-Relnheltsgrad enthält höchstens etwa 0,2% ß

Wasser. Triacetln ist außerdem In der GRAS-Llste (generally regarded as safe = allgemein als sicher anerkannt) dui U.S. Food and Drug Administration enthalten. Triacetln ist In Wasser bis zu etwa 1 Teil Trlacetln auf 14 Teile Wasser löslich. Der NF-Reinheltsgrad des Triacetlns wird for die Herstellung der erfindungsgemäßen stabilen Dosierungsformen bevorzugt. (NF ist die Abkürzung für den Reinheitsgrad gemäß »National Formularity«, vgl. National Formularity Ed. XIII vom 1. 9. 1970, veröffentlicht von der American Pharmacentical Association, Washington).

Trlacetin ist ein wohlbekannter handelsüblicher Artikel, der in der Hauptsache für verschiedene industrielle Zwecke verwendet w!«S. Es wurden jedoch auch einige nharrna-sutische Verwendungen für Trlacetln vorgeschlagen. Beispielsweise wurde Triacetln als Wirkstoff In verschiedenen funglzlden Mitteln vorgeschlagen, vgl. US-PS 30 70 497 und GB-PS 8 45 029. Eine Lösung von Chlorazodin in Trlacetin Ist im NF X als ein topisches Antiseptikum aufgeführt, obgleich diese Lösung In den nachfolgenden Auflagen von NF nicht offiziell aufgeführt wurde (vgl. NF XI). Vgl. auch US-PSS 26 30 399 und 26 38 434 bezüglich topischer Präparate, die andere wirksame Chlorverbindungen in Kombination mit Triacetln enthalten. US-PS 32 19 529 beschreibt die Verwendung einer großen Auswahl an organischen Substanzen, einschließlich Trlacetln als Lösungsmittel, die stabile Lösungen der neutralen oder amphoteren Tetracycline ergeben. Gemäß diesem Patent sind diese Lösungen In der Hauptsache als Formen für die Lagerung gedacht, die vor der Verwendung als Antibiotika mit Wasser zu verdünnen sind. US-PS 35 77 516 beschreibt die Verwendung einer großen Vielzahl von organischen Substanzen, einschließlich Trlacetln als Weichmacherlösungsmittel für die Herstellung von Aerosolpackungen, die als Sprühverband gedacht sind und ein wasserdlspergierbares polymeres Material enthalten. Außerdem wurden Monoacetin, Dlacetln und Triaciitln als mögliche stabilisierende Substanzen in wäßrigen Lösungen von «-Chymotrypsin untersucht [vgl. Matsuoka et al., Yakuzaigaku 25, 59 (1965), Japan, in Kurzfassung wiedergegeben durch Chemical Abstracts 65, 18432d (1966)].

In den vorstehend genannten Druckschriften finden sich jedoch keinerlei Angaben bezüglich Prostaglandine vom PGE-Typ und Tria,cetin, die auf die unerwartete Stabilität von Triacetinlösungen dieser Prostaglandine und die überraschende Wirksamkeit dieser Lösungen als Formulierung für die direkte Verabreichung an Tiere oder Menschen hinweisen. f§

Als ein Beispiel für die überraschende Stabilität von Triacetinlösungen der PGE-Typ-Verbindungen wurde eine Lösung von 16,16-Dimethyl-PGE₂ in Trlacetin mit einem Gehalt von etwa 2 mg des Prostaglandins je ml Triacetin hergestellt. Portionen dieser Lösung wurden bei verschiedenen Temperaturen gehalten, wobei Teilmengen in Abständen von vier Wochen analysiert wurden. Es wurden folgende Daten erhalten, wobei die Zahl unter jeder Temperatur die Konzentration von Prostaglandin in der Lösung in mg/ml darstellt:

	4° C	25° C	26 11	183	47° C	56° C	70° C
Woche	2,25	2,20	40° C	2,08	1,82	1,77
4	2,21	2,15	2,18	1,98	1,82	1,53
8	2,15	2,14	2,09	1,83	1,90	1,44
12	2,21	2,06	1,93	1,86	+	+
16	2,20	2,15	1,95	1,95	+	+
20	2,23	2,10	2,06	1,83	+	+
24	2,25	2,18	1,93	2,06	+	+
28		2,18

ίλ τ TJ Tin ι οι ι οι j. j.

(+ Analyse beendet)

naten 7eigen, daß hei 4° C und 25° C keine Zersetzung des Prostaglandins innerhalb der experimentellen Fehlergrenze der Analyse feststellbar 1st.

In der erfindungsgemäßen Formulierung beträgt vorzugsweise die Konzentration der PGE-Typ-Verbindung In der Trlacetinlösung 0,1 bis 10 mg der Verbindung je ml Triacetin, obgleich für diese PGE-Typ-Verbindungen, die hochwirksam sind, für gewisse pharmakologlsche oder medizinische Zwecke, niedrigere Konzentrationen angewandt werden können, wobei das einzige Kriterium darin besteht, daß der Wassergehalt des jeweiligen Gewebeberelchs des Tier- oder Menschenkörpers, an den die Triacetlnlösung verabreicht wird, ausreichen sollte, um das Triacetin zu lösen und somit das Prostaglandin Im Körpergewebe freizusetzen. Aber selbst dieses Kriterium ist nicht von Bedeutung, wenn die Triacetlnlösung beispielsweise durch Intramuskuläre Injektion mit der Absicht verabreicht wird, daß ein Depot-Effekt entsteht, wobei das Prostaglandin nach und nach aus der Trlacetinlösung Innerhalb des Körpergewebes freigesetzt wird. Prostaglandlnkonzentratlonen von über 10 mg je ml können ebenfalls verwendet werden, wobei das einzige Kriterium darin besteht, daß die Löslichkeit der PGE-Typ-Verbindung im Triacetin nicht überstiegen wird. Ein besonders bevorzugter Konzentrationsbereich, Insbesondere wenn der orale Verabreichungsweg angewandt wird, beträgt 0,5 bis 5 mg des Prostaglandins je ml Triacetin.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen stabilisierten Formulierung wird die gewünschte Menge der PGE-Typ-Verbindung einfach der gewünschten Menge Triacetin zugemischt und das GemiSGh bei etwa 25° C solange gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde.

Die erfindungsgemäßen Triacetinlösungen werden an das Tier oder den Menschen mit Hilfe irgendeines für PGE-Typ-Prostaglandlne bekannten Verabreichungsweges verabreicht, außer daß diese Lösungen gewöhnlich nicht zur Verabreichung direkt In den Blutstrom verwendet werden, beispielsweise durch Intravenöse oder Intraarterielle Injektion oder Infusion. Die Triacetlnlösung wird somit subkutan oder Intramuskulär Injiziert. Außerdem kann die Triacetlnlösung nach bekannten Verfahren in Packungen eingearbeitet werden, die Imstande sind, ein Aerosol wi entwickeln, das kleine Tröpfchen der Triacetlnlösung enthalt, beispielsweise für die Behandlung der oberen Atemwege, z. B. bei der Behandlung von Asthma, Die Triacetinlösungen werden außerdem mit Hilfe von Spritzen oder anderen bekannten geeigneten mechanischen Vorrichtungen In das Rektum, die Vagina, den Ohrkanal oder die Nasenlöcher verabreicht, um In diesen Bereichen die gewünschten medizinischen Ergebnisse zu erzielen. Für die rektale und vaginale Verabreichung der PGE-Typ-Verblndungen werden diese Triacetinlösungen In bekannte Supposltoriengrundstoffe eingearbeitet, vorzugsweise Grundstoffe, die keine wesentlichen Mengen an Wasser enthalten.

Die erfindungsgemäßen Triacetinlösungen sind besonders als Dosierungsformen zur Verabreichung der PGE-Typ-Verbindungen auf oralem Wege geeignet. Obgleich diese Lösungen im Hinblick auf Geruch und ölige Natur annehmbar genug sind, um direkt in den Mund des Tieres oder des Menschen verabreicht zu werden, kann der Geschmack für einige Patienten zu bitter sein. Außerdem Ist die zu verabreichende Lösungsmenge so klein, daß ein Teil der Lösung und somit ein Teil des Prostaglandins die entsprechende Stelle Im Ernährungstrakt unter Umständen nicht erreichen kann. Deshalb wird vorzugsweise für die Verabreichung der Triacetlnlösung auf oralem Wege die Lösung entweder mit Wasser oder irgendeinem wäßrigen Medium vermischt, beispielsweise Fruchtsaft, direkt vor der oralen Verabreichung oder, was noch bevorzugter ist, die Triacetinlösung wird eingekapselt unter Verwendung von irgendeinem üblichen wasserdisperglerbaren Verkapselungsmaterial. Die Kapseln können Mikrokapseln sein, die nach irgendeiner bekannten Methode hergestellt wurden, wobei die gewünschte Prostaglandlndosls als Gewichtsmenge oder Volumenmenge der Mikrokapseln gemessen wird, oder die Kapseln können von größerer Sorte sein, wobei eine oder eine geringe Anzahl an Kapseln verabreicht wird.

Wenn die größere Kapsel verwendet wird, ist das bevorzugte Kapselmaterial ein solches, das Gelatine enthält, wobei die dabei entstehenden Kapseln entweder sogenannte Hartgelatinekapseln oder bevorzugterweise Weichgelatinekapseln sind. Diese erfindungsgemäßen Triacetinlösungen sind gut geeignet zum Verkapseln mit Hilfe der Vorrichtung und der Gelatinemassen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Gelatinekapseln verwendet werden. Außerdem besitzt Triacetin selbst eine .minimale Wirkung auf das gelatlnehaltige Verkapselungsmaterlal. Falls bei der oralen Verabreichung der Triacetinlösungen des PGE-Typ-Prostaglandms die Lösung aus der Kapsel nicht freigesetzt wenden soll, bevor die Kapsel den Magen passiert hat, wird Irgendeines der Verfahren zum Aufbringen eines enterischen Überzugs angewandt.

Triacetinlösungen von PGE-Typ-Prostaglandlnen, insbesondere in Kapselform, sind besonders zur oralen

Verabreichung geeignet, um Wehen beim Menschen kurz vor der Niederkunft einzuleiten. Für diesen Zweck wird als Prostaglandin PGE2 bevorzugt, wobei die angewandten Mengen derart sind, daß die geeigneten bekannten Dosierungsmengen zugeführt werden. Trlacetlnlösungen der PGE-Typ-Verblndungen, Insbesondere In Kapselform, sind außerdem besonders wertvoll zur Reduktion der gastrischen Sekretion und somit z"r Vorheugung gegen oder Heilung von peptischen Ulcera beim Menschen. Für diesen Zweck sind PGF-Typ-Verblndungen, wie 16,16-Dlmethyl-PGE₂, 15-Methyl-PGE₂ oder 15(R)-15-Methy!-PGE₂ oder deren Methylester als Prostaglandine bevorzugt.
Nachstehendes Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Es wurde soviel 16,16-Dlmethyl-PGE₂ In Triacetln NF gelöst, daß man eine Lösung mit einer Konzentration von 1,0 mp des Prostaglandins je ml Triacetln erhielt. Eine Gelatinemasse wurde derart hergestellt, daß je kg 4896 Gelatine USP, 24,296 Glycerin USP, 27,8795 gereinigtes Wasser USP, 0,172» Methylparaben USP, 330 mg F. D. & C. Gelb Nr. 5, 500 mg Äthylvanillin NF und 250 mg Vanlllleverstärker 51 609/A enthielt. Unter Verwendung einer Verkapselungsmaschlne wurden 0,1 ml-Portlonen der Trlacetlnlösung In Weichkapseln dieser Gelatinemasse gefüllt. Jede Kapsel enthielt 100 μg 16,16-Dimethyl-PGE₂.

Proben der auf diese Weise hergestellten Kapsein wurden bei 4" C 16 Wochen iaiig gelagert. Untersuchungen des 16,16-üimethyl-PGE₂ In den Kapsein zeigte dann einen Prostaglandlngehalt innerhalb von 296 des ursprüngliehen Gfciialts.

Diese Kapseln wurden zum Reduzieren von gastrischer Sekretion beim Menschen verwendet, indem man 2 bis 4 Kapseln pro Tag an Erwachsene verabreichte.

Nach vorstehendem Verfahren wurden außerdem Weichgelallnekapseln hergestellt, wobei jede Kapsel 100 μg einer der Verbindungen 16,16-Dlmethyl-PGE₂-methy!ester, 15-MeUyI-PGE₂, 15-Methyi-PGE₂-methylester, 15(R)-15-Methyl-PGE₂ oder 15(R)-15-methyl-PGE₂-methylester in 0,1 ml Triacetln enthielt und oral an erwachsene Menschen zum Reduzieren gastrischer Sekretion verabreicht.

Claims

Patentansprüche:

1. Stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-Typs, dadurch gekennzeichnet, daß alls Lösungsmittel Giycerintriacetat (Triacetin) diene

2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin eine der folgenden Verbindungen umfaßt: PGE₂, 16,16-Dimethyl-PGE₂, 15-Methyl-PGE₂, 15(R)-15-Methyl-PGE₂ oder deren Methylester In einer Menge von 0,1 bis 10 mg pro ml Triacetin gelöst ist.