DE2633905A1 - 2-substituierte oxazolopyridine - Google Patents

2-substituierte oxazolopyridine

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DE2633905A1
DE2633905A1 DE19762633905 DE2633905A DE2633905A1 DE 2633905 A1 DE2633905 A1 DE 2633905A1 DE 19762633905 DE19762633905 DE 19762633905 DE 2633905 A DE2633905 A DE 2633905A DE 2633905 A1 DE2633905 A1 DE 2633905A1
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tetrahydronaphthalene
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oxazolo
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Norman Peter Jensen
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Description

Die Erfindung "betrifft neue 2-substituierte Oxazolopyridine, Methoden zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Im "besonderen betrifft die Erfindung neue 2-substituierte Oxazolo/4,5-b_7pyridine, Methoden zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende topische entzündungshemmende Arzneimittel.
Die topischen entzündungshemmenden (antiinflammatorisehen) Arzneimittel der Erfindung eignen sich zur Behandlung von Dermätosen, wie Sonnenbrand, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Ekzeme an den Händen und .Füßen, wie Dyshidrosis.oder Pompholyx, nummuläre. Ekzeme , Neurodermatitis, Liehen simplex chronicus, ekzematoide Dermatitis, Liehen planus, infantile Ekzeme, Psoriasis, Dermatitis seborrhoides, Otitis externa, Stasisdermatitis, Insektenstiche, Dermatitis exfoliativa,
— 1 —
709807/116 5
IHSPBQTiS
akute aktinische Dermatitis, Cheilitis, ekzematoide mykotische Dermatitis, Lebensmittelekzeme, neurotische Exkoriationen, Pruritus mit Lichenifikation, anogenitaler Pruritus, Intertrigo, Miliaria und Windelderniatitis bzw. -ausschlag sowie für die postnatäle Wundversorgung. Die einzigen derzeit für die Therapie der vorgenannten Zustände verwendeten entzündungshemmenden Mittel sind die antiinflammatorisehen Steroide sowie in einem geringen Ausmaß Phenylbutazon. Es handelt sich dabei um dieselben entzündungshemmenden Mittel, wie sie für die systemische Behandlung von entzündlichen Erkrankungen gebräuchlich sind. Unabhängig davon, ob sie systemisch (in das Körperinnere) oder topisch (lokal) verabreicht werden, entfalten diese Mittel alle ihre bekannten unerwünschten Nebenwirkungen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Erfindung wirksame entzündungshemmende Mittel darstellen, wie ihre Fähigkeit zur Hemmung von Prostaglandinsynthetase zeigt, in systemischer Hinsicht jedoch - vermutlich aufgrund des raschen Metabolismus - eine geringe entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, wie aus dem Rattenpfoten—Entzündungstest (induzierung mit Garrageenin) hervorgeht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen somit praktisch keine unerwünschten systemischen Nebeneffekte und stellen trotzdem starke prophylaktische und therapeutische topische entzündungshemmende Wirkstoffe dar, wie ihre Fähigkeit zur Verhinderung oder Heilung von UV- -Erythemen (Sonnenbrand) zeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die nachstehende allgemeine Formel
(CH2)n
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15 737
In der ή· 3 bis 5 Ist,
R (I) ein Wasserstoff atom,
(2) ein Halogenatöm, wie ein Chlor-, Brom- öder Fluorätom,
(3) einen TTieder-alkylrest, insbesondere einen G- ,--Alkylrest, oder
(4) einen Tiieder-alkoxyrest, insbesondere einen G^__p-—Alkoxyrest, bedeutet,
H* (1) ein Wasserstoffatom öder
(2) einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen
C-^-Alkylrest, darstellt, und
der Rest -(CHp)n- mit benachbarten Kohlönstoffatomen des Benzolrings verknüpft ist*
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindurigöh der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R einen Nieder-alkylrest darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch kondensierenden Ringschluß eines Aminohydroxypyridins mit einer Carbonsäure- oder einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel "-'■ O O
If ti
R-C-Z (wobei Z —OH, R-C-O- oder ein Halogenatom darstellt) gemäß nachstehendem Reaktionsschema hergestellt werden:
- 3 709807/1165
Abhängig vom jeweiligen Kondensationsmittel stellt die Reaktion entweder einen unter gleichzeitiger Kondensation erfolgenden einstufigen Ringschluß oder aber einen zweistufigen Prozeß dar, bei dem in der ersten Stufe ein Amid entsteht, aus welchem anschließend durch Ringschluß der Oxazolring . gebildet wird. Es ist häufig empfehlenswert, das als Zwischenprodukt entstehende Amid zu isolieren und den Ringschluß in einer zweiten, gesonderten Stufe vorzunehmen.
Die OxazoIopyridine können generell durch Kondensation eines Aminohydroxypyridins mit einem Säureanhydrid mit oder ohne Mitwirkung eines Kondensationsmittels, wie von Polyphosphorsäure, hergestellt werden. In jedem Falle vermischt man das Aminohydroxypyridin pro Mol mit 1 bis etwa 3 Mol des Anhydrids ■ und kocht den Ansatz etwa 5 bis etwa 30 Minuten unter Rückfluß. Nachdem der Ansatz etwas abgekühlt ist, zersetzt man die überschüssige Polyphosphorsäure und das nicht-umgesetzte Anhydrid und isoliert das Produkt in herkömmlicher V/eise.
Die Oxazolopyridine können auch durch Kondensation des passenden Aminohydroxypyridins mit einer Carbonsäure unter der Einwirkung von Polyphosphorsäure hergestellt werden. Zu diesem Zweck erhitzt man ein Gemisch des Pyridins mit einem geringfügigen Überschuß einer Carbonsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure etwa 5 Minuten bis etwa 2 Stunden auf Temperaturen von 100 bis etwa 30O0C, vorzugsweise von etwa 130 bis 23O0C. Anschließend zersetzt man die Polyphosphorsäure mit Wasser und isoliert das gewünschte Produkt, indem man die Lösung alkalisch macht.
Die Oxazolopyridine können auch über ein Amid-Zwischenprodukt erzeugt werden. Dabei wird ein Säurehalogenid mit dem passenden Aminohydroxypyridin - vorzugsweise unter Anwendung etwa äquimolarer Anteile - in Gegenwart eines Säureakzeptors zur Umsetzung gebracht. Man kann einen beliebigen der üblicher-
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weise bei N-Acylierungen eingesetzten Säureakzeptoren verwenden; es ist jedoch zweckmäßig, eine organische Base, wie Pyridin, Triäthylamin oder eine gleichwertige Base, einzusetzen. Man kann auch eine dafür ausreichende Menge der organischen Base verwenden, daß diese außerdem als Lösungsmittel fungiert. Es können aber auch andere inerte organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Benzol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther (Glyme) oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme), als Reaktionsmedium eingesetzt werden. Das bei der vorgenannten Umsetzung entstehende Amid wird anschließend.. durch Ringschluß in ein Oxazolopyridin übergeführt. Zu diesem Zweck kocht man ein Gemisch des Amids und eines Kondensationsmittels (wie Phosphoroxychlorid) etwa 1 bis etwa 20 Stunden unter Rückfluß, oder man erhitzt das Amid 5 bis etwa Min.mit Polyphosphorsäure auf etwa 100 bis etwa 300°0,vorzugsweise etwa 130 bis etwa 23U0C. Beispiele für andere, anstelle von Phosphoroxychlorid verwendbare Kondensationsmittel sind Phosphorpentoxid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid und Phosphortribromid.
Die für topische Zwecke geeigneten Arzneimittel der Erfindung, welche mindestens eine der vorgenannten neuen erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden direkt auf den entzündeten oder einem zu Entzündungen führenden Stimulans ausgesetzten Hautbereich appliziert.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel umfassen Cremen, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen des üblicherweise für topische Zwecke verwendeten Typs. Sie enthalten etwa 0,01 bis 2 Gew.-fo (vorzugsweise etwa 0,1 Gew.-^) Wirkstoff im Gemisch mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.
Ein typisches erfindungsgemäßes Arzneipräparat wird wie folgt hergestellt; etwa 2,6 g Hydroxypropylcellulose werden in eine Lösung von 0,05 g des Dinatriumsalzes von Äthylendiamintetraessigsäure (Dinatriumedetat) in 13 g gereinigtem
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Wasser unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 6O0C eingetragen. Man rührt den Ansatz so lange, bis die Hydroxypropylcellulose vollständig dispergiert und durchfeuchtet ist. Die erhaltene Dispersion wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,1 g des jeweiligen Wirkstoffs in einem Gemisch aus 30 g wasserfreiem Isopropanol und 54,25 g Propylenglykol versetzt. Die entstehende Gelmischung wird etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur kräftig gerührt, wobei man ein zur Behandlung lokaler entzündlicher Erscheinungen geeignetes Arzneimittel erhält.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Synthese einiger spezieller erfxndungsgemäßer Verbindungen sowie die Zubereitung bestimmter Arzneipräparate. Sie sollen die Erfindung jedoch keinesfalls auf die angeführten Verbindungen und Präparate beschränken, sondern dem Fachmann lediglich Richtlinien für die Herstellung sämtlicher innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens liegender Verbindungen oder Arzneimittel sowie ihrer offensichtlichen Äquivalente in die Hand geben.
Beispiel 1
2-( 5«6,7 , 8-Tetrahydronaphth-1 -yl) -oxazolo/4,5-b/pyridin Ein Gemisch von 15,5 g (0,141 Mol) 2-Amino-3-hydroxypyridin, 25 g (0,141 Mol) 5,6,7,8-T et rahydronaphthalin-1-carbonsäure und 75 g Polyphosphorsäure wird in ein Ölbad von etwa 1000C gegeben und während 70 Minuten auf 1800C erhitzt. Anschliessend gießt man das Gemisch in 1 Liter Eiswasser und stellt den pH zunächst mit festem Natriumbicarbonat auf 6 und zuletzt mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf 10 ein. Dann fügt man 500 ml MethylendiChlorid hinzu und rührt den Ansatz weitere 2 Stunden. Hierauf trennt man die wäßrige Phase ab und extrahiert sie zweimal mit jeweils 250 ml Methylendichlorid. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats zur Trockene erhält man 30 g des Produkts vom Fp. 87 bis 900C,
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Durch Umkristallisation aus 300 ml Cyclohexan erhält man 24,2 g 2-( 5,6,7,8-Tetrahydronaphth-1-yl)-oxazolo/4,5-b7-pyridin vom Pp. 88 Ms 910C.
Analog Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle von 5,6,7,8- -Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure jeweils die äquimolaren Mengen einer Carbonsäure der nachstehenden allgemeinen Formel
HOOC
(CH2)n
und eines Pyridins der nachstehenden allgemeinen Formel
einsetzt (Definitionen der Reste vgl. Tabelle I),erhält man gemäß dem Reaktionsschema I die aus Tabelle I ersichtlichen 2-substituierten Oxazolo/4,5-b7pyridine.
Reaktionsschema I '
HOO
Polypho sphorsäure
CH2)n
7 —
70 9807/11 SS -. >
15 737 R ι Fp. 0C • 121
H Tabelle I 119 bis 2633905 96
H 94 bis
R' H 3'-(GH2)4-4'
H H 2»-(GH2)3-3'
H H 3'-(CH2)3-4' 183
H 5'-G(CHJ 2'-(CH2)3-3' 181 bis
5-CH3 2'-(CH2)5-3'
H 2'-(CHo),-3'
5-GH0
Beispiel 2
2-(3-Chlor-?,β,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-oxazolo/4♦5-b7pyridin
Stufe Ai Herstellung von 3-Nitro-5,6T7+8-tetrahydronaphthalin-
-1-carbonsäure
150 ml rauchende (rote) Salpetersäure werden auf 20C"abgekühlt und innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur von 2 bis 60C mit 27,3 g 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure in Form von Teilmengen versetzt. Nachdem man das Gemisch weitere 45' Minuten bei etwa 50C gehalten hat, gießt man es auf 1,5 Liter Eisstückchen. Die entstehende Fällung wird isoliert und fünfmal mit jeweils 500 ml Wasser gut ausgewaschen, getrocknet und mit etwa 200 ml Benzol erhitzt. Das unlösliche Material wird isoliert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei erhält man. 3-Nitro-5,6,7,8- -teträhydTOnaphthalin-1-carbonsäure vom Fp. 209 bis 2120C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-
-1-carbonsäure
Die Nitroverbindung von Stufe A (2,72 g) wird in 50 ml Methanol über 200 mg 5prozentiger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Dabei erhält man 2,23 g 3-Amino- -5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-i-carbonsäure vom Fp. I78 bis 1800C.
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Stufe C; Herstellung yon 3-Chlor;-576,7>8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure
Eine Aufschlämmung von 2,2 g der Aminosäure von Stufe B in 12 ml 6n-Salzsäure wird auf 2°C abgekühlt und innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 0,87 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser versetzt, wobei man die Temperatur bei - 5°C hält. Nachdem man den Ansatz weitere 10 min bei etwa 50C gehalten hat, gießt man ihn in eine eiskalte Lösung von 1,50 g Kupfer(i)-chlorid in 7ml konzentrierter Salzsäure ein und rührt das erhaltene Gemisch 2 h bei etwa 300C. Dann wird die Fällung isoliert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2,3 g des Rohprodukts vom Fp. 130 bis 14O°C. Man löst das Rohprodukt in Benzol, behandelt die Lösung mit Magnesiumsulfat, Aktivkohle und Diatomeenerde, filtriert und dampft das Filtrat zur Trokkene ein. Der Rückstand wird aus 20 ml Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man 1,04 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure vom Fp. 148 bis 151,5°C.
Stufe D: Herstellung von 2-(3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-oxazolo[4,5-b]pyridin
Ein Gemisch von 0,98 g des Produkts von Stufe C, 0,55 g 2-Amlno-3-hydroxypyridin und 13g Polyphosphorsäure wird während 45 min auf 2100C erhitzt und anschließend in 200 ml Eiswasser eingegossen. Man rührt den Ansatz 1 h, wonach man die Fällung isoliert, mit Wasser und verdünnter Natronlauge auswäscht und mit 20 ml heißem Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält dabei 0,68 g 2-(3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-oxazo-10 [4T5._b Ipyridin vom pp. 129,5 bis 131,5°C.
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B e i spiel 3
2- (4-Pluor-5,6,7 , 8-tetrahydronaphth-2-yl·) -5-rne thyloxazolo-[4,5-b]pyridin
Stufe A; Herstellung von 4-_Nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphttia-1in-2-carbon s äur e
Analog Beispiel 2, Stufe A, wobei man jedoch anstelle von 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-i-carbonsäure die äquimolare Menge 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure einsetzt, erhält man 4-Nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure.
Stufe B: Herstellung von 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure
Analog Beispiel 2, Stufe B, wobei man jedoch anstelle von· 3-Nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-i-carbonsäure die äquimolare Menge 4-Nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure einsetzt, erhält man 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure.
Stufe C: Herstellung von 4-Fluor-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 9,55 g 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure, 100 ml Methanol und 5 ml konzentrierte Salzsäure wird unter Rühren 15 h unter Rückfluß gekocht.
Anschließend dampft man das Gemisch im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 200 ml Äther auf. Die Ätherschicht wird mit Katriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
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Man verrührt den Rückstand, mit 25 ml konzentrierter Salzsäure, kühlt auf -2°C ab und fügt innerhalb von 15 min O,050 Mol Natriumnitrit in 15 ml Wasser hinzu, wobei man die Temperatur unter 5°C hält. Nachdem man den Ansatz 30 min bei O0C gehalten hat, versetzt man ihn rasch mit einer Lösung von 0,055 Mol Borsäure in 0,2 Mol 60%iger Fluorwasserstoffsäure, wobei man die Temperatur unter 70C hält. Dann hält man den Ansatz 30 min bei 5°C, wonach'man den gebildeten Feststoff abfiltriert, mit 15 ml kaltem Wasser, 15 ml Methanol und 10 ml Äther auswäscht und bei Raumtemperatur unter einem'Druck von 50 Jim trocknet. Anschließend zersetzt man das Material in einem 250-ml-Kolben durch vorsichtiges Anlegen einer Gasflamme, bis eine Schmelze erzielt wird und die Rauchentwicklung aufhört. Hierauf extrahiert man den Rückstand 5-mal mit jeweils 20 ml Chloroform, Man filtriert die Extrakte und dampft das FiItrat zu einem Rückstand ein, welcher unter Rühren 24 h mit 0,06 Mol Kaiiuinhydroxid in 20 ml Wasser und 10 ml Äthanol unter Rückfluß gekocht wird. Danach dampft man das Gemisch zur Beseitigung des Äthanols ein, behandelt es mit Aktivkohle (Holzkohle), filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die entstehende Fällung wird isoliert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man 4-Fluor-5 9 6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure.
Stufe D; Herstellung von 2- (4-Fluor-5,6,7,B-tetrahydronaphth-2-yl)-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridin
Analog Beispiel 1y wobei man jedoch anstelle von 2-Amino-3-hydroxypyridin bzw. 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-i-carbonsäure jeweils die äquimolare Menge 2-Amino-3-hydroxy-6-methylpyridin bzw. 4-Flupr-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure einsetzt, erhält man 2-(4-Fluor-5,6,7,8-Tetfah3^dronaphth-2-yl)-5-methyloxazolo[4,5-b jpyridin.
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Beispiel 4
5-(1-Methylpropyl)-2-(4-methyl-5,6,7,8-tetrahydrona-phth-1 -yl) oxazolo |~4? 5-b jpyridin
Stufe A: Herstellung von 2-Amino-3-hydroxy-6-(i-methylpropyl )pyridin
23 g 6-(1-Methylpropyl)-3-hydroxy-2-nitrop3rridin in 450 ml Methanol werden 3 h über 1 g 5%iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Hydrat zur Trockene ein. Dabei erhält man 2-Amino-3-hydroxy-6-(1-methylpropyl)pyridin.
Stufe^ B; Hersteilung von 5-(1-Methylpropyl)-2-(4-methyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)oxazolo[4,5-b jpyridin
Analog Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle von 2-Amino-3-hydroxypyridin bzw. 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-i-carbonsäure jeweils die äquimolare Menge 2-Amino-3-hydroxy-6-(1-methylpropyl)pyridin bzw. 4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure einsetzt, erhält man 5-(1-Methylpropyl )-2-(4-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)oxazolo [4,5-bjpyridin.
Beispiel 5
2- (6-Brom-inaan-4-yl)»oxazolo [4,5-b foyridin
Stufe A: Herstellung von 6-Nitroindan-4-carbonsäure
Analog Beispiel 2, Stufe A, wobei man jedoch anstelle von 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure die äquimolare Menge Indan-4-carbonsäure einsetzt, erhält man 6-Nitroindan-4-carbonsäure.
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Stufe B; Herstellung: yon 6-Aminoindan-4--carbonsäure
Analog Beispiel,2, Stufe B, wobei man jedoch anstelle von 3-Nitro-5,6,7,S-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure die äquimolare Menge 6~Nitroindari-4-carbonsäure einsetzt, erhält man ö-Aminoindan^-carbonsäure.
Stufe G: Herstellung; von 6-Bromindan-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,03 Mol 6-Aminoindan-4-carbonsäure und 30 ml 6n-Salzsäure wird unter Rühren auf 00C abgekühlt und danach während 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 0,03 Mol Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt, wobei man die Temperatur unter 4 C hält. Anschließend läßt man den Ansatz 15 min bei I0C stehen und versetzt ihn danach mit einer eiskalten Lösung von 0,04 Mol Kupfer(l)-bromid in 20 ml konzentrierter Salzsäure. Hierauf rührt man den Ansatz 4 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird die gebildete Fällung isoliert, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 6-Bromindan-4-carbonsäure.
Stufe D; Herstellung von 2-(6-Brom-indan-4-yl)-oxazolo-[4,5-b Jpyridin
Analog Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle von 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure die äquimolare Menge 6-Bromindan-4-carbonsäure einsetzt, erhält man 2-(6-Bromindan-4-y3)-oxazolo [4,5-b Jpyridin.
B e is pi el 6
5-Äthyl-2-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-i-yl)-oxazolo[4,5-b]pyridin
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70980
Stufe A; Herstellung von 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure
0,02 Mol 3-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure in 1300 ml I4%iger Schwefelsäure wird unter Rühren und Rückfluß gekocht und während 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 0,022 Mol Natriumnitrit in 200 ml Wasser versetzt. Danach kühlt man das Gemisch ab und extrahiert 10-mal mit jeweils 250 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man rohe 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure.
Stufe B; Herstellung von 3-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,02 Mol 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure und 40 ml 2n-Natronlauge wird während 5 min mit 0,04 Mol Dimethylsulfat versetzt und anschließend 24 h gerührt. Danach wäscht man das Gemisch 3-mal mit jeweils 50 ml Äther. Der beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure entstehende Niederschlag wird isoliert, mit Wasser ausgewaschen, bei Raumtemperatur und einem Druck von 100 um getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert.
Stufe C: Herstellung von 5-Ä*thyl-2-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-oxazolo[4,5-b]pyridin
Analog Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle von 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure bzw. 2-Amino-3-hydroxypyridin jeweils die äquimolare Menge 3-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure bzw. 2-Amino-6-äthyl-3-hydroxypyridin einsetzt, erhält man 5-Äthyl-2-(3-niethoxy-5,6,7,8-te trahydronaphth-1 -yl) -oxazolo [4,5-*b Jpyridin.
- 14 -
709807/1 US
B ei s ρ i el 7
2-(4-Propoxy-5,6,7,8-tetrahydronäphth-2-yl)-oxazolo[4, 5-b ]-
Stufe A: Herstellung von 4-Hydroxy-5v6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure
Analog Beispiel 6, Stufe A, wobei man jedoch anstelle von 3-Amino-5,6,7, S-tetrahydronapb.thalin-1 -carbonsäure die äquimolare Menge 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure einsetzt, erhält man 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure.
Stufe B; Herstellung von 4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure
Analog Beispiel 6, Stufe B, wobei man jedoch anstelle von 3-Hydroxy~5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-i-carbonsäure die äquimolare Menge 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure einsetzt, erhält man 4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure.
Stufe G; Herstellung von 2-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-oxazolo[4,5-b]pyridin
Analog Beispiel 1, Wobei man jedoch anstelle von 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure die äquimolare Menge 4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-τcarbonsäure einsetzt, erhält man 2-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-i· yl)-oxazolo [4,5-b jpyridin.
Stufe D; Herstellung von 2-(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-oxazolo[4,5-b Jpyridin
■ -15 -
709807/116S
Man löst das Produkt von Stufe G (5,0 g) in 500 ml Benzol und versetzt die Lösung rasch mit 50 g Aluminiumchlorid in Form von Teilmengen. Danach kocht man das Gemisch 3 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Benzol von einer unlöslichen, gummiartigen Substanz abdekantiert. Man versetzt die gummiartige Substanz zur Zersetzung des überschüssigen Aluminiumchlorids vorsichtig mit Eis, fügt 100 ml Benzol hinzu und rührt das Gemisch 3 h. Der entstehende Niederschlag wird isoliert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 2-(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-oxazolo[4,5-b Jpyridin.
Stufe E: Herstellung von 2-(4-Propoxy-5,6>7,S-tetrahydronaphth-2-yl)-oxazolo[4,5-b]pyridin
Man versetzt eine Lösung von 5 mMol des Produkts von Stufe D in 5 ml Dimethylformamid mit 5 mMol Natriumhydrid (in Form einer Mineralölemulsion). Dann rührt man den Ansatz 10 min und setzt hierauf 1 g Propyljodid zu. Nach weiterem 2-stündigen Rühren dampft man das Gemisch zur Beseitigung des Dimethylformamids im Vakuum ein. Man versetzt den Rückstand mit 10 ml Wasser, isoliert die Festsubstanzen und kristallisiert sie aus Cyclohexan um. Dabei erhält man 2-(4-Propoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-oxazolo[4,5-bJpyridin.
Beispiel 8
2-(6-tert. -Butylindan-4-yl)-oxazolo ("4 r5-b Ipyridin
Ein Gemisch von 6 g Polyphosphorsäure, 0,5 g 6-tert.-Butylindan-4-carbonsäure und 6,25 g 2-Amino-3-hydroxypyridin wird unter Stickstoff in ein Ölbad von 1500C gegeben. Man rührt die gebildete Schmelze etwa 15 min bei 150°C
- 16-
709807/116S
und gießt sie dann in 100 ml Eiswasser ein. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und 10 min mit 25 ml 2,5n-NatrOnlauge verrührt. Danach wird das unlösliche/ Material: abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und luftgetrocknet. Dabei erhält man 300 mg Rohprodukt, welches man in 50 ml Cyclohexan löst. Man behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert, engt das Filtrat auf etwa 20 ml ein .und kühlt es ab,, wobei 100 mg 2-(6-tert.-Butylindan-4-yl)-oxa2olo[4,5-b]pyridin vom Fp.: 198 bis 2000C auskristallisieren.
- 17 -
7öS807/116§

Claims (1)

  1. 737
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    CCH9)
    2'n
    in der
    R (1) ein Wasserstoffatom,
    (2) ein Halogenatom,
    (3) einen Nieder-Alkylrest oder
    (4) einen Nieder-Alkoxyrest bedeutet,
    Rr (1) ein Wasserstoffatom oder
    (2) einen Nieder-Alkylrest darstellt,
    η 3, 4 oder 5 ist und
    der ReSt-(CHp-^Ti mit benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings verknüpft ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel :
    mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel ' )
    - 18 -
    9807/1165
    737
    HOOC-
    CH0)
    2'η
    5 min "bis 2 h in Gegenwart von Polyphosphorsäure auf 100 bis 3000C erhitzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, wo "bei man die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen. Formel
    in der R einen Nieder-Alfcylrest bedeutet, herstellt.·
    3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man 2-(6-tert.-Butyl- ;indan-4-yl)-oxazolo[4,5-b]pyridin herstellt.
    4. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel ·
    (CH5)
    2'n
    in der
    R (1) ein Wasserstoffatom,
    (2) ein Halogenatom,
    (3) einen Meder-Alkylrest oder
    (4) einen Nieder-Alkoxyrest bedeutet,
    - 19 -
    709807/1165
    737
    R1 (1) ein Wasserstoffatom oder
    (2) einen Nieder-Alkylrest darstellt, 2633 90
    η 3, 4 oder 5 ist und
    der Rest -(CH2)^ mit benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings verknüpft ist.
    c~< 5, ·■ Verbindungen nach Anspruch 4 mit der nachstehenden all- j^f gemeinen Formel \
    JR'
    in der R einen Nieder-Alkylrest bedeutet.
    6. 2-(6-tert.-Butylindan-4-yl)-oxazolo[4,5-b]pyridin, eine Verbindung nach Anspruch 4.
    7. Arzneimittel für topische Zwecke, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel. .·
    in der
    R (1) ein Wasserstoffatom,
    (2) ein Halogenatom,
    (3) einen Nieder-Alkylre.st oder
    (4) einen Nieder-Alkoxyrest bedeutet,
    - 20 -
    70980 7/1165
    737
    R1 (1) ein Wasserstoffatom oder
    (2) einen Nieder-Älkylrest darstellt, 26 33905
    η 3j "4 oder 5 ist und
    der Rest —(-CHp)^ mi-t benaohbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings verknüpft ist,
    neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln. "
    - 21 -
    7 09807/1165
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