DD207714A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von benzimidazolen Download PDFInfo
- Publication number
- DD207714A5 DD207714A5 DD83255127A DD25512783A DD207714A5 DD 207714 A5 DD207714 A5 DD 207714A5 DD 83255127 A DD83255127 A DD 83255127A DD 25512783 A DD25512783 A DD 25512783A DD 207714 A5 DD207714 A5 DD 207714A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- formula
- low
- benzimidazole
- amino
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- -1 2-PYRIDYL Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical class C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 5
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- BVTZZDVPZIFCPH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=NC2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2N1C1=CC=CC=C1 BVTZZDVPZIFCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXJYVTYNZXNYMV-UHFFFAOYSA-N (3-tert-butylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C2N(C(C)(C)C)C=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HXJYVTYNZXNYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTNMGPZVYVJFOF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-phenylbenzimidazol-5-yl)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound NC1=NC2=CC=C(C(=CC#N)C=3C=CC=CC=3)C=C2N1C1=CC=CC=C1 OTNMGPZVYVJFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OALHZBIGUXNIRI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound C1=C2N(C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=CC#N)C1=CC=CC=C1 OALHZBIGUXNIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGVCBANYMPJILL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazol-5-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=CNC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 CGVCBANYMPJILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRKMJBQHPOTXHD-UHFFFAOYSA-N 6-(1-phenylethenyl)-1-propan-2-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=C2N(C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=C)C1=CC=CC=C1 BRKMJBQHPOTXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GFGAOQYLPGMLRJ-UHFFFAOYSA-N CBrC Chemical compound CBrC GFGAOQYLPGMLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150029512 SCG2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N bendazol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical class C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 9
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 3
- SNHTVBUDFAHPND-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;methanol Chemical compound OC.C1=CC=C2NC=NC2=C1 SNHTVBUDFAHPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N=O APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FHBXQJDYHHJCIF-UHFFFAOYSA-N (2,3-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N FHBXQJDYHHJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKKNQYDYMZQOFM-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C2N(C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RKKNQYDYMZQOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZBLUHYPHHBSDO-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LZBLUHYPHHBSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXFDGFNDWPFRSA-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXFDGFNDWPFRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZMKWQVADPIKCJ-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-yl(phenyl)methanone Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RZMKWQVADPIKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ABZSVYIRVIQFBV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=NC(=NO)N=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=NO)N=C21 ABZSVYIRVIQFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABWJHLNEZRUHE-UHFFFAOYSA-N (3,4-dinitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BABWJHLNEZRUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJAIUBPFHBLXFF-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HJAIUBPFHBLXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004758 (C1-C4) alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNCIRTDOBZGUMB-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)CC)=NC2=C1 ZNCIRTDOBZGUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-benzoylbenzimidazole Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRPYTFXEHXXYQW-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(C=C)=NC2=C1 YRPYTFXEHXXYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OCKJFOHZLXIAAT-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(SC)=NC2=C1 OCKJFOHZLXIAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZEMNPBSGWVIXTF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O ZEMNPBSGWVIXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOYDJQFJLCKAH-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-thiazin-3-yl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CSN1 OVOYDJQFJLCKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C(N)C=CC(=O)C1 KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)CC(=O)C=C1 MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(N)=C1 AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEODMOUCQPDUTN-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-3-(cyclohexen-1-yl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound OC1=NC2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2N1C1=CCCCC1 VEODMOUCQPDUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASPVXVNOIFMSE-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3-(cyclohexen-1-yl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound OC1=NC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1C1=CCCCC1 XASPVXVNOIFMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001446459 Heia Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000323 cyclohepten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical class OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Polymers C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BYTSLBARFPXYEG-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-yl)formamide Chemical compound C1=CC=C2NC(NC=O)=NC2=C1 BYTSLBARFPXYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100661 nasal inhalant Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QCIBHTJSNLWOJP-UHFFFAOYSA-O oxo-[(1-prop-2-enylpyridin-2-ylidene)methyl]azanium Chemical class C=CCN1C=CC=CC1=C[NH+]=O QCIBHTJSNLWOJP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZXWZWYLDRAOZLS-UHFFFAOYSA-N phenyl-(1-pyridin-2-ylbenzimidazol-5-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=CC=CC=3)C=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZXWZWYLDRAOZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSDYNABGOIXNW-UHFFFAOYSA-N phenyl-(3-pyridin-2-ylbenzimidazol-5-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=CN(C=3N=CC=CC=3)C2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 CLSDYNABGOIXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
HERSTELLUNG VON BENZIMIDAZOLEN MIT DER AUS DEM FORMELBLATT HERVORGEHENDEN FORMEL I, WORIN R TIEF 1 FUER C TIEF 1 - C TIEF 8-ALKYL, C TIEF 2 - C TIEF 8-ALKENYL, C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL, C TIEF 5 - C TIEF 7-CYCLOALKEN-1-YL, 2-PYRIDYL, 2-THIAZOLYL, ADAMANTYL, HYDROXYSUBSTITUIERTES C TIEF 1 - C TIEF 8-ALKYL, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES PHENYL, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES BENZYL ODER R TIEF 4 R TIEF 5NCH TIEF 2- STEHT, WOBEI R TIEF 4 UND R TIEF 5 UNABHAENGIG VONEINANDER C TIEF 1 - C TIEF 3-ALKYL BEDEUTEN, ODER R TIEF 4 UND R TIEF 5 ZUSAMMEN MIT DEM STICKSTOFFATOM, AN DAS SIE GEBUNDEN SIND, PYRROLIDINO, PIPERIDINO ODER MORPHOLINO SIND, R TIEF 2 WASSERSTOFF, AMINO, C TIEF 1 - C TIEF 4-ALKYLAMINO, METHYLMERCAPTO, HYDROXY, C TIEF 1 C TIEF 4-ACYLAMINO ODER 1-HYDROXYETHYL IST, R TIEF 3 FUER C TIEF 2-C TIEF 8-ALKANOYLOXY, UNSUBSTITUIERTES ODER SUSTITUIERTES PHENYLACETOXY, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES BENZOYLOXY ODER R TIEF 6 C- STEHT, Z SAUERSTOFF, HYDROXYIMINO, C TIEF 1 - C TIEF 4-ALKOXYIMINO, C TIEF 1 - C TIEF 4-ACYLOXYMINO, HYDRAZONO, C TIEF 1-C TIEF 7-ALKYLIDEN, =CHBR, =CHCL, =CBR TIEF 2, = CCL TIEF 2, CBRCL, =CHCN, =CHCONH TIEF 2 ODER =CHCO TIEF 2(C TIEF 1-C TIEF 4-ALKYL) DARSTELLT, R TIEF 6 FUER C TIEF 1-C TIEF 7-ALKYL, C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL, (C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL)METHYL, 2-(C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL)-ETHYL, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES BENZYL, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES PHENYL STEHT UND R TIEF 3 SICH IN STELLUNG 5 ODER 6 BEFINDET.
Description
--ι- 2bbl 17. 2
. ~ · X-5513
Aktenzeichen: - /: ' '
" ' J ' . . - ^ -( ": - ^ /-.' · ' • Anme'l der; ' ·
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin . .
ίο ; ' / .
Titel der Erfindung: -
Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen
Anwendungsgebiet der Erfindung: . . -
^ ° Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen.- ·
Der obere Atmungstrakt wird sehr stark von krankheitserregenden Viren befallen. In den Vereinigten Staaten von Amerika gibt es schätzungsweise jährlich nahezu eine Billion derartiger Krankheitsfälle. In Großbritannien (Lancet 1,. 76 (1966)) durchgeführte Studien haben gezeigt, daß 74 % der unter einer Erkältung leidenden Personen mit Rhinoviren befallen waren. Man kennt bereits mehr als 80 Stämme an Rhinoviren, und es läßt sich daher praktisch kein Vakzin gegen Rhinoviren entwickeln, so daß die bessere Möglichkeit zu einer Abhilfe in einer entsprechenden chemotherapeutischen Behandlung besteht. ' . ..
,; Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung des Wachstums von Viren in: vitro ist bereits unter Verwendung eines Virusplättchensuppressionstests gezeigt worden, der dem in Applied Microbiology 9 (1), 66 (1961) beschfiebenen Test ähnlich ist. . ' -
Es gibt ferner auch bereits bestimmte Benzimida.zolverbin-
255127 2
düngen, die antiviral wirksam sind, und hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf US-PS*4 150 028, US-PS 4 216 313, US-PS 4 293 558 und US-PS 4 338 315 (1-Thiazolinyl- und 1-Thiazinylketobenzimidazole), US-PS 4 174 454 (alkylidenylmethylsubstituierte l-.Sulfonylbenzimidazole), US-PS 4 018 790, US-PS 4 118 573, US-PS 4 196 125, US-PS 4 243 813 und US-PS 4, 316 021 (1-sulfony1-2,5(6)-substituierte Benzimidazole), US-PS 4 008 243 (1-Thiazolinyl- und l-Thiazinylbenzimidazolester), US-PS 4230 868 (Ct-alkyl-CC-hydroxybenzy!substituiertes 1-Sulfony!benzimidazole) und US-PS 4 118 742, US-PS 4 289 782 und US-PS 4 338 329 (carbonylsubstituierte 1-Sulfonylbenzimidazole).
Aufgabe der Erfindung: ..'.- , -'
Die Bekämpfung von Erkältungskrankheiten ist immer noch nicht befriedigend gelöst, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung'-neuer Benzimidazolverbindungen, durch . die sich das Wachstum von Viren hemmen läßt, und zwar.insbesonderevon Rhinoviren, Polioviren, Coxsackieviren,
.· Echovirus und Mengovirus.
Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch pharmakologisch geeignete Benzimidazolverbindungen der allgemeinen Formel I ' .
; worin R1 für C^-Cg-Alkyl > C^-Cg-Alkenyl, .C3-C7 C5-C7-Cycloalken-l-yl, 2-Pyridyl, 2-Thiazolyl, Adamantyl, hydroxysubstituiertes C,-Co-Alkyl, unsubstituiertes oder ,
substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituier-
25 5 127 2
tes Benzyl oder R.R-NCHi-' steht, wobei R. und Rj., unabhängig voneinander C,-C,-Alkyl bedeuten, oder R. und R1- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholine sind, \ R9 Wasserstoff, Amino, C,-C.-Alkylamino, Methy!mercapto, Hydroxy, C,-C.-Acylamino oder 1-Hydroxyethyl ist, R0 für C^-Co-Alkanoyloxy, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylacetoxy, unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyloxy oder R,-C- steht, f
Z Sauerstoff, Hydroxyimino, C,-C.-Alkoxyimino, C,-C.-Acyloxyimino, Hydrazono, C,-C^Alkyliden, =CHBr, =CHC1, =CBr2, =CC12, =CBrCl, =CHCN, =CHCONH2 oder =CHCO2(C1-C4-Alkyl)
1 ' darstellt,
R6 für C1-C7-Alkyl, C3-C7~Cycloalkyl, (C3-C7-Cyclbalkyl)-methyl, 2-(-C,-C_-Cycloalkyl)ethyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht und . R_ sich in Stellung 5 oder 6 befindet, mit der Maßgabe, daß R, nur Cc--C7-Cycloalkeh-1-yl sein darf, falls R„ Hydroxy bedeutet, '
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
Die.Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man .'· '
(A) eine Benzimidazolver-bindung der Formel II :
>-R2 (II)
worin, R-. die oben angegebene Bedeutung hat und .R_ eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Amino besitzt, mit einer Verbindung der Formel R,X, worin R, die oben angegebene Bedeutung hat und NX für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht,
alkyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R„ eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Amino hat,, oder (B) eine Verbindung der Formel V
R3-T- I! (ν) .
N/V ,' ·
worin R, und R-. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ameisensäure oder Milchsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, erhitzt und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R9 Wasserstoff oder
15 ' ' -
1-Hydroxyethyl ist, oder . '..''.
(C) eine Verbindung der Formel V
20 ' Γ Kc
worin R, und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben,· mit Cyanogenhalogenid cyclisiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R ' Amino ist, oder . ' . .- /'. ... . . . :. /' (D) eine Benzimidazolverbindung der Formel IB
(IB)
worin R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C-,-C .-Alkyihalogenid alkyliert und so
255 127
zu Verbindungen der Formel I gelängt, worin R„ für C,-C.-Aikylamino steht, oder . . .
(E) eine BenzimidazoTverbindung der Formel IC
R3-)- . I . - V-SH (IC)
worin R, und R_. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methylhalogenid in Gegenwart einer schwachen Base alkyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt,: worin R„ Methylmercapto ist, oder , (F)- eine Benzimidazolverbindung der Formel IB . ,
(IB)
worin R, und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C2-C^-Säureanhydrid, einem gemischten Säureanhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure oder
einem C,-C.-Acylhalogenid acyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R_ für C,-C .-Acylamino steht, oder , (G) eine Benzimidazolverbindung der Formel II '
>-R2 (II) worin R„ und R-, die oben angegebenen Bedeutungen ha-
_6_ 25 5 127 2
ben, mit R.R-NH, worin R4 und R ' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,und Formaldehyd umsetzt und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R, für R4R5NCH2- steht, oder '
5 (H). eine Verbindung der Formel V
ρ Γ if ' ^)
R3~tr ä
10 .
.· ' , Ri
worin R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem ß-Ketoester der Formel VII .
15. . ,.
worin η für 0bis 2 steht, kondensiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R„ Wasserstoff ist und R, für C[--C_-Cycloalken-li-yl steht, oder (I) eine Benzimidazolverbindung der Formel ID
30 "'V^
worin'R, die oben angegebene Bedeutung hat und R„ keine Hydroxygrüppe enthält, mit einem Säureanhydrid oder einem Acylhalogenid verestert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R-. fürC.-Co-Alkanoyloxy, · unsubstituiertes oder substituiertes Phenylacetoxy oder
25 5 127 2
unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyloxy steht, oder . ,
(J) eine Benzimidazolverbindung der Formel IA
5 Λ
(IA)
ίο . ./ . :
worin R, , R„ und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin oder seinem Hydrochloridsalz, Hydrazin oder C,-C.-Alkoxyamin umsetzt und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für Hydroxy-
1^ imino, Hydrazono oder C,-C^-Alkoxyimino steht, oder
(K) eine Verbindung der Formel I, worin Z für Hydroxyimino steht, mit einem C,-C.-Säureanhydrid oder einem C,-C.-Acylhalogenid acyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für C,-C4-ACyIoXyXmInO
20 steht, oder
(L) eine Verbindung der Formel I, worin Z für Hydroxyimino steht, mit einem C,-C.-Alkylhalogenid verethert oder die Verbindung der Formel I, worin R-, für R,-C-
J D ti
. .· . .. '. . ,: " .0 , steht, mit einem C,-C.-Alkoxyamin alkyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für C1-C4-Alkoxyimino steht, oder (M) eine Benzi-midazolverbindung der Formel IF .
" ψ . .
-j- j! >-*a , (IF)
35 .. R7 Rs
Λ W
worin,R,, R„ und R, die oben angegebenen Bedeutungen
25 5127 2
haben und einer der Substituenten R_ oder R0 Wasser- - stoff ist und der andere der Substituenten R_ oder R für Wasserstoff, C1-Cg-AIkYl, -CN, -CONH2 oder -C0g-(C-. -C .-Alkyl) ,steht, mit einer Säure dehydratisiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für C1-C-r-Alkyliden, =CHCN, -=CHC0NH2 oder =CHC02 (C1-Alkyl) steht, oder (N) eine Benzimidazolverbindungfder Formel IGc
M-Rz (IGc)
worin R', , R-„und Rfi die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit.einem Halogenierungsmittel umsetzt und so . . zu Verbindungen der Formel I gelangt,, worin Z . für : 2Q =CHBr, =CHC1, =CBr2, =CCI2 oder -CBrCl steht, oder
(0) die Benzimidazolverbindungen der Formel I in ihre 5-
und 6-lsomeren auftrennt, oder (P) die Benzimidazolverbindungen der'Formel' I, worin Z für Hydroxyiminö, C,-C.-Alkoxyimino, C,-C4-Acyloxyimino . oder Hydrazono steht, in ihre syn- und anti-Isomeren
auftrennt, oder
(Q) die Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin Z für C1-C7-Alkyliden, =CHBr, =CHC1, =CBr2, =CC12, =CBrCl, =CHCN, =CHCONH2 oder =CHCC>2 (C1-C4-AIkYl ') steht, in QQ ihre eis- und trans-Isomeren auftrennt, oder
(R.) die Verbindungen der- Formel I in ihre Salze überführt und so pharmazeutisch unbedenkliche Salze bildet.
Zur Erfindung gehört weiter auch ein Verfahren zur Bekämp-Og fung des Wachstums von Viren, dasN darin besteht, daß man einem.warmblütigen Säugetier eine wirksame antivirale Menge eines Benzimidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon verabreicht. Zu einer
25 5 127 2
1, weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gehört eine pharmazeutische Formulierung, die ein BerfzimidazoIderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares ·''. Säureadditionssalz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält·.
Die Erfindung ,.bezieht'sich ^auf neue Benzimidazolverbindungen der Formel I, die starke antivirale Mittel sind und die sich demnach zur Behandlung und Bekämpfung von Virenwachstum unter Einschluß des Wachstums eignen,;das auf Rhinovirus, Poliovirus, Coxsackievirus,- Echovirus, Mengovirus, Influenzavirus und verwandte Viren zurückzuführen ist. -.·... ' . ;
Zu einer bevorzugten Verbindungsgruppe gehören die Verbindungen der Formel I, worin R1 für C,-C0-AIkYl, Co-Co-Alkenyl, Phenyl, substituiertes
Phenyl oder-C3-C7-CyClOaIkYl steht, . ' R„ Wasserstoff oder Amino ist, und R-, für R^C- steht,wobei R, Phenyl oder substituiertes Phe-
I . -J O ,1 D
nyl ist.
Besonders' bevorzugte Verbindungen der Formel I sind äie,v worin
R, Isopropyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet, R„ Wasserstoff.oder Amino ist und R, für RCC- steht, wobei. R, Phenyl ist und Z Sauerstoff,
Hydroxyimino, =CHBr, =CHCNr =CHCH3 oder =CHC0NH2 be- ; deutet. ζ
. Ganz besonders bevorzugt sind,die Verbindungen der Formel I, worin sich der Substituent R-. in Stellung 6 befindet.'
' V-' I -* . '^ '
35'. .;.: .. ' . :·' .. . ..'. .. ' . .-. . - Beispiele für Verbindungen der Formel I sind folgende: l-Isopropyl-2-amino-5{6)-acetylbenzimidazol, .l-Cyclopentyl-2-acetamido-5(6)-propionylbenzimidazol,
25 5 127 2
l-Butyl-2-formamido-5( 6 ) - (1-hydrazonooctyl)benzimidazol, l-Dimethytaminomethyl^-methylmercapto-S ( 6 ) -/Tct-butoxy- · imino)cycloheptylmethyl/benzimidazol, l-Morpholinylmethyl-5(6)-hydroxybenzimidazol, l-Piperidinylmethyl-2-formamido-5(6)-heptanoyloxybenzimidazol, ,
1-(N-Methyl-N-propylaminomethyl)-2-butylamino-5(6.)-(4-chlorbenzoyloxy)benzimidazol, l'-Phenyl-2-propionamido-5 ( 6 ) -/Tl-methoxyim.ino-2-cyclopentyl)ethyl7benzimidazol,
1-(2-Thiazolyl)-2-acetamido-5(6)-(3,4-dichlorbenzoyl).benzimidazol, ·
l-Diisopropylaminomethyl-2-(1-hydroxyethyl)-5(6)-A~pentylidenbenzyl7benzimidazol,
l-Cyclobutyl-2-propionamido-5(6)-hydroxybenzimidazol, l-Octyl-5(6)-phenylacetoxybenzimidazol, l-Piperidinylmethyl^-methylmercapto-S ( 6 )-(Cs-ethoxyiminocyciopentylmethyl )benzimidazol,
l-Pentyl-2-acetamido-5(6)-heptanoylbenzimidazol, l-.{1-Cyclopentenyl)-2-hydroxy-5(6)-(^-hydrazonocyclopentylmethyl ) benzimidazol r
l-Cyclohexyl-2-amino-5(6 ) -(4-methoxybenzoyloxy)benzimidazol, l-(4-Methoxyphenyl)-5(6)-(&-hexylidenbenzyl)benzimidazol, l-(1-Adamantyl)-2-formamido-5(6)-(3-cyclopentylpropionyl)-benzimidazol,
l-Diethylaminomethyl-2-acetamido-5(6)-(1-ethoxyiminohexyl)-benzimidazol,
l-Ethyl-2-ethylamino-5 ( 6 ).-/!-( 4-f luorphenyl) -2-σγ3ηοβ1·ίιβηγΐ7 ' benzimidazol, . .
l-(N-Ethyl-N-propylaminomethyl)-2-methylmercapto-5(6)-(Oi-nbutanoyloxyiminobenzyl)benzimidazol, l-(Morpholinylmethyl-2-(1-hydroxyethyl )-5(6)-(l-phenyl-2-bromethenyl)benzimidazol, l-Allyl-2-isopropylamino-5(β)-/Ϊ-(2,4,6-trimethylphenyl)- ·heptylenyl/benzimidazol,
l-Dipropylaminomethyl-^-acetamido^SC6)-(4-trifluormethylbenzoyl)benzimidazol,. .
-11-1
255 127 2
l-ISQpropyl-5 (6 ) -(Ci--methoxyimino-3 , 4-dich lor benzyl) benzimi- : dazol, . ',/
l-(N-Methyl-N-et;hylaminomethyl)-2-amino-5(6)-(a-propoxyimino-2-iod-4-butoxybenzyl)benzimidazol, 1-(1-Cycloheptenyl)-2-hydroxy-5(6)-propionyloxybenzimidazol, l-Methyl-2-methylmercapto-5(6)- (Ct--hydrazono-3-butoxyben2yl)-benzimidazol, N . .
l-Cyclopropyl-2-amino-5(6) -(4-butylbenzoyl)benzimidazol, l-(2-Pyridyl)-5(6)-(3-chlor-4-methoxybenzoyl)benzimidazol, 1-(2-Thiazolyl)-2-ethylamino-5(6)-hydroxybenzimidazol, l-t-Butyl-2-(1-hydroxyethyl)-5(6)- (ct-hydroxyimino-3-meth-.' oxybenzyl) benzimidazol,
l-Benzyl-5(6)-(c^-hydroxyimίno-3-brom-4-ethoxybenzyl)benz-/ , imidazol, . .
1^ l-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-amino-5(6)-pentanoyloxybenzimi-' dazpl'und : .
l-Hexyl-2-formamido-5(6)-/Tl-hydroxyimino-2-cyclobutyl)-ethyl/benzimidazol. ' ' .
Die Verbindungen der Formel I werden gemäß obigem Teil (A) hergestellt durch Umsetzung einer tautomeren Benzimidazolverbindung der Formel II
. ' . H " ' ' ' . ' '
25 fs
Ia-Rz
mit einer Halogenverbindung der Formel R, X, worin R\. ,.R^ und R-j die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für •Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht. . .'. .
Wahlweise können die Verbindungen auch nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
· . . . ' :. ' . ; ·.· '
- 12-Reaktionsschema I
25 5 127
I j RiNHa
4\/s\
s (III)
1^ worin R, , R- und X die bereits oben beschriebenen Bedeutungen haben und R, sich in den Stellungen 4 oder 5 von III, IV und V befindet- Die letzte Stufe des Reaktionssehemas I entspricht dein obigen Teil (B), (C) oder (H).
Die Angabe tautomeres Benzimidazol bezieht sich auf ein Benzimidazolreagens, das an einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das Benzimidazolreagens, das am Stickstoffatom unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings eine Substituentengruppe trägt, hat eine entsprechende tautomere\Form, bei der sich der Substituent wahlweise in Stellung 6
: befindet. Das Isomerengemisch kann durch die Numerierung ,, der möglichen Stellungen als 5(6) bezeichnet werden. Infolge dieser Tautomerie führt die Umsetzung eines. 5(6)-Substituierten-N-unsubstituierten-benzimidazöls mit R,X zu Isome-, rengemischen aus 5(6)-Substituierten-N-substituierten-benzimidazolen. · >
Die Angabe C,-CQ-Alkyl bezieht sich auf die geradkettigen und verzweigtkettigen aliphatischen Reste aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen unter Einschluß von Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Ämyl,' Iso-
255 127
aitiyl, s-rAmyl, s-Isoamyl (1, 2-Dimethylpropyl) , t-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Hexyl, Isohexyl, (4-Methylpentyl), s-Hexyl" (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,, 1,1-Dimethyl butyl, 2 ,-2-Dimethylbutyl,. 3 , 3-Dimethylbutyl, l,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Isoheptyl (5-Methylhexyl), s-Heptyl (1-Methylhexyl), 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpenty^ 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1, 4-Dimethylpentyl, I1, 2 , 3-Trimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylbutyl, 1>1,3-Trimethylbutyl, Octyl, Ispoctyl (6-Methylheptyl), s-Octyl (1-Methylheptyl), t-Octyl (1,1,3,3-Tetramethylbutyl) und dergleichen. Die Angabe C,-Co-Alkyl schließt in ihrer Definition die Angaben C1-C3-AlHyI, C1-C4-AlHyI, C1-C5-AlHyI, C1-Cg-AlHyI...
und C1-C7-Al]CyI. ein.- . . _
Die Angabe C,-C_-Cycloalkyl bezieht sich auf die gesättigten alicyclischen Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoff at'omen-, wie , Cyclopropyl, Methylcyclopropyl·, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl,' Cycloheptyl oder dergleichen. Die Angabe (C^-C^-Cycloalkyl)methyl bezieht sich auf einen Methylrest, der mit gesättigten alicyclischen Ringen mit 3 bis Ί> Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie diese durch die Angabe C^-C7-Cycloalkyl beispielsmäßig erläutert sind, und Beispiele hierfür sind Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexy!methyl, Cycloheptylmethyl und dergleichen. Die .Angabe 2-(C3-C7-CyClOaIkYl)ethyl,bezieht sich auf Ethylreste, die am Kohlenstoffatom in Stellung 2 durch gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sind. ' ., ' ! '<
Die Angabe Cc-C^-Cycloalken-l-yl bezieht sich auf alicyclische Ringe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in Stellung gg eine.Doppelbindung haben, wie Cyclopenten-1-yl r Cyclohexen-1-yl, 2-, 3- oder, 4-Metbylcyclohexen-l-yl, Cyclohepten-1-yl und dergleichen. . ·
255127 2
Die Angabe C,-C0-Alkanoyl bezieht sich auf die, geradkettig ο
gen und verzweigtkettigen aliphatischen Acylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, 2-Methylpröpionyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl
und dergleichen. '
Die Angabe C-. -C_-Alkyliden bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkylidenreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Isobutyliden, 3-Methylbutyliden, n-Hexyliden und dergleichen.
,Die Angabe C,-C.-Alkoxy schließt die geradkettigen und verzweigtkettigen aliphatischen Etherreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein7 wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy/ s-Butoxy und dergleichen. Die Angabe G,-C.-Alkoxyimino bezieht sich auf den O-aliphatischen Hydroxyiminrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der von Hydroxylamin abgeleitet ist. Methoxyaminhydrochlorid· - AU ist im Handel erhältlich. Andere1 Hydroxylaminderivate sind durch Alkylierung von Acetonoxim durch C,-C.-Alkylhalogenide und anschließende saureHydrolyse zugänglich.
Die Angabe substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenylacetoxy . und Benzoyloxy bezieht sich auf diejenigen Gruppen, die am aromatischen Ring ein- bis dreifach durch C,-C.-Alkyl, C,-C .-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Amino oder Trifluo.rmethyl substituiert sind. Der bevorzugte Substituent befindet sich in 4'- oder para-Stellung des aromati-.30 sehen Rings und ist insbesondere 4'-'-Methoxy.
Bei der Reaktion eines tautomeren Benzimidazols II mit R, X sind die bevorzugten Reaktanten Benzimidazole, die 5(6)-Substitüenten tragen, welche unter den Reaktionsbedingun-35. gen nicht mit R,X reagieren. Das'Benzimidazol IL und das R,X werden normalerweise in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt, obwohl jeder dieser Reaktanten gewünschtenfalls auch
25 5 127
* im Überschuß angewandt werden kann. Die Umsetzung kann in irgendeinem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel unter^Einschluß von Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiären Amiden, wie N,N-Dimethy!formamid (DMF) und chlorierten Kohlenwas-
° serstoffen, wie Dichlormethan, Dichlorethan und Chloroform, durchgeführt werden. Das Reaktionsmedium kann ferner auch mit Base versetzt s'ein, die als Säurebindemittel dient. Einige Beispiele von für diesen Zweck geeigneten Basen' sind Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Natriumbicarbonat und Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist DMF, das Natriumhydrid als Base enthält.
Die Umsetzung wird am besten bei einer Temperatur zwischen O0C und der Rückflußtemperatur, des verwendeten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion
zwischen 00C und Raumtemperatur durchgeführt. In diesem ν Temperaturbereich ist die Umsetzung innerhalb von 1 bis 48
Stunden praktisch beendet. . . . '
Das Produkt der Reaktion ist ein in Stellung 1 substituiertes Benzimidazol der Formel I, welches im folgenden als, Benzimidazolverbindung bezeichnet wird. Dieses Produkt läßt sich isolieren, indem man das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bis zum Beginn der Kristallisation einengt. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, behandeln, um so irgendein unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die die Benzimidazolverbindung enthaltende Lösung wird zur Kristallisation des Produkts eingeengt oder unter Bildung eines zweiten Rückstands eingedampft, den man beispielsweise in Methanol löst. Die Benzimidazolverbindung wird aus dem Methanol durch Kristallisation gewonnen. Zur Reinigung kann ferner auch eine Chromatographie über SiIioiumdioxidgel entweder allein oder in Kombination mit den
, . '. - .'. \
obigen Reinigungsstufen angewandt werden.
- .16 -
55 127
Die Umsetzung des tautomeren Benzimidazols II und der Verbindung R,X ergibt im allgemeinen ein etwa 1:!-Gemisch aus den 5- und 6-substituierten Benzimidazol,verbindungen. Die Isomeren sind durch fraktionierte Kristallisation oder-
durch Chromatographie auftrennbar, wie dies oben im Teil
(O) gezeigt ist. '
Die 5(6)-Ketobenzimidazolverbindungen I, worin R- für R-CO steht, können aus den entsprechenden 5(6)-Ketobenz-
imidazolen II durch Umsetzung mit R,X hergestellt werden.
Der Ketobenzimidazolreaktant II läßt sich aus dem entsprechenden Keto-o-phenylendiamin unter Anwendung von in der Benzimidazolchemie bekannten Methoden herstellen. In US-PS 3 657 267 wird die Herstellung von Keto-o-phenylendiami- ^ nen der Formel VI
Rs-^-*v __ ^z·-^2 (VI) / : .' . . . ^NHs
beschrieben, worin R^ für Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht. Das Herstellungsverfahren besteht in -einer Mmonolyse und Reduktion eines 4-Halogen-3-nitrophenylketons, welches hergestellt wird durch Friedel-Crafts-Reaktion von entweder (1) einem^-Halogen-S-nitrobenzoylchlorid mit einem geeigneten Kohlenwasserstoff oder von (2) einem Halogenbenzol mit einem geeigneten Säurechlorid unter anschließender Aromatennitrierung. Durch solche Methoden sind die erforderlichen Keto-o-phenylendiamine zugänglich, worin R, in obiger: Formel zusätzlich für C..-C-Cycloalkyl, (C3-C7-CycloalkyljmetHyl, 2-(C3-C7-Cycloalkyl)-ethyl oder Benzyl steht. Wahlweise können die Ketobenzimidazolreaktanten auch aus Acetanilid durch eine FriedeT-Crafts-Acylierung mit dem geeigneten Derivat einer C0-C0-Alkancarbonsäure, C^-C7-Cycloalkylcarbonsäure, C-.-C7~Cyclo-
25 5 127
alkylessigsäure, 3-(C,-C7-Cycloalkyl)propionsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure oder substituierten Benzoesäure hergestellt werden. Das erhaltene 4-Ketoacetanilid wird dann zu einem 2-Nitro-4-ketoacetanilid, nitriert. Durch Hydroly.se des Acetanilids erhält man ein 2-Nitro-4-Ketoanilin, , Durch katalytische Hydrierung wird das Nitroanilin in ein 4-Keto-o-phenylendiamin überführt, durch dessen Ringschluß man zum entsprechenden 5(6)-Ketobenzimidazol gelangt. Die folgende Ausführungsform beschreibt im Prinzip die Herstel-
χυ . lung einer 5(6)-Ketobenzimidazolverbindung. 4-Propionylacet-,anilid wird bei O0C zu 2-Nitro-4-propionylacetanilid nitriert.Durch Hydrolyse und katalytische Hydrierung des Acetanilids gelangt man zu 4-Propionyl·-o-phenylendiamin. Die Umsetzung des Phenylendiamins mit Cyanogenbromid er-
1^ gibt 2-Amino-5(6)-propionylbenzimidazol. Das Propionylbenzimidazol wird mit Isopropylbromid zu l-Isopropyl-2-amino-5(6)-propionylbenzimidazol umgesetzt. Durch diese , Methoden erhält man vdie 5'( 6 ) -(C^-C0 ) -Alkanoyl-, 5(6)-(C3-C7J-Cycloalkylcarbonyl-, 5(6)-(C3-C7)-Cycloalkylacetyl-, 5(6)-/3-(C3-C7-Cyclöalkyl)propionyl?-, 5(6)-Phenylacetyl-, 5(6)-Benzoyl- oder 5(6)-substituierten Benzoylbenzimidazo"lverbindungen. Die 5(6)-Ketobehzimidazolverbindungen haben ; die Formel IA
für C1-C7-AIk^l, C3-C7~Cycloalkyl, (C3-C7-CyCIo-
worin R
alkyl )methyl, 2-'(C3,-C7-Cycloalkyl)ethyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht und R-. undR„ die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Zwischenprodukt-Benzimidazolverbindungen, worin R^. für Hydroxy steht, der Formel ID
127
(IB)
worin R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können aus den entsprechenden 5(6)-Hydroxybenzimidazolreaktanten hergestellt werden. Die Herstellung der erforderlichen Hydroxybenzimidazolverbindungen beginnt mit der Reduktion von 4-Methoxy~2-nitroanilin zum entsprechenden 4-Methoxy-o-phenylendiamin.. Durch Ringschluß des Phenylendiamine unter Anwendung von in der'Benzimidazolchemie bekannten Methoden erhält man ein 5(6) -Methoxybenzimidazol-.-, Der Methylether.wird mit Bromwasserstoffsäure gespalten, wodurch man zu einem 5(6)-Hydroxybenzimidazol gelangt. Durch Umsetzung des Hydroxybenzimidazols mit dem jeweiligen R, X erhalt man die benötigten l-Substrtuierten-5(6)- .-hydroxybenzimidazolverbindüngen.
20'- :· v ."',-' . ;.-. : . , .. .' ' ' . · . .' ·.- · / ' . Die phenolische Hydroxyfunktion der 5(6)-Hydroxybenzimi- dazolverbindungen .kann, gemäß Teil (I), oben, mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, wie Chloriden von C>,-Co-Älkancarbonsäuren, Phenylessigsäuren oder Benzoesäuren, ^° in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt werden, wodurch man die entsprechenden Ester erhält. Die von den 5(6)-Hydroxybenzimidazolreaktanten erhaltenen Esterprodukte sind die 5(6)-(C„-Co)-Alkanoyloxy-, 5(6)-Phenylacetoxy-
· ) ' -
oder 5(6)-Benzoyloxybenzimidazolverbindungen. Wahlweise kann.man die Hydroxybenzimidazolverbindungen auch mit dem geeigneten Säurereaktahten in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol in Dimethylformamid verestern.
" Die Benzimidazolverbindungen, die beim obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigt werden, lassen sich nach einer Reihe von in der Benzimidazolchemie bekannten Methoden herstellen. Die Herstellung einer Reihe von Benzimida-
255 127 2
zolen wird in dem Buch von Weissberger, The Chemistry of .· Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, V.St.A. (1953), beschrieben. Die 2-Aminobenzimidazole der Formel I können
° ' gemäß Teil (C), oben, durch Cyclisierung-der entsprechen- den o-Phenylendiamine mit Cyanogenhalogenid, beispielsweise mit Cyanogenbromid, gemäß den in Bio. Chem.-H.. 32, 1101 (1938) und GB-PS 551 524 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In diesem Zusammenhang wird auch auf Beispiel 29(A) von US-PS 4 118 742 verwiesen. Durch Acylierung des 2-Aminobenzimidazolreaktanten der Formel IB
Ra \~ Ij , >^NHa . (IB)
• worin R, und R-. die oben angegebenen Bedeutungen haben, gemaß Teil (F), oben, mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhyd'rid oder Buttersäureanhydrid erhält man die jeweiligen 2-Acetamido-, 2-Propionamido- oder 2-Butyramidobenzimidazo-Ie. Die 2-Formamidobenzimidazolreagentien lassen sich durch Umsetzung des entsprechenden 2-Aminobenzimidazols mit dem 25. gemischten Säureanhydrid aus Ameisensäure und. Essigsäure erhalten. Wahlweise können die 2-Acylaminobenzimidazolverbindungen auch aus den entsprechenden 2-Aminobenzimidazolverbindungen durch Acylierung mit dem geeigneten Acylhalogenid in der oben beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die in Stellung 2 unsubstituierten Benzimidazole (I, R„ = Wasserstoff) werden hergestellt durch Erhitzung des geeigneten o-Phenylendiamins der Formel V gemäß Teil (B), oben, . mit Ameisensäure, normalerweise in' Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die 2-(1-hydroxyethyl)substituierten Benzimidazole werden in ähnlicher'Weise: unter Verwendung von Milchsäure anstelle von Ameisensäure hergestellt. '.
; - 20 - <£m *J --"J
Zur Herstellung der bevorzugten Verbindungen, worin R, für Phenyl oder substituiertes Phenyl -steht, besteht ein bevorzugter Syntheseweg,in einer Friedel-Crafts-Acylierung eines 3,4-Dinitrobenzoylchlorids an das geeignet substi-
tuierte Benzol. Das erhaltene 3,4-Dinitrobenzophenon wird dann chemisch oder katalytisch zum entsprechenden 3,4-Diaminobenzophenon reduziert, welches man anschließend einem üblichen Ringschluß unterzieht.
- . ' ι
Die 2-Methylmercaptobenzimidazole der Formel I werden gemäß Teil (E), oben, hergestellt durch Behandlung des jeweiligen 2-Thiobenzifnidazols der Formel IC ' .
.15
(IG)
" ' '. '- :'.' :' · '.'' '
worin R, und L die oben, angegebenen. Bedeutungen haben, mit Methy!halogenid, wie Methyliodid, in Gegenwart einer schwachen Base. Die 2-Thioverbindungen der Formel IC werden hergestellt durch übliche Erhitzung des entsprechenden
2^ o-Phenylendiamins mit. Kaliumethylxanthat.
Die Verbindungen der Formel I, worin R- für Hydroxy steht, werden hergestellt durch Kondensation des geeigneten o-Phenylendiamins der Formel V gemäß Teil (H), oben,, mit einem ß-Ketoester der Formel VII
./ · \
.. ' T' ' s>
'^
worin η für 0 bis 2 steht, unter Anwendung des in Chemical
27
Reviews 7/4 (3), 384 (1974) beschriebenen Verfahrens, wodurch es sowohl zu einem Ringschluß zum 2-Hydroxybenzimidazol als auch zu einer Substitution am Stickstoffatom durch einen C5-C -Cycloalken-l-yl-Substituenten 'kommt. Hierbei wird sowohl das 5- als auch das 6-Isomere. gebil-
• ι-
det. Das 2-Hydroxybenzimidazol kommt mit seinem Tautomeren der Formel IE vor
9=0
(IE)
N-substituierte 5(6)-Benzimidazole lassen sich ferner auch durch Umsetzung von R-, X mit dem jeweiligen o-Phenylendiamin unter anschließendem üblichem Ringschluß herstellen.
Alle obigen Verfahren führen zur-Herstellung von .Isomerengemischen aus den 5~:und 6-substituierten Benzimidazole^ der Formel I. Das Gemisch kann gewünschtenfalls gemäß Teil (01, oben, in die einzelnen Isomeren durch Chromatographie 'und/oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Gewöhnlich ist das 6-Isomere bevorzugt, so daß zweckmäßigerweise eine regiospezifische Synthese angewandt wird, damit man ohne die speziellen Reinigungsstufen und ohne Verlust einer Hälfte des Materials als dem .nichtgewünschten Isomeren auskommt. Ein solches Verfahren geht aus dem oben beschriebenen Reaktionsschema I hervor.
Das o-Nitrohalogenbenzolderivat III wird mit R.NHy bei einer Temperatur von 100 bis 2000C umgesetzt, wodurch man zum entsprechenden Anilin IV gelangt. Bei einem flüchtigen Amin besteht das allgemeine Verfahren in einer Umsetzung des Amins in einem Lösungsmittel, wie Methanol, und einer Er-
127
hitzung in einem Autoklav aus rostfreiem Stahl bei etwa 140 bis 1500C während etwa 16 Stunden. Bei nichtflüchtigen oder aromatischen Aminen erhitzt man gleiche Äquivalente an III und R1NH9 mit wasserfreiem Natriumcarbonat in einem hochsiedenden,, nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie SuIfolan. Ein Erhitzen über 3 bis 4 Stunden bei 100 bis 2000C ist normalerweise zur Bildung guter Ausbeuten an IV ausreichend. Bei Verwendung aromatischer Amine wird ein Temperaturbereich von 180 bis 200°C bevorzugt.
Das Anilin IV wird in das Diamin V durch übliche chemische oder katalytische Reduktion überführt. Vorzugsweise wird diese Reduktion durch katalytische Hydrierung in einem nichtr.eaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und in Anwesenheit eines Katalysators, wie Raney-Nickel, vorgenommen.
Das Diamin V wird dann durch Ringschluß in der oben beschriebenen Weise in das gewünschte Benzimidazol I überführt, wodurch man zum jeweiligen einzelnen 5- oder 6-Isomeren gelangt.
Die oben erforderlichen Ausgangsmaterialien unter Einschluß von R, X, R-, NH- und III sind entweder im Handel er- hältlich oder nach literaturbekannten Verfahren herstellbar. Im bevorzugten Fall, wo R- für Z=C(R,-)- steht und Rfi ein Phenylderivat ist, werden die Verbindungen der Formel III vorzugsweise hergestellt durch Kondensation eines Phenylacetonitrils mit o-Nitrobenzol, wodurch man zum Zwischenprodukt 4-(Phenylcyanomethyle.n)-2-chlorcyclohexa-2,5-dien-1-onoxim gelangt, dessen anschließende Oxidation mit basischem Wasserstoffperoxid dann zu einer Verbindung der Formel III (X = Chlor) führt. Diese Reaktionsfolge wird in ' J-. Org. Chem. 26, 4270 (1961) und J, Am. Chem. Soc. 82,
35: 2913 (1960) beschrieben. ... /
Dialkylaminomethylsubstituenten lassen sich in die Benzimi-
5 127
. dazol'e gemäß Teil (G), oben, durch die Mannich-Reaktion ; einführen. Hierzu läßt man das N-unsubstituierte Benzimidazol mit dem geeigneten Dialkylamin in Anwesenheit von Formaldehyd reagieren, wodurch man zu den gewünschten N.-(Diälkylaminomethyl)derivaten der Formel I gelangt. Möchte man solche Derivate haben, darin wird die Umsetzung gewöhnlich ' am Ende der Synthese durchgeführt, da es bei anschließenden Reaktionsstufen, wie der Oximbildung, zur Entfernung \ der Dialkylaminomethylfunktion kommen kann. .10 :
Hydroxyiminoderivate lassen sich aus den entsprechenden Ketoverbindungen der Formel IA gemäß Teil (J), oben, durch übliche Behandlung mit Hydroxylamin herstellen., In ähnlicher Weise können die Hydrazonoderivate aus den Ketoverb'indungen durch Umsetzung mit Hydrazin gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin R^ für Z=C(R,)- steht, wobei Z Acyloxyimin bedeutet, werden hergestellt gemäß Teil (K), oben, durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxyiminobenzimidazols mit dem geeigneten Acylierungsmittel (wie einem Säureanhydrid oder einem Acylhalogenid).
Die Verbindung der Formel I, worin R-. für Z=C(R,.)- steht, : wobei Z Alkoxyimin bedeutet, werden hergestellt gemäß Teil (L), oben, durch Umsetzung des geeigneten Ketobenzimidazols .-' der Formel IA mit einem Alkoxyamin oder durch Alkylierung . des entsprechenden Hydroxyiminobenzimidazöls (geeignete Alkylierungsmittel'sind Alkalimetallalkoxide und Alkylhaiogeriide.) . %
Werden 'die Oxime und Oximderivate hergestellt, dann sind die Produkte gewöhnlich Gemische aus den syn- und anti-Isomeren. Der; Anteil des1 anti-Isomeren läßt sich durch herkömmliche Methoden gemäß Teil (P), oben, erhöhen, bei-
3,5 spielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder . Hochdruckchromatographie. Dieses Anreicherungsverfahren ist insofern günstig, als das anti-Isomere gewöhnlich star-
' . . . . .. .ο cc
i ker biologisch wirksam ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin R_ für Z=C(R,)- steht, wobei Z für C1-C7-Älkyliden, ^=CHCN, =CHCONH-2 und =CHCO2~ (C1-C4-AIkYl) steht, werden, hergestellt durch Dehydratisierung des entsprechenden Carbinols gemäß Teil (M), oben. Eine solche Dehydratisierungsreaktion eines Benzimidazolcarbinols geht allgemein aus folgendem Reaktionsschema hervor. ' ' :
Dehydratisierungsmittel
(IG)
Hierin haben R-, , R0 und R- die oben angegebenen Bedeutungeh> während einer der:Substituenten R_ oder R0 Wasser-, ' , _ / 0
stoff ist und der andere der Substituenten R_ oder R0 für
Wasserstoff, C1-Cg-AIkYl,.-CN,' -CONH2 oder -CO2(C,-C4-Al-' kyl) steht. .- .
Die Dehydratisierung eines Benzimidazolcarbinols gemäß obigem Reaktionsschema läßt sich erreichen, durch Umsetzung, des Carbinols mit1 irgendeinem der zahlreichen Dehydrati-.sierungsmittel, die zur Abspaltung eines Mols Wasser aus je einem Mol Carbinol befähigt sind, so daß. sich die entsprechenden olefinischen Benzimidazole der Formel I ergeben. Zu.typischen gewöhnlich verwendeten·.Dehydratisie-. rungsmitteln gehören Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasser-. stoffsäure, Ameisensäure, Polyphosphorsäure und p-Tolüolsulfonsäure. Für eine übliche Dehydratisierungsreaktion
gg vereinigt man ein Carbinol mit etwa einer gleichen Ge- ·. wichtsmenge oder einem Überschuß an Dehydratisierungsmittel. Die Umsetzung wird normalerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Chloroform, Benzol, Di-
Dl I I 1
chlormethan oder dergleichen, bei einer Temperatur von et- ·, wa 20°C„bis zur Rückflußtemperatur- des für die Reaktion jeweils verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Dehydratisierung gewöhnlich innerhalb von etwa 1 bis etwa 48 Stunden vollständig beendet. Gewünschtenfalls können auch längere Umsetzungszeiten angewandt werden. Die Umsetzung lauft in etwa 2 Stunden ab, wenn unter den bevorzugten Bedingungen von rückfließender ', Ameisensäure gearbeitet wird. Nach beendeter .Dehydratisierungsreaktion läßt sich das Produkt, nämlich ein olefini- . sches Benzimidazol der Formel I, durch einfaches Waschen des Reaktionsgemisches mit einer Base, beispielsweise mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat oder dergleichen, und Entfernung des organischen Reaktionslösungsmittels durch Verdampfung isolieren. Das Produkt kann gewünschtenfalls durch übliche Methoden weiter gereinigt werden, wie durch Chromatographie oder Kristallisation aus Lösungsmit-' teln, wie Ethanol, Ethylacetät, Aceton und dergleichen.
Sind die Substituenten R-,. und R0 in obiger allgemeiner For-
/ ο ·.
mel IG bei den olefinischen Benzimidazolen unterschiedlich, dann kommen diese Verbindungen als eis- (oder Z)-und trans-(oder E)-Isomere vor. Die oben beschriebene Dehydratisierungsreaktion führt im allgemeinen zu einem Gemisch dieser Isomeren. Durch Dehydratisierung.einer Verbindung, wie l-Isopropyl-^-amino-S-iCX-hydroxy-Oi.-cyanomethylbenzyl )-benzimidazol, gelangt man "beispielsweise zu einem Gemisch aus cis-l-Isopropyl-2-amino-5-(ct-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol und dem entsprechenden trans-Isomeren. Die cis-,und trans-Isomeren der vorliegenden Benzimidazole, haben die allgemeinen Formeln . . -
255 127
R-I Τ11
ReKMr- I ^Ra und Rs-C—^— j ^e-Ra
'V . A \ A '
trans-(oder Έ)-Isomeres . eis-(oder Z)-Isomeres IGa ' . · IGb
worin R, , R„ und R- die oben beschriebenen Bedeutungen besitzen und R ' die gleiche Bedeutung wie R_ (oder RR) hat, • jedoch nicht Wasserstoff sein,kann. Sowohl die olefinischen eis- als auch die olefinischen trans-Benzimidazole der Formel I sind starke antivirale Mittel, und sie können !5 daher zur Behandlung von Vireninfektionen entweder allein oder als Gemisch verwendet werden.
Eine Isolierung der reinen olefinischen eis-- und trans- . Benzimidazole der Formel I wird im allgemeinen gemäß Teil (Q), oben, durch Chromatographie oder durch Kristallisa-. tion oder fraktionierte Kristallisation aus Lösungsmitteln durchgeführt, wie Methanol, Ethanol, Aceton und dergleichen. Die trans-Isomeren sind gewöhnlich wirksamer als die
.·-.. cis-Verbindungen und daher gegenüber den cis-Isomeren be-
25 vorzugt. . :
Die Benzimidazolcarbinole, die als Äusgangsmaterialien bei der oben beschriebenen Dehydratisierungsreaktion benötigt werden, sind selbst antivirale Mittel..Einige dieser Carbinole werden hergestellt durch Umsetzung eines 5- oder .6-carbonylsubstituierten Benzimidazols mit einem geeignet substituierten Carbanion. Durch Umsetzung eines Carbanions
θ ' -i äex Formel R_"CH mit einem Ketobenzimidazol der Formel IA
4- |. >-Ra (IA)
"worin R,, R„.und R, die oben beschriebenen Bedeutungen'ha ben und R" für -CH, -CONH2 oder -CO2(C1-C4-AIkYl) steht, wird.das entsprechende. Benzimidazolcarbinöl- gebildet. Die Ketobenzimidazole sind durch die vorher beschriebenen Methoden zugänglich. Die jeweiligen Carbanionen. werden durch Umsetzung einer aktiven Methylenverbindung mit einer .starken Base gebildet, wie Lithiummethyl, .Natriumhydrid, Lithium-n-butyl, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid und dergleichen. Aktive Methylenverbindungen sind die, bei " denen eine elektronegative funktionelle Gruppe ah eine Methyl- oder Methylengruppe gebunden ist. Zu typischen aktiven Methylenverbindungen, die ohne weiteres Carbanionen bilden,., gehören Verbindungen der Formeln CH CN, CH3CONH2 und CH-C0?(C,-C.-Alkyl). Es können auch geschützte Formen der aktiven Methylenverbindungen verwendet werden, so daß sich beispielsweise Bis(trimethylsilyl)acetamid anstelle ; von Acetamid verwenden läßt. Solche Verbindungen werden im allgemeinen mit etwa einer äquimolaren oder einer über-
: schüssigen Menge einer starken Base- in einem nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel umgesetzt, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether und dergleichen. So kann man beispielsweise eine aktive.. Methylenverbindung, wie Ethylaeetat, mit einer1 starken Base, wie Lithium-n-butyl, in einem Lösungsmittel·, wie Diethylether, umsetzen, -wodurch das ent--• sprechende Carbanion entsteht, nämlich Lithiumethoxycar-.bonylcarbanion. Solche Umsetzungen.werden typischerweise· bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa -50°C durchgeführt, und sind praktisch innerhalb von etwa 1 bis etwa 6 Stunden beendet. · . .-'·.
. Das: gebildete Carbanion wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern vielmehr direkt im Reaktionsgemisch mit einem Ketobenzimidazolderivat umgesetzt. Das Carbanion wird im allgemeinen in einem Überschuß von etwa 1 bis etwa 10 Mol im
Vergleich zum Ketobenzimidazol angewandt, und die Umsetzung wird, routinemäßig bei einer ,Temperatur von etwa -7O0C bis' etwa 300C durchgeführt. Das Reaktionsprodukt ist .das oben erwähnte Carbinolbenzimidazol und kann isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch einfach ansäuert, beispiels-
1^ weise mit/.Chlorwasserstoffsäure, und dann das Reaktionslösurigsmittel entfernt, beispielsweise durch Verdampfen unter verringertem Druck. Eine weitere Reinigung des Carbinolbenzimidazols ist im allgemeinen nicht erforderlich, läßt sich gewünschtenfalls jedoch durch übliche Verfahren
!5 .erreichen, wie durch Chromatographie, Kristallisation und dergleichen. (: \ -
Die (A-Hydroxy-&-C, -C7-alkyl!derivate werden durch Umsetzung des entsprechenden Ketoderiyats mit dem geeigneten Grignard-Reagens und anschließende Hydrolyse „in üblicher Weise hergestellt. . " : .
Die Verbindungen der Formel I, »orinR. für Z=C(R>)- steht, wobei Z für =CHC1 und =CHBr steht, können hergestellt werden gemäß Teil (N), oben, durch direkte Halogenierung eines • 5- oder 6-(Oi-Methylenmethyl)benzimidazolderivats. Diese Reaktion läuft nach folgendem allgemeinem Reaktionsschema
.' ' ab:' · ' ·, .:-: . ' ·.'.' ζ' . . ' - -.' ' ' · ' ' · '-Ζ . ' '.Ζ
(IGc)
· κ.
CHa "\ / \,
+ Halogenierungsmitte^.
δι
/s Λ
V-Rs ' (IGd)
. !I !I . I /S
A..
worin R-,, R~ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben . und einer der .Substituenten -R- und R,_ Wasserstoff ist und der andere der Substituenten R' und R, _· Chlor oder Brom bedeutet. .
'.Die Methylenmethylbenzimidazole der Formel IGc,. die als ' Ausgangsmaterialien für die Haloge'nierungsreaktion. erforderlieh sind, werden hergestellt durch Einwirkung eines Methyl-
Grignard-Reagens auf ein Ketobenzimidazo! und durch an-, schließende Dehydratisierung des erhaltenen Carbinols in der oben beschriebenen Weise. Zu den bei dieser Halögenie-, rungsreaktipn normalerweise verwendeten Halogeriierungsmitteln gehören N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid. Die Halogenierungsreaktiön wird im allgemeinen, durchgeführt durch Vereinigung des B'enzimidazoIs mit dem Halogenierungsmittel in einem geeigneten -nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Toluol, Diethylether oder verwandten Lösungsmitteln. Die Anwendung einer etwa äquimolaren Menge an Hälogenie-'rungsmittel ergibt eine Monohalogenierung unter Bildung ei- [: ner Verbindung,· worin einer der Substituenten Rg und Rj0 '
Brom öder Chlor ist und der andere Wasserstoff bedeutet. Der Einsatz einer__ zweimolaren' oder stärker überschüssigen. Menge an Halogenierungsmittel führt zu einer Dihalogenie- . . rung,unter Bildung einer Verbindung, worin R„ und R,„ je-
25 5 127 2
weils Halogen bedeuten, so daß beispielsweise Rg und i,..
unabhängig Chlor oder Brom sind. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 800C durchgeführt, und ist normalerweise innerhalb von etwa 1
'5 ι '
bis etwa 72 Stunden bei dieser Temperatur beendet. Das Produkt wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch einfach abkühlt und das Reaktionslösungsmittel beispielsweise durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt. Die so hergestellten Verbindungen können gewünschtenfalls
1^ durch Chromatographie, Kristallisation oder dergleichen weiter gereinigt werden. · v
Zweckmäßige.chemische Reaktionen können selbstverständlich an wahlweis&n Stufen der Produktsynthese durchgeführt wer-
1^ den. Der Benzimidazolreaktant kann chemisch abgewandelt und dann mit dem geeigneten R,X umgesetzt werden, wodurch sich das gewünschte Produkt der Formel I ergibt. Wahlweise kann man ein durch R, substituiertes Be.nzimidazol-Zwischen-. produkt herstellen und darin unter/Bildung des Endprodukts chemisch abwandeln., Als Benzimidazolreaktanten eignen sich solche, die Substituentengruppen aufweisen, welche sich entweder vor oder nach Umsetzung mit dem geeigneten R,X zu den gewünschten 5(6)-Substituenten umwandeln lassen.
zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Formel I gehören Salze, die von-anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,/Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, .phosphoriger Säure und dergleichen, als auch Salze, die von nichttoxischen organischen Säuren abgeleitet sind, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenyl substituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsauren, aromatische Säuren, aliphatische Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören daher die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, . Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Meta-
5 5 1 2 7
phosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluori de, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate,"Isobutyrate, Caprate, Heptanoa±e, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, .,Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoat'e, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Mejthoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phehylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß^Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate,-Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze. Die Salze, anorganischer Säuren sind bevorzugt,
und zwar insbesondere das Hydrochloridsalz.
Die Benzimidazolverbindungen der Formel I- werden als reine Verbindungen und als Isomerengemische untersucht. Beide Isomeren hemmen ein Virenwachstum, wobei das 6-Isomere, das zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit verwendet wird, gegenüber dem Virus von Polio Ί im allgemeinen wirksamer ist als das 5-Isomere.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist,(wie bereits erwähnt,, eine pharmazeutische Formulierung, die sich zur Behandlung und prophylaktischen Bekämpfung von Vireninfektionen bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen, eignet. Die Formulierungen enthalten ein Benzimidazol der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Hilfssto'ff oder Träger hierfür. Die Formulie-
30, rung enthält etwa 0,5 bis etwa 95, Gew.-% Wirkstoff. Die Verbindungen der Formel I können für eine bequeme orale · Verabreichung formuliert werden, indem man sie mit -festen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Sorbit, Mannit, Stärke unter Einschluß von Kartoffelstärke und Maisstärke, Amylo- ι pectinΛ Cellulosederivaten, Magnesiumstearat, Calcium-' stearat, Polyethylenglykolwachsen, Polyvinylpyrrolidon und : verwandten Verdünnungsmitteln .und Hilf sstof fen ver- .'
25 5 12 7
mischt. Solche Formulierungen sind für eine bequeme orale Verabreichung am besten zu Tabletten verpreßt. Wahlweise kann man die Formulierungen auch in Gelatinekapselh oder dergleichen einkapseln oder zu einer Tablette formen, die sich sublinguäl verabreichen läßt. Die 2-Aminoben2imidazolverbindungen der Formel IB werden vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht, während man die 2-Wasserstoffverbindungen der Formel I vorzugsweise auf anderem als dem oralen Weg verabfolgt. . .
Die Verbindungen der Formel I können auch rektal verabreicht werden, und für eine solche Verabreichung geeignete Formulierungen werden am besten in Form von Suppositorien hergestellt, die ein Benzimidazol der Formel I im Gemisch mit einer geeigneten Neutralfettbase oder mit einem Pflanzenöl oder Earaffinöl enthalten.
Flüssige Zubereitungen für.eine orale Verabreichung lassen sich in Form von Sirupen oder Suspensionen herstellen.1 Solche Formulierungen.enthalten etwa 0,5 bis etwa 20 Gew.-° einer Verbindung der Formel I in Kombination mit irgendeinem der vielen geeigneten Hilfsstoffe, wie Zucker, Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und dergleichen.
Die Benzimidazole der Formel I können auch parenteral an , ein Säugetier verabreicht werden, das an einer Vireninfektion leidet oder hiergegen prophylaktisch behandelt werden soll. Für eine solche Verabreichung lassen sich Lösungen herstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, insbesondere als Säureadditionssalz, in einem geeigneten Lö- . sungsmittel löst, wie isotonischer Kochsalzlösung, wäßriger Glucose oder dergleichen. Die Lösungen enthalten etwa .0,5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%,· eines Benzimidazols der Formel I. .
35.. . '· ' .. ' ' · . ·' ;;. , - . . .. ' -' Die Verbindungen der Formel I können auch als Nasenspray oder Inhalationsmittel formuliert sein. Solche Formulie-
2 5 -51 27
rungen enthalten am besten etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-? eines Benzimidazole- Nasensprays enthalten im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.-% Wirkstoff und Träger, ,wie nichtionische polyoxyethylierte Öle, Alkohole,, wie Ethanol, Aro- ma^toffe, wie Menthol, und Treibmittel,-wie polyhalogenierte Methane, ' J ,
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt -die Verwendung eines Benzimidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon als antivirales Mittel dar. Zu dieser Methode gehört eine Behandlung von Säugetieren unter Einschluß von Menschen, die an einer Vireninfektion leiden oder einer prophylaktischen Bekämpfung > von Vireninfektionen unterzogen werden müssen. Weiter gehört zu dieser Methode auch eine Behandlung domestizierter : Tiere, wie Schweine, Rinder, Pferde und dergleichen. Diese Methode-besteht in einer Verabreichung einer antivirälen Menge eines Benzimidazols der Formel I an ein Säugetier, Die Verbindungen werden, wie bereits erwähnt, zweckmäßigerweise so formuliert, daß sie sich auf irgendeinem von mehreren Wegen unter Einschluß des oralen und parenteralen Wegs bequem verabreichen lassen. Die bestimmte Dosis an wirksamer Verbindung kann zwar in Abhängigkeit von dem jeweils- ausgewählten Benzimidazol, dem Verabreichungsweg, dem speziellen Virus, der behandelt werden oder gegenüber dem geschützt werden soll, der Verträglichkeit des Wirts und verschiedenen anderen, der medizinischen Fachwelt bekannten Parametern schwanken, wobei jedoch die allgemeine Kegel gilt, daß ein Benzimidazol der Formel I in einer antiviralen Menge verabreicht wird, bei der es sich allgemein um . eine Dosis von etwa 0,1 bis etwa 500 mg pro kg Körpergewicht des Tiers handelt. Eine typische Wirkstoffdosis beträgt vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 250 mg/kg und insbesondere etwa 1 bis etwa 100 mg/kg. Eine solche Dosis läßt sich etwa einmal je Tag verabreichen, oder die Dosis kann, im Falle schwererer Vireninfektionen auch zwei- bis dreimal täglich oder erforderlichenfalls auch öfter.verabfolgt
25 5 12?
werden. Solche wiederholte Dosierungen sind vor allem dann wünschenswert, wenn eine Verbindung als Nasenspray formuliert ist. '·. " . ·
zur vollständigeren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden detaillierten Herstellungen:und Beispiele. Die Beispiele dienert jedoch nur zur Erläuterung und sollen1 den Umfang der Erfindung in:keiner Weise:beschränken. Die darin zur Charakterisierung der Produkte verwendete Angabe m/e bezieht sich auf das Verhältnis von Masse zu Ladung von Ionen, die in den Massenspektren der Produkte vorkommen. Die Werte, die Molekulargewichten der überwiegenden Peaks entsprechen, werden als M bezeichnet, wobei die erstaufgeführte: Zahl"der Stammpeak ist. Werden Salze gebildet, dann sind ihre Ausbeuten etwa quantitativ zu den ..,·. -Ausbeuten der freien Base. . ,
Bei s ρ i e 1 e 1 und 2
l-Allyl-5-benzoylbenzimidazol und l-Allyl-6-benzoylimidazol
Eine Lösung von 8,8 g 5(6)-Benzoylbenzimidazol in 150 ml Dimethylformamid wird mit 5 ml Allylbromid versetzt. Man gibt 2 g einer 50 %-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl zu und rührt das Gemisch etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml'Ethylacetat gegossen. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit je 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und die organische Schicht wird, dann zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelprodukte als Gemisch der 5- und 6-Isomeren erhält. Massenspektrum M+ = 262, 185, 157, 105 und 77.
Analyse: C17H, N„0
berechnet: C 77,84 H.5,38 N 10,68
gefunden: C 77,92 H 5,22 N 10,46
. ' / '
Die einzelnen Isomeren werden durch Chromatographie über
-' 35 -
25 5 127
Silxciumdioxidgel unter Eluierung mit einem Gemisch aus ;
70 bis 80 % Ethylacetat und 20 bis 30 %' Hexan ' auf getrennt. Durch Chromatographie erhält man bei obigem Beispiel l.,~7 g des reinen 5^Isomeren, 1,4 gdes reinen 6-Isomeren und ei- ^ " ne weitere Menge an nicht aufgetrenntem Produkt.
Beispiele 3 bis 10 . -i . -
Unter Anwendung des Verfahrens der Beispiele 1 und 2 stellt ^O man die Verbindungen der Tabelle I unter Verwendung des je- - weiligen Benzimidazols und Halogenids R,X her.
Einige der Produkte werden in üblicher Weise in das Hydrochloridsalz überführt. Die Verbindungen, die als Hydrochloridsalz vprliegen, sind mit einem Stern (*) markiert.
. ' ;In den folgenden Tabellen bezieht sich W auf die Substitution am Phenylring. Einige der Verbindungen werden nicht in die reinen.Isomeren aufgetrennt und als .5/6.bezeichnet. Verbindungen, die zu den reinen Isomeren aufgetrennt sind, sind durch 5 oder 6 bezeichnet.
to
Ui
| Beispiel Nr. | Ri ; | Isomeres W | . H | M+ | 235 | 105 | 91 | 77 | 51 |
| 3 | Benzyl | 5/6 | Il | 312 | 221 | 193 | 105 | 77 | 7.7 |
| 4 | Phenyl | 6 | H | ,298 | 266 | 220 | 164 | 105 | 77 |
| .5 | p-Nitro- phenyl | 5/6 | H | 343 | 187 | 145 | 117 | 105 | 77 |
| .6 | Isopropyl | 5/6 | II | 264 | 187 | 145 | 117 | 105 | 119 |
| 7* | Isopropyl | 6 | 21 ,4' ,6'- Tri-methyl. | 2 64 | 277 | 235 | 187 | 147 | 119 |
| 8* | Isopropyl | 5 | 2\4\6'- Trimethyl, | 306, | 28 9 | 277 | 187 | 147 | |
| 9*. | Isopropyl | 6 | H | 306 | 222 | 14 5 | 100 | ...77 | |
| 10 | Morpholin- ylmethyl | 5/6 | 321 | ||||||
Ausbeute1 (g)
117
117
3.1 00
2,12
10,00
3,4 6
2,60, 1,60 20,13
25 5 127 2
1' B ,e i s ρ i e 1 11
1-(2-Pyridyl)-6-benzoylbenzimidazol . ' ,
,5 Eine Lösung von 4, 44-g. ( 20 mMol) 5(6)-Benzoylbenzimidazol in 50 ml Dimethylformamid wird mit 1,9 ml (20 mMol) 2-Chlorpyridin versetzt. Nach Zugabe vonl g Natriumhydrid (20 mMöl, 50 %-ige Suspension in Öl) wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in Ethylacetat gegossen, worauf man die erhaltene Suspension dreimal mit je 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Siliciumdioxidgel unter Elution mit einem Gemisch aus 80 % Ethylacetat ' undj 20 % Hexan chromatographiert, wodurch man zu 1,01 g 1-12-Pyridyl)-5-benzoylbenzimidazol und 0,54 g l-(2-Pyri-^ dyl)-6-benzoylbenzimidazoI gelangt.
20 1-(2-Pyridyl)-5-benzoylbenzimidazol: , H+ - 299, 222, 194,' 167, 105 und 77.
Analyse: C13H13N3O . .. : . .
berechnet: C 76,24 H 4,38 N 14,04 25 gefunden: C 76,26 H 4,66 N 14,-34 .
Λ-(2-Pyridyl)-6-benzoylbenzimidazol: . ; M+ = 299, 222, 194,. 167, 105 und 77 .
30 Analyse: C13H13N3O A. x. , berechnet: C 76,24 H 4,38 N 14,04 g'efunden: C76>42 H 4,28 N14>01
Ζ;.. ; -,a- 25 5 12?
B e i ε ρ i e 1 12 , "
!-(Dimethylaminomethyl)-5(6)-benzoylbenzimidazol
Eine 40 %-ige wäßrige Lösung von,Dimethylamin (11,3 ml, 100 mMpl) gibt man zu einer Suspension von 22,3 g (100 mMol) 5 (6 )-Benzöylbenziinidazol in 300 ml Methylenchlorid und versetzt das Ganze -'dann tropfenweise mit .15 ml einer 37 %-igen wäßrigen Formaldehydlösung. Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zuerst mit Wasser und dann mit In Natriumhydroxid extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat chromatographiert, wodurch.man zu 17,2.g des'Titel-.
produkts gelangt. M+ = 279, 222, 145, 117, 105 und 77.
| Analyse: C, | 7H1' | I | 10 | H | 6 | , 13 | N | 15 | ,04 | |
| berechnet: | C | 53 ' | H | 6 | ,11 | N | 14 | ,.05 | ||
| gefunden: | C | lun< | 1 | |||||||
| 20 | Allgemeine: | Hers | ||||||||
| 7N3° | ||||||||||
| 73, | ||||||||||
| 72, | ||||||||||
| St el |
Die folgenden, typischen Verfahren werden zur regioselektiven Herstellung von 5- und 6-substituierten 2-Aminobenzimidazolverbindungen der Formel I verwendet.
A. Umsetzung eines 3-Chlor-4-nitrobenzophenons mit R,NH
1. Verfahren bei Verwendung eines flüchtigen Amins R,NH„
in einem Autoklav aus rostfreiem Stahl erhitzt man 50 g des. 3-Chlor-4-nitrobenzophenons, 100 ml des Amins und 300 ml Methanol 16 Stunden auf etwa 145°C. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches entfernt man das Lösungsmittel durch Verdampfen, gibt 6n Chlorwasserstoffsäure ; zu und erhitzt etwa- 20: Minuten auf Rückfluß temperatur. Nach. Abkühlung versetzt man das Ganze mit Ethylacetat
25 5 I 2 7
und mit 5n Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von etwa 9., Die organische Schicht wird abgetrennt,, über Ma-. gnesiumsulfat getrocknetund eingedampft. Das Produkt wird chromatographisch über Siliciumdioxidgel unter EIution mit einem Gemisch aus 10 % Ethylacetat und 90 % Hexan gereinigt. Das so; isolierte 3—Amino-4-nitrobenzophenon wird ohne weitere Reinigung für die anschließende Stufe (B) verwendet. . . ,
'2. Verfahren für ein nichtflüchtiges Amin R,NH„ .'
Man erhitzt etwa 15 g des Chlornitrobenzophenons, 10 g wasserfreies Natriumcarbonat und ein Äquivalent des Amins in 200 ml Sulfolan 3 bis 3,5 Stunden auf 130 bis 140°C und.arbeitet das Ganze dann in der oben beschriebenen Weise auf.
3. Verfahren für ein aromatisches Amin R,NH„
, Die hierzu angewandten Bedingungen sind gleich wie bqi den nichtflüchtigen Aminen, wobei das Reaktionsgemisch abweichend davon jedoch etwa 16 Stunden auf 180°C bis ι 190DC erhitzt wird. λ
B. Hydrierung von 3-Amino-4-nitrobenzophenonen zu 3,4-Diamiriobenzophenonen -( . .
"" Man erhitzt etwa 72 g des 3-Aminp-4-nitrobenzophenons über Nacht in 2,9 1 Tetrahydrofuran unter einem Druck von 4,2 bar bei Raumtemperatur mit etwa 15 g Raney-Nickel. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgetrennt.. Das erhaltene Diaminobenzophenon wird ohne Reinigung für die anschließenden Stufen verwendet. ' , . '..'
C. Herstellung .von 2-Aminobenzimidazolen
Äquimolare Mengen an 3,4-Diaminobenzophenon und Cyanogen-
-40 -
25 5 127 2
bromiä werden über Nacht in einem Gemisch aus 90 % Methanol und 10 % Wasser, gerührt. Sodann entfernt man das Methanol, unter Vakuum und gibt Ethylacetat zu. Die Lösung wird einmal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewa- sehen. Die Lösung wird dann getrocknet und zu einem festen
Rückstand eingedampft. Durch Säulenchromatographie, über Si-. liciumdioxidgel unter Elution mit einem von 0 bis 5 % rei-
; · ·· ehenden Gradienten von Methanol in Ethylacetat erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von etwa 60 %.
Beispiele 1-3 bis 19
Unter Anwendung der Verfahren der allgemeinen Herstellung 1 werden die Verbindungen der Tabelle II hergestellt.
1.5 ' · ' : ' .. V.^ ' ': '-. '. . " '.: -·
N)
Ln
ro
H Cn
•l't.
C' β'
| Beispiel | η | Isomeres | W |
| Nr. | Rl | 6 | H |
| 13 | Cyclohexyl | 6 4 | ' -OCH |
| 14 | Cyclohexyl | 6 | 4'-F |
| 15 ; | Cyclohexyl | 6 | H |
| 16 | Isopropyl | 6 | H |
| 17* | Isopropyl | 6 | II |
| 18 | Phenyl | 5. | II |
| 19 | Allyl | ||
:·-ΝΗϊ
319 237 208 160 132 105 349 334 267 160 135 337 255 160 123 279 202 160 105 77 279 202 160 132 105 77 313 236 208 105 77 277 20Ö 105 77
77 58 43
| Ausbeute (q) | I 4=. h-' |
| 14,0 | I |
| 1,0 | |
| 4,5 | cn |
| 7 4,0 | cn |
| 2,0 |
25 5 127
Unter Verwendung der substituierten Diaminobenzophenone der allgemeinen Herstellung 1 (A und B) lassen sich die
. ' .·.. ' . . ι ·
in Stellung 2 unsubstittiierten Benzimidazole der Beispiele 1 bis 11 durch Umsetzung mit Ameisensäure herstellen, wodurch man zu den reinen .5-'und 6-Isomeren gelangt.
Bei einer typischen Herstellung vermischt man 50. g des Di-. amins mit 50 ml 98. %-iger Ameisensäure urid Τ0Ό ml 6n Chlorwasserstoff säure. Das Gemisch wird drei Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt, mit 2n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Elution mit einem Gemisch aus 70 % Ethylacetat und 30 % Hexan gereinigt. Die gewöhnliche Ausbeute an,reinen Isomeren beträgt etwa 50 %.
. B e i s p. i ,e 1 20
l-Isopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-benzoylbenzimidazol
Man setzt 3-Isopropylämino-4-'iaminobenzophenon, hergestellt gemäß allgemeiner Herstellung 1 (A und B), mit Milchsäure nach dem Verfahren.der allgemeinen Herstellung 2 um, wodurch man zu 2 g des.-Titelprodukts gelangt. M - 308, 265, 251, 231, 189, 171, 143, 117, 105, 77 und 43.
| Analyse: C, | 9H2C | )N2 | °2 | H | 6 | ,-5 4 | N | 9 | ,08 |
| berechnet: | C- | 74 | ,00 | H. | 6 | ,40 | N | 8 | ,87 |
| gefunden: | C | 73 | ,90 | ||||||
ν - 43 -1 Beispiele 21 und 22
25 5 127
l-(1-Cyclohexeriyl)~2-hydroxy-5-benzoylbenzimidazol und l-( l-Cyclohexenyl )-2-hydroxy-6-benzoylbenzimi'dazol :
10 g 3,4-Diaminobenzophenon und 8 ml Ethyl-2-cyclo'hexanoncarboxylat werden über Nacht in Xylol auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wird heiß abfiltriert, wodurch man zu 2,7 g l-(1-Cyclohexenyl)-2-hydroxy-5-benzoylbenzimidazol..gelangt. M+ =318, 241, 238, 213, 161, 133, 105 und 77. \
Das obige'.Filtrat wird abgekühlt und unter Vakuum eingeengt, wodurch man einen Niederschlag erhält, der durch Filtration gewonnen wird und so 1,5 g reines l-d-Cyclohexenyl)-2-hydroxy-6-benzoylbenzimidazol ergibt. M = 318, 24lV 238, 213, 161, 105, 91 und 77.
ι . .,. ' .
. Λ
| Analyse: C | 20Hl | 8N2 | ,45 | H | 5 | ,70 | N | 8 | ,80 |
| berechnet: | C | 75 | ,27 | .H | 5 | ,68 | N | 8 | ,56 |
| gefunden: | C | 75 | |||||||
Beispiel 23 ~ . - '
2-Methylmercapto^l-benzyl-5(6)-benzoylbenzimidazol A. Herstellung von 2-Thio-5(6)-benzoylbenzimidazol
Man löst 20 g (80,6 lmMol) 3,4-Diaminobenzophenon in 300 ml Methanol und 4 5 ml Wasser. Man gibt Kaliumethylxanthat .'. (12,9 g, 80,6- mMol) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf Rückflußtemperatur. Man gibt 12 g Aktivkohle zur Entfärbung zu und erhitzt das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten auf Rückflußtemperätur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert, worauf man das Lösungsmittel vom Filtrat durch Verdampfung entfernt. Sodann gibt man Ethylacetat (200 ml) zu. Die organische Lösung wird
25
zweimal mit gesättigter NatriumchloridlösungLnmal mit In Chlorwasserstoff säure gewaschen. Die (sehe Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet ir Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des Rüds aus einem Gemisch aus 30 % Ether und 70 %.· Ethylaerhält man 14,5 g 2-Thio-5(6). ~benzoy.lbenzimidaz.ol.
•B... Herstellung von ^-Methylmercapto-S ( 6 ) -benazimida-
- zol ' : - ' '
Man gibt 5 g 2-Thio-5(6)-benzoylbenzimidazol g Natriumbicarbonat, zu 40, ml Dimethylformamid ttnetzt das ' Ganze dann mit 2/4 ml Methyl iodid. Nach .15 Miwird das Reaktionsgemisch zu 150 ml Ethylacetat g«
Die Eth.ylacetatlösung wird dreimal mit einer :igten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organisetcht ..-. wird über Magnesiumsulfat getrocknet und', einet. Das erhaltene Öl wird zur Entfernung von restlichethyl-; formamid mit Hexan gewaschen, und der Rückstcd aus kaltem Ether kristallisiert, wodurch man zu ]—Methyl mercapto-5(6}-benzoylbenzimidazol gelangt. M'.
| Analyse: C, | 5Hi: | >N2 | OS | H | 4 | ,51 | N | 10 | ,44 | S | ] |
| berechnet: | C | 67 | ,14 | H | 4 | ,89 | N | 10 | ,14 | S | ] |
| gefunden: | C | 6 7 | ,12 | ||||||||
• '. C. Herstellung von .2-Methylmercapto-l-benzyl-enzoylbenzimidazol .
Man löst 2-Methylmercapto-5(6)-benzoylbenzimi (10 g ) in 50 ml.Dimethylformamid, worauf man 4,8 g-Khydrid und 4,43 ml Bromtoluol zugibt. Das Reaktionsc wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf wäscht und in Wasser gießt. Nach 30 Minuten wird daHionsgemisch in Ethylacetat gegossen. . '-.
25 5 127 2
Die Ethylaeetatlösung wird dreimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylether versetzt und das Gemisch auf etwa O0C gekühlt. Das auskristallisierende Produkt wird chromatographisch unter Verwendung eines Gemisches.aus 50 % Ethylacetat und 50 % Hexan gereinigt, wodurch man zu 5 g .2-Methylmercapto-l-benzyl-5(6)-benzoylbenzimidazol gelangt. M+ =358, 267, 105, 91 und 77. ,'
Die folgende allgemeine Herstellung wird zur Umwandlung von Ketonen (R-. .= O=C(R,)-) in die entsprechenden Oxime verwendet.
Man löst 1 g des Ketons in 15 ml Methanol und 5 ml Pyridin. Man gibt 1 g Hydroxylaminhydrochlorid zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stun'den auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann zu einem Gemisch aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegeben. Der pH-Wert wird-mit In Natriumhydroxid auf .etwa 7 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das gewünschte Oxixn kristallisiert beim Verdampfen des Lösungsmittels oder der Rückstand läßt sich 'aus kleinen Mengen Ethylacetat kristallisieren. Die Umsetzung ergibt gewöhnlich ein etwa 50:5 0-Gemisch der syn-· und. anti-Isomeren.
Bei'spi.ele 24 bis 66 .
Unter Befolgung des Verfahrens der allgemeinen Herstellung 3 werden die Verbindungen der Beispiele 24 bis 66 in Tabel-Ie III hergestellt. Die mit einem Stern (*) gekennzeichneten Beispiele werden aus der freien Base in folgender Wei-• se in das Hydrochloridsalz überführt..
25 5 127 2
Bei Oximderivaten, die in verdünnter Chlorwasserstoffsäure löslich sind, löst- man das Oxim in einem minimalen Volumen an In Chlorwasserstoffsäure und.dampft die Losung dann unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einem kleinen-Volumen Aceton kristallisiert, wodurch man zum gewünschten Produkt gelangt.
Bei Oximderivaten, die in In Chlorwasserstoffsäure nicht ' löslich sind, gibt·man mehrere Äquivalente an Acetylchlorid z.u trockenem Methanol und löst das Oxim in der methanolischen Chlorwasserstofflösung. Durch Verdampfung des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt, das sich, falls es nicht bereits kristallin ist, aus kleinen Volumina an Aceton kristallisieren läßt.
Einige der reinen 5- und 6-Isomeren.werden aus - den reinen Isomeren des entsprechenden Ketons hergestellt, während man andere durch Kristallisation und/oder Chromatographie eines Gemisches der Oximisomeren auftrennt, das man durch Umsetzung von Hydroxylamin mit einem Gemisch der .5— und. 6-substituierten Ketone erhalten hat. Alle Oximderivate werden als Gemisch aus den syn- und anti-Isomeren analysiert : und untersucht. ' . '.
U) O
to υι
to σ
TABELLE III
„./ ' s
.•-Rs
| Beispiel Nr... | Isopropyl | R2 | Isofneres | W |
| 24 | Isopropyl | II | 5/6 | H |
| 25* | Isopropyl | H | 6 | II |
| 26 | Isopropyl | H | 5 | H |
| 2.7* | Cyclohexyl | H | 5 | |
| 28 | Cyclohexyl | II | 5/6 | II |
| 29* | Benzyl | II | 6 | U |
| 30 | Benzyl - | II | 6 | ir |
| 31 | Phenyl | II | 5 | ..H |
| 32 | Phenyl | Il | 6 | H |
| 33* | Phenyl | IL | 6 | . H" |
| 34 | H | 6 4 | 1-Chlor | |
Ausbeute (g)'
279 262 220 160 145 77
279 264 262 220 160 145 77.
279 262 220 160 145 90 ΊΎ
279 262 220 187 145 117 105
319 3p2 220 145 105 77
319 302 220 200 145 118 105
327 310 219 208 91 77
327 310 219 208 105 91 77
313 296 194 166 91 77 51
313 29.6 194 166 77
347 330 296 194 166 139 77
14,5
0,4
0,09
| 0,96 | Ul |
| 0,49 | en |
| 0 , 60 | |
| 0,3-0 | |
| 0,33 |
CO O
K)
Ul
TABELLE III (Fortsetzung) OH Ri
| Beispiel Nr. | Rl | R2 | Isomeres | W |
| 35 | p-Nitro- phenyl | H | 5/6 | H |
| 36** | p-Amino- phenyi | II | 5/6 | H |
| 37 | 2-Pyridyl | H | 6 | II |
| 38 | 2-Pyridyl | H | 5 | H |
| 39 | l~Adamantyl | H | 6 | II |
| 4 0 | Cyclopropyl | II | 6 | II |
| 41 | n-Hexyl | H | 6 | H |
| 42 | n-Hexyl | H | 5 | H |
| 43 | Allyl | II | 5 | H |
| 44 | Allyl | H | 6 | II |
| 45 | 2-Thiazolyl | H | 6 | H |
| 4 6- | Morpholinyl methyl | II | 5/6 | H |
Ausbeute (g)
47
CH2GFI(OH)CH3 II
341 295 239 115 77
311 251 209 179 77 65
297 195 164 106 78 77
297 195 167 105 78 77
355 135 107 93 79
260 157 131 77 41 '
304 220 202 131 77
304 220 202 131 105 77
260 219 205 156 103 77 41
260 219 205 156 103 77 41
303 217 201 105 77 .
237 220 IÖO 77 ;
278 250 234 176 130 103 77 45
lr4 0/6 0,11
of 11
0,9
0,9
lf5
0,71
0,6
1,1
0,3
2,2
1,5
OO I .
K)
Ul
K)
TABELLE III (Fortsetzung-)
. OH Rl
:«-Re
Beispiel Nr.
R-,
Ausbeute
.ig)
t-Butyl. H
Cyclohexyl. NH9
Cyclohexyl NH2
Cyclohexyl Nil«
Cyclohexyl NH2
Cyclohexyl NH9
2-Pyridyl NH3
1-Adamantyl NII3
Isopropy.l NH9
CH9CH(OH)CH, NH Isopropyl Phenyl 2-Pyridyl Allyl
1-Cyclo hexenyl
NH NH NH NH OH
6 II 293 277 237 220 195 118 93 79
6 H. 334 318 252 235 215 133 105 79 61
6 4'-OCH3 364' 348 265 215 133 105 77 55
6 3'-CH3 348 331 249 215 133 105 79
6 2'-CH3 348 331 24~9 133 105
6 4'-F 352 336 253 133 105 55 41
6 H (D) 252 235 133 105
6 H. 386 370 234 135 93
6 H-. 294 277 264 235 133 105 77
6 \ II " 310 293 249 191 145 77 45
6 H 294 277 264 235 175 133 91 77 51 .43
6 H - 328 311 233 209 167 165 77 63 51
5 H 329 313 252 235 220 133 105 77
5 H 292 275 234 220 173 132 104 77
5 H 333 317 316 288 253 236 214 134 104 79 52
0,5 1,0 0,75 0,5 1,0 0,7 0,26 0,22
0 ,75 3,0 0,4 0,08 0,36 0,53
MD I
cn
cn
to
Οι
Cn
tri
TABELLE III (Fortsetzung)
a' I a ·|·χ ti β
Nr.
Iso-
roeres
!•-Rs,
Ausbeute (g)
63 64
65 66
1-Cyclohexenyl
OH lsopropyl GII(OH)-
Benzyl
Benzyl
SGH SCH
5 6
II 333 317 288 253 236 214 134 104 79
H 323 306 266 144 118 77
H 373 356 282 162 91 77
II 373 356 282 162 91 77
.* = Hydrochloridsalz '. .
** = Hergestellt aus dem p-Nitrophenylderivat von Beispiel 35 durch Reduktion
D = m/e = 252 (M+= -77) 0,95 0,80
0,46 0,62 '
- 51 B.e'ispiel-67
25 5 127
l-(Dimethylaminqmethyl)-5(6)- (£>--hydroxyiminobenzyl)benz-
imidazol \ _> · '
5 . .
Eine Suspension von 7,11 g (30 mMöl) 5 ( 6 ) - ((X-Hydroxyiminobenzyl)benzimidazol in 90 ml Methylenchlorid wird mit 3,4 ml einer 40 %-igen wäßrigen Lösung von Dime'thylamin -und dann mit 4,5 ml einer 37 %-igen wäßrigen Formaldehyd-1^ lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml In Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man zu einer gummiartigen Masse gelangt. Die Kristallisation dieser Masse aus 20 ml 50 %-igem wäßrigem Methanol ' ergibt 1,95 g eines Gemisches der, im Titel genannten Isomeren. M+ = 237 (M+-57), .220, 205, 134 ,, 118, ; 105, 90 und .. 77. : ' ' . ' .
20 β e i spiel 68
l-Isopropyl-2-isopropylamino-5( 6 )-(ßt—hydroxy.iminobenzyl )-benzimidazol '. . . . ' ^___
Man behandelt 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol mit zwei Äquivalenten Natriumhydrid und einem Überschuß an Isopropylbromid nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2, wodurch man zu den dialkylierten l-Isopropyl-2-isopropylamino-5(6)-benzoylbenzimidazolprodukten gelangt. Die Behandlung dieses Zwischenprodukts mit Hydroxylaminhydrochlorid nach dem Verfahren der Herstellung 3 ergibt die Titelprodukte in einer Ausbeute von 240 mg als isomeres
; 252, 235, 220, 159, 133, 105: und 77.·
ner Ausbeute von 240 mg als isomeres "Gemisch. M = 336,
| Analyse: | C | 20 | H24 | N4 | O | H | 7, | 19 | N | .1 | 6 | ,65 |
| berechnet | C | 71 | ,40 | H | 7, | 24 | N | 1 | 6 | ,47 | ||
| gefunden: | C | 71 | ,63 | |||||||||
. - 52 - £J J 1 Beispiel 69
1-Isopropyl·'—2-am:ino-6tl.-.phenylethenyl)benzimidazol
Man löst 3 g (10,7 itiMol) l-Isopropyl^-amino-ö-benzoylbenzimidazol in 25 ml Tetrahydrofuran und gibt dann 27 ml einer zweimolaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ethy!ether zu. Nach Rühren'über Nacht gibt man Ethylacetat zu und wäscht die Lösung dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung. -Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat, getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck ' . eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 98 %-iger Ameisensäure versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Ameisensäure wird unter verringer-
15: tem Druck verdampft. Man gibt Ethylacetat zu und wäscht die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wird die Lösung filtriert und eingeengt. Nach Zugabe eines kleinen Volumens an Ether fallen aus der Lösung 2,0 g·· des Titelpro-· dukts aus, das man durch Filtration gewinnt. M =277, 235, 193, 165 und 77. '
Bei s ρ i e 1 70 l-Isopropyl-2-amino-6-(1-phenyl-l-propenyl)benzimidazol·
Nach dem in Beispiel 69 beschriebenen Verfahren: setzt man l-Isopropyl-2-aminö-6-benzoylbenzimidazöl und Ethylmagnesiumbromid um, wodurch man 600 mg des Titelprodukts als eis- und trans-Alkylenisoraere erhält.VM+ = 291, 279, 264, 248, 220, 202, 160 und 43. ;
B e i s ρ ie 1 71 '. : " _ -
35'., l-Isopropyl-2-amino-6- (l-phenyl-2-bromethenyl) benzimidazol 300 mg (1,08 mMol) l-Isopropyl-2—amino-6-(1-phenylethenyl)-^
benzimidazol und 192 mg (1,08 mMol) N-Bromsuccinimid werden über Nacht in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen gibt man Ethylacetat zu und wäscht die Lösung mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Silicxumdioxidgel chromatographiert, wobei man zur Entfernung von Verunreinigungen zuerst mit Ethylacetat und dann mit einem Gemisch aus 10 % Methanol unc 90 % Ethylacetat eluiert. Durch Kristallisation des Titelprodukts aus Ether gelangt man zu 200 mg des cis/trans-Ge-
. - . misches. M+ = 357, 313, 276,~ 234, 190, 165, 102', 7?und
Analyse: C10H10BrN-. - .
1 O i O J .
berechnet: C 60,68 H 5,09 N 11,79 Br 22,43 gefunden: ' C 60,58 H 5,24 N 11,95 Br22,13
Beispiel 72
l-Isopropyl^-amino-S-(1-phenyl-2-cyanoetheny,l)benzimidazol
40 mMol (2,1 ml) trockenes Acetonitril werden zu 30 ml Te- : trahydrofuran, gegeben. Unter Stickstoffschutz wird die Temperatur der Lösung dann durch äußere Kühlung in einem Bad aus Aceton und Trockeneis auf etwa -780C erniedrigt. Hierauf gibt man 25 ml einer 1,6 molaren Lösung von Lithium-n-butyl zu. Nach 30 .Minuten langem Rühre'n bei. -780G wird eine Lösung von 2,8 g (10 mMol) l-Isopropyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 30 ml.Tetrahydrofuran zugesetzt._ Die Reaktionslösung läßt man auf etwa -20°C· kommen und rührt sie dann 5 Stunden bei -20 bis -50C. Hierauf gibt man Wasser und Ethylacetat zu und trennt die Schichten voneinander. Die organische- Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird- in 100 ml .98 %-iger Ameisensäure gelöst. Man rührt 2,5 Stunden auf einem Heißwasserbad und dampft die Lösung dann unter verringertem Druck ein. Der
5 5 12 7 2
Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter N'ätriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung ,wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei man zur.Entfernung nichtpolarer Verunreinigungen zuerst mit Ethylacetat und dann zur Elution des Titelprodukts mit einem Gemisch aus 10 % Methanol und 9 0 % Ethylacetat eluiert. Das Produkt unterzieht man zur weiteren Reinigung einer ümkehrphasenchromatographie unter EIu- 0 tion mit 60 %-igem wäßrigem Methanol und einer anschlie- ßenden Kristallisation aus Methylethylketon, wodurch man zu 350"'mg· des1 Titelprodukts gelangt. M+-= 302, 270, 260, 236, 202, 160, 132, 105, 77 und 43.
β e i s ρ i e 1 7 3
-e-(1-phenyl-2-cyanoethenyl)benzimidazol
Nach dem Verfahren von Beispiel 72 überführt man 3,1 g l-phenyl^-amino-e-benzoylbenzimidazol zu 300 mg: des Titelprodukts. M+ =336, 259, 190, 168 und 77.
Analyse: C22H16N4 '
berechnet: C 78,55 H 4,79 N 16,66 . . -
gefunden: . C 78,51 H 4,52 N 16,85
Be' i s ρ i e 1 74
anti-3-(l^Isopropyl-2-aminobenzimidazol-6-yl)-3-phenyl-2-propenamid-hydrochlorid \
Eine Lösung von 8,37 g l-Isopropyl-2-amino-6-benzoylben_- imidazöl in Tetrahydrofuran gibt man zu einer Lösung von 95 ml einer 1,6 molaren Lösung von Lithium-ri-butyl und 30,45 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in Tetrahydrofuran, die man vorher auf etwa -700C gekühlt hat. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden und läßt die Temperatur auf
25 5 127 2
etwa -100C kommen= Sodann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man zu den syn- und anti-Isomeren der Titel-
'5 "
verbindung in einer Ausbeute von 50 mg,gelangt. Der Rückstand wird in einem kleinen Volumen Methylethylketon gelöst. Die nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und als syn-3-(l-Isopropyl^-aminobenzimidazol-o-yl)-3-phenyl-2-
propenamid identifiziert. M+ = 320, 303, 277, 234, 190 und 105.
| Analyse: C, | 9H2C | )N4 | 0 | H | 6, | 47 | N | 17 | ,2.7 | O | 5 | ,19 |
| berechnet: | C | 71 | ,24 | H | 6, | 29 | N | 17 | ,49 | O | 4 | ,99 |
| gefunden:, | C | 71 | ,23 | |||||||||
Die Mutterlauge aus obigem Produkt wird eingedampft und der Rückstand in Pyridin gelöst. Man gibt überschüssiges Thionylchlorid zu und rührt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur
: „ Trockne eingedampft.. Der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schacht wird auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Der.Ethylacetatextrakt wird getrocknet und zur .
' Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung anti-3-( l-Isopropyl^-aminobenzimidazol-ö-yl)-S^- amid-hydrochlorid erhält. ' .
| 30 | Analyse: C, | C | )N4° | 19 | 1 | H | 6> | 0 | 3 | N | 15 | ,'04 | O | 6 | '30 | Cl | 9 | ,74 |
| berechnet: | C | 63, | 95 | H | 5, | 9 | 3. | N | 15 | ,70 | O | 4 | ,48 | Cl | 9 | ,93' | ||
| gefunden:. | 63, | |||||||||||||||||
Bei den folgenden Formulierungsbeispielen werden als Wirkstoffe irgendwelche pharmazeutische.Verbindungen der Formel I verwendet. ,: :
tr r
do 127 ι
B e i s ρ i el 75
| Pro | Tablette |
| 2,50 | mg |
| 200 | mg |
| 300 | mg_ ; |
| 50 | mg |
| 5 | mg |
| 45 | mg |
1-Cyclohexyl-2-amino-'6-( C^-hydr oxy iminobenzyl)benzimidazol
Lactose .
n Maisstärke
Maisstärkepaste Calciumstearat Dicalciumphosphat _ .
Benzimidazol, Maisstärke, Lactose und Dicalciumphosphat
· '·
werden gleichförmig miteinander vermischt. Die Maisstärke paste wird als 10. %-ige wäßrige Paste zubereitet und gleichförmig in das Gemisch^eingemischt. Das Gemisch wird mit dem Calciumstearrat vermischt und dann zu Tabletten verpreßt, die jeweils 850 mg wiegen.
Beispiel 76
^° : .. ' - ' Pro Suppositorie
l-Isopropyl-5-acetylbenzimidazol 500 mg ." .
Theobromaöl . 1500 mg
30. Die obigen Bestandteile werden bei einer Temperatur von etwa 600C gleichförmig miteinander vermischt, worauf man das Gemisch in eine Suppositorienform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2 g gießt und abkühlen läßt. · '·,
- 57 1 Beispiel- 77
5 1 2 7
( ' -Pro 100 ml
l-Ethyl-2-acetamidc—6-(l-phenyl-2-brom-
ethenyl)benzimidazol 500 mg
Sorbitlösung (70 % N.F.) " 40 ml
Natriumbenzoat 150 mg '
Lactose " ''".' JO mg
Kirscharoma-- . 50 mg
Wasser . ' , ' .ad 100 ml
Die obigen Bestandteile werden so vereinigt, daß sich je
.ml Sirup 5 mg Wirkstoff ergeben. . .
15 - '
Beispiel 78. :
' . Gew-i
l-(4-Methoxyphenyl)-2-methylmercapto-6-, /(a-ethenyl)cyclohexylmethyl/benzimidazol 1,0 '
Antarox (nichtionisches polyoxyethylier-
t-es fixiertes Öl, GAF,Corp.) 38,5
Ethanol . 10,0
Freon 11 (Trichlormonofluormethan) 25,0
Freon 12 (Dichlordifluormethan) 25,0
Menthol . 0,5
Man gibt das Benzimidazol bei etwa 70 bis 8O0C zum Antarox
und rührt das Gemisch bis zur Bildung einer -Lösung. Die Lösung wird abgekühlt und mit einem Gemisch aus dem Menthol im Ethanol verdünnt. Die erhaltene Losung wird in einen , Aerosolbehälter gegeben und auf O0C gekühlt, worauf man die als Treibgase dienenden Freone zusetzt und den Aerosol-
'· i
behälter mit einem Ventil verschließt.
Die Verbindungen der Formel I werden nach folgendem Verfahr
-se.- 25 5 1 27 2
1 ren geprüft. , '
Man läßt -Ni er en zellen (BSC-I) oder Heia-Zellen (5.-3) der afrikanischen grünen Meerkatze in 25 ml Falcon-Kolben bei 370C in Medium 199 wachsen, das 5 % inaktiviertes fetales Rinderserum (FBS), Penicillin.(150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 μg/ml) enthält. Nach Bildung zusammenhängender Einschichten entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer geeigneten Virusverdünnung:(Echo-, Mengo-', Coxsackie-, Polio- öder Rhinovirus). Nach einstündiger Absorption bei Raumtemperatur überschichtet man die mit Virenzellen infizierte Schicht mit einen Medium aus einem Teil 1 %-igem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelt starkem Medium 199 mit FBS, Penicillin Und Streptomycin, das die zu untersuchende Verbindung^in Konzentrationen von etwa 100, -50, 25, 12, 6, .3, 1,5, 0,75 und 0 und/oder 12,5, 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39, 0,19, 0,09, 0,04 und 0,02.Mikrogramm pro Milliliter ^g/ml) enthält. Der keine Versuchsverbindung enthaltende Kolben dient als Kontrolle für den Test. Die Grundlösungen der Benzimidazolverbindungen werden in Dimethylsulfoxidlösung' in einer Konzentration von 10 ' |ig/m'l zubereitet. Die Kolben werden 72 Stunden bei 37°C im Falle von Polio-, Coxsackie-, Echo- und Mengoviren und 120 Stunden bei 32°C im Falle von Rhinoviren bebrütet. Plättchen lassen,sich in den Bereichen sehen, in denen der Virus die Zellen infiziert und sich reproduziert hat. Jeder Kolben wird'mit einer Lösung,aus 10 % Formalin und 2,. % Natriumacetat ver- ._ setzt, um den Virus zu aktivieren und die Zellschicht an der Oberfläche des Kolbens zu fixieren. Die Virusplättchen · werden unabhängig von'ihrer Größe nach Animpfen der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett ausgezählt. Die Plättchenaüszählung wird mit der Kontrollauszählung bei jeder Versuchskonzentration verglichen. Die Aktivität der untersuchten Verbindung, wird als prozentuale Plättchenreduktion oder prozentuale Hemmung ausgedrückt. Wahlweise kann man die Versuchskonzenträtion, die zu einer 50 %-igen Hemmung der Plättchenbildung führt, auch als Maßzahl für die
Aktivität heranziehen. Die .50 %-ige Hemmung wird durch das Symbol I1-- bezeichnet. .'...-
Die Versuchsergebnisse sind in Form der Hemmung des Poliovirus vom Typ I ausgedrückt, da dieser Virus leicht wächst' und übereinstimmende Versuchsergebnisse ergibt1.,Die Wirksamkeit der bevorzugten Verbindungen ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie,gegenüber . Coxsackieviren (A9, A21, B5), Echoviren (Stämme 1 bis 4),
Mengoviren, Rhinoviren (25 Stämme) und Polioviren (Typ I,
II, III). Die für verschiedene Benzimidazolverbindungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor. Deren Spalte 1 zeigt die Beispielsnummer der vorheri-' gen Herstellungsbeispiele, während in Spalte 2 die 5(6)-
15, Stellung des entsprechenden Benzimidazolprodukts angegeben ist und aus Spalte 3 die Konzentration der untersuchten Verbindung in Mikrogramm pro Milliliter (μg/ml) hervorgeht, die die Plättchenbildung von Polio I um 50 % hemmt (I Wert). 1^-Isopropylsulf onyl-2-amino-6-( syn-ct-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol wird jeweils auch als Standardbezug untersucht, wobei sich ein Ij-n-Wert im. Bereich von 0,2 bis 0,8 μg/ml ergibt.
TABELLE IV
' ; '· ' . ' ; .; .".' ;
Polio-I-Plättchenreduktion durch l-Substituierte-5(6)-substituierte-benzimidazole .
30 35
| Beispiel - Nr. | Isomeres | Irf1-Werte (^g/ml)** |
| 2 - | ; ' δ . | 0,78 |
| β | 5/6 | 6,0 |
| • .8 | . 5 | ' 6,25 |
| 9 | ' 6 | 6,25 |
| .10 | 5/6 | - ' ' 25 . ' · |
| 11 | O | 12,5 |
| 12 | 5/6 | 12,5 |
- 60 - ... 4 J J \ £ f .£
TABELLE IV (Fortsetzung)
| Beispiel Nr. | Isomeres v | Ic_-Werte (ug/ml)** |
| 18 | :6 | 0,78 |
| 21 | 5 | >100 |
| \22 | . 6 | 6 |
| 24 | 5/6 | 0,19 |
| 25* | 6 .·. | 0,39 .. ·' |
| 26 | 5 | 25 |
| 27* | 5 | 25 |
| 28 | 5/6 | 0,19 |
| 29* | 6 | 0,78 . |
| 3 0 .. | 6 | 0f39 |
| 31 | 5 | 25 |
| 32 | 6 | 0,09 |
| 33* | .6 . | 0,09 |
| 34 | 6 | 0,19 |
| 35 | 5/6 | 0,75 |
| 36 | 5/6 : | ; 0,09 |
| 37 | 6 | 0f75.· |
| 38 | 5: | >100 |
| 39 | 6 | 25 |
| 40 | 6 | 0,39 |
| 41 | 6 | 0,78 |
| 42 | 5 " " ' ' | loo . : |
| 44 | 6 | 0,78 , . |
| 45· | 6 | 0,78 |
| 4 6 ; | ; 5/6 , | . 6. |
| 47 | 6 | ; 6,25 . ; |
| 48 | 6 | 0,19 |
| . 4 9 | 0,09 | |
| 50 | 6 .,'.'. | " 0,09 , |
| • 51 | ;-, 6 .' : | 3,12 |
| 52 | 6 | 0,78 |
| .53 | 6 ; | 1,5 |
| 54 | 6 | 6 |
.-. 61 1- TABELLE IV (Fortsetzung)
55 127
| Beispiel Nr. | Isomeres | I_„-Werte ^g/ml)** |
| 55 | 6 | 0,75 |
| 57 | 6 | 3,12 |
| 58 | 6 | 0,09 |
| 59 | 6 | 0,09 |
| 60 ' | 5 | 6 |
| 62 | 5 ' | 3 , . |
| 63 | 6 | 3 |
| 64 | 6 | : -i/s ' · |
| 65 | 5 | 50 |
| 66 | • 6 | • 2.5 |
| 67 | 5/6 | 6 |
| 68 | 5/6 | 3 |
| 6 9 . | ' 6 - | .' \ 1,56 - |
| 70 | 6 | 0,78 |
| 71 | 6 | 0,09 |
| 72 | 6 | 0,04 |
| 74* | ' 6 | 0,39 |
* = Hydrochloridsalz
**= Wirkstoffkonzentration in Mikrqgramm pro Milliliter
Claims (11)
1. . Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolverbindungen der allgemeinen Formel I
2. Verfahren nach Punkt l(J) zur Herstellung von l-(t-Butyl-6-(C0-hydroxyiminobenzyl) benzimxdazol.,.· d a d u r c h
. . g e k en η ' ζ e i c h η et, .daß- man l-( t-Butyl)-6-benzoylbenzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt.
2 7 2
(L) eine Verbindung der Formel J, worin Z für Hydroxyimino steht,, mit einem C-, -C^j-Alkylhalogenid verethert oder die Verbindung der Formel I, worin R-. für R..-C- steht,
mit einem C, -C -Alkoxyamin alkyliert und so zu Verbin-
düngen der Formel I gelangt, worin Z vür C,-C .-Alkoxy-
imino steht, oder .
(M) eine Benzimidazolverbindung der Formel IF
:e-R2
(IF)
worin R, , R^ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Substituenten R_, oder R0 Wasser-
"- 'Ί- .o
stoff ist" und der andere der Substituenten R_ oder R0 für Wasserstoff, C;-C\--Alkyl, -CN, -CONH0 oder
214 , steht, mit einer Säure dehydratisiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für C1-C7-Älkyliden/- -CHCN, =CHCONH2 oder
214 steht,;oder
(N) eine Benzimidazolverbindung der Formel IGc
(N) eine Benzimidazolverbindung der Formel IGc
Re-C
·—Rs
(IGc)
worin R, , R2 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ha-logenierungsmittel umsetzt und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für
2ο 0,12 7
=CHBr, =CHC1, =CBr2'r =CC12 oder =CBrGl steht, oder (0) die Benzimidazolverbindüngen der Formel I in ihre 5- · und 6-Isomeren auftrennt, oder .
(P) die Benzimidazolverbindüngen der Formel;Ι, worin Z für Hydroxyimino, C,-C.-Alkoxyimini, 0,-C4-ACyIoXyXmXnO oder.Hydrazono steht, in ihre syn- und anti-Isomeren auftrennt, oder ..
(Q) die Benzimidazolverbindüngen der;Formel T, worin Z für
C,-C^-A.lkyliden-, =CHBr, =GHG1, =CBr2 , =CC12 , =CBrC.l r 10; . =CHCN, =CHC0NH2 oder =CHC02 CC,-C4-Al]Cy 1) steht, in
ihre eis- und trans-Isomeren auftrennt, pder iß.) die Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt und so pharmazeutisch unbedenkliche Salze bildet.
3. Verfahren nach' Punkt 1 (J) zur Herstellung von 1-Cy-. clohexyl-2r-ami.no-6.- (^-hydroxyiminobenzyl)benzimxdazol, dadurch g e. k e nn ζ e i c h η e t , daß man l-Cycl-ohexyl^-amino-o-benzoylbenzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt.. . .
: ..' . .. . " . ' ' . '·
4. Verfahren· nach Punkt 1 (J) zur Herstellung 'von 1-Cyclohexyl-2-amino-6-(0i-hydroxyimino-4'-methoxybenzyl)benz-. imidazol, da du r c h g e k en η ze ic h η et , daß man l-Cyclohexyl^-amino-ö-(4'-methoxybenzoyl)benzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt. ;: .
,5. Verfahren nach Punkt 1 (J) zur Herstellung von' 1-Isopropyl-2-amino-6-(C^-hydroxyiminobenzyl) benzimxdazol, d ad u r eh. g e k e η η ζ ei c h η et ,.daß man 1-Isopropyl-2-amino~6-benzöylbenzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt. .
25 5 127 2
5 T 27 2
dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Benzimidazolverbindung der Formel II
(II)
ίο , . · ' , .. -
worin R-, die oben angegebene Bedeutung hat und R„ eine an- dere Bedeutung als Hydroxy oder Amino besitzt, mit einer Verbindung, der Formel R-, X/ worin R, die oben angegebene Bedeutung hat und X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht, alkyliert und so zu Verbindungen der Formel
I gelangt, worin,R_ ,eine andere Bedeutung als Hydroxy . ' - oder Amino hat, oder
(B) eine Verbindung der Formel V ,
. .
1
' : ' ' ' '
worin R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ameisensäure oder Milchsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, erhitzt und so zu Verbindüngen der Formel I gelangt, worin R- Wasserstoff oder 1-Hydroxyethyl ist,' oder ' , ' . '
(C) eine Verbindung der Formel V .
^ ' , ^ R5-i- Ρ ' (V)
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Cyanogenhalogenid cyclisiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R ' Amino ist, oder . .
(D) eine Benzimidazolverbindung der Formel IB
(D) eine Benzimidazolverbindung der Formel IB
5 - '. '
Ri
6. .: Verfahren nach Punkt 1 (J) zur Herstellung von .1-Phenyl ^-arnino-ö-(CX-hydroxyiminobenzyl ) benzimidazol, dadurch geke, nn zeichnet, daß man 1-Phenyl- 2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid
umsetzt. ' . _ ' -
7. Verfahren nach Punkt' 1 (M) zur,herstellung vqn 1-Isopropyl-2-amino-'6-(1-phenyl-l-propenyl)benzimidazol, da-, durch gekennzeichnet, daß man 1-Isopropyl-2-amino-6-(fr-hydroxy-Ct-ethylbenzyl)benzimidazol mit Ameisensäure umsetzt. '
8. Verfahren nach'Punkt 1 (N) zur Herstellung von 1-Isopropyl-2-amino-6-(l-phenyl-2-bromethenyl)benzimidazol,
^-° dadurch, geke η η zeichnet, daß man ' l-Isopropyl-2-am.ino-6-(1-phenylethenyl)benzimidazol mit. N-Bromsuccinimid umsetzt. ; : ι
9. Verfahren nach Punkt 1 (M) zur Herstellung von 1-Iso-
propyl-2-amino-6-(1-phenyl-2-cyanoe-thenyl)benzimidazol,
dad ure h gekennzeichnet, daß man 1-Isöpropyl-2-amino-6-(Oi-hydroxyr-<X-cyanomethylbenzyl) benzimidazol mit Ameisensäure umsetzt. ι ' - : ' ' ί ·, ' ' '.-
>9-R2 (Γ)
ίο . xt/'s?
worin R, für C-j-Cg-Alkyl, C^-Cg-Alkenyl, C3-C7 C5-C7-Cycloalken-l-yl, 2-Pyridyl, 2-Thiazolyl, Adamantyl,
jg hydroxysubstituiertes C,-C^-Alky!, unsubstit,uiertes oder substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder R,Rj-NCH^- steht, v/obei R. und R1. unabhängig voneinander C,-C^-Alkyl bedeuten, oder R, und R1.. zusammen mif dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,.Pyr-
2Q rolidino, Piperidino oder Morpholino sind,
R Wasserstoff, Amino-, C, -C4 -Alkyl amino, Methylmercapto, Hydroxy, C,-C^-Acylamino oder 1-Hydroxyethyl ist, R für C^-Cg-Alkanoyloxy, unsubstituiertes oder substitu- ' iertes Phenylacetoxy, unsubstituiertes oder substituiertes
Og Benzoyloxy oder RfiC- steht,
: ' z ' . . ...'
Z Sauerstoff, Hydroxyimino, C,-C .-^Alkoxyimino, C^.-C.-Acyloxyimino, Hydrazono, C,-C7-Alkyliden,. =CHBr, =CHC1, =CBr„, -CCl2,. =CBrCl;, =CHCN, =CHCONH2 oder =CHgC>2 (C^-C^Alkyl) darstellt,
R6 für C1-C7-AIkYl, C3-C7-CyClOaIkYl, (C3-C7-CyClOaIkYl)-. methyl, 2-( C_.-C7-Cycloalkyl) ethyl, unsubstituiertes oder · substituiertes Benzyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht, und λ , ' ;
R- sich in Stellung 5.oder 6 befindet, r .
mit der Maßgabe, daß R, nur Cc-C-j-Cylcoalken-i-yl , sein darf, falls R- Hydroxy bedeutet, ~ ...
und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon,
10.' Verfahren nach Punkt 1 (M) zur Herstellung von 1-Phenyl-2-amino-6-(l-phenyl-2-cyanoethenyl)benzimidazol, d a du r c h ge k en η ζ e i c.h η et., daß man 1-Phenyl-2-amino-6-(CX-Iiydroxy-C^-cyanomethylberizyl) benzimidazol mit Ameisensäure umsetzt. · ....
10 , . R3-I- V-MHs (IB)
. worin R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C,-C.-Alkylhalogenid alkyliert und-so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R-'.für C,-C.-Alkylamino steht, oder
(E) eine Benzimidazolverbindung der· Formel IC
(E) eine Benzimidazolverbindung der· Formel IC
20 .: .: '' : : / ' . "
:o-SH (IC)
.', . worin R, und. R^. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methy!halogenid in Gegenwart einer schwachen Base alkyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt,
30 worin R„:Methylmercapto ist, oder
(F) eine Benzimidazolverbindung der Formel IB .
35 . . r, i i! ^- II!J. .'T
25 5 127
worin R, und R^. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C^-C^-Säureanhydrid, einem gemischten - Saureanhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure oder einem C,-C.-Acylhalogenid acyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R ' für C^-C.-Acyl-; amino steht, oder .
(G) eine Benzimidazolverbindung der allgemeinen Formel ΙΓ.
(II)
15. . . ' . ' . ' '
worin'R- und R- die oben angegebenen Bedeutungen ha-. . ben, mit R RNH, worin R. und R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Formaldehyd umsetzt und so. zu Verbindungen der^Formel I\ gelangt, worin R,-für . ;R4.R 5NCH2r steht, oder
,(H) eine Verbindung der Formel V
. ·.' " · '/ · : " '-, . '.
. ·.' " · '/ · : " '-, . '.
25 ... ™—5~ ϊ
Γ .. · (ν) V l
. .r~ worin R, und R3 die oben angegebenen Bedeutungen ,ha· ben, mit einem ß-Ketoester der Formel VII
25
25 5 127
worin η für 0 bis 2 steht, kondensiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R~ Wasserstoff ist und R, für Cc.-C7-Cycloalken-l-yl steht; oder (I) eine Benzimidazolverbindung der Formel ID
(ID)
10
worin R-, die oben angegebene Bedeutung hat und R„ keine Hydroxygruppe enthält, mit einem Säureanhydrid oder einem Acylhalogenid verestert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R- für G -Cg-Alkanoyloxy, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylacetoxy oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyloxy steht, ' , ' oder V-' ' Λ . ' · . ' . ... : ' '
(J) eine Benzimiäazölverbindung der Formel IA
' worin R, , R„ und R, die oben angegebenen. Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin oder seinem Hydrochloridsalz,. Hydrazin oder:C.-C.-Älkoxyamin umsetzt und so' zu Ver-. . bindungen der Formel I gelangt, worin Z für .Hydroxy-'
imino, Hydrazono oder C,-C.-Alkoxyimino steht, oder. (K) eine Verbindung der. Formel I, worin Z für Hydroxyimi-."". no steht, mit einem C, -C .-Säureanhydrid oder einem C,-G.-Acylhalogenid acyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für G,-C.-Acyloxyimino : steht,: oder . . . . ·
, . 11. Verfahren nach Punkt 1 (M) zur Herstellung von 3-(l-. Isopropyl;-2-aininoben2.imidazpl-i6-yl)-3-phenyl-2-pröpe-namid/ ! da d ure h g e k e nn ζ eich net , daß man
l'-Isopropyl-2-amino-6-/Öi.-hydroxy-(^-bis (trimethylsilyl)- 35 acetamido/benzylbenzimidazol mit Ammoniumchlorid umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/424,784 US4492708A (en) | 1982-09-27 | 1982-09-27 | Antiviral benzimidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD207714A5 true DD207714A5 (de) | 1984-03-14 |
Family
ID=23683858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD83255127A DD207714A5 (de) | 1982-09-27 | 1983-09-27 | Verfahren zur herstellung von benzimidazolen |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4492708A (de) |
| EP (1) | EP0111993A3 (de) |
| JP (1) | JPS5980666A (de) |
| KR (1) | KR840006215A (de) |
| AU (1) | AU1956683A (de) |
| DD (1) | DD207714A5 (de) |
| DK (1) | DK438983D0 (de) |
| FI (1) | FI833424A7 (de) |
| GB (1) | GB2127408B (de) |
| GR (1) | GR79047B (de) |
| PL (1) | PL243905A1 (de) |
| PT (1) | PT77398B (de) |
| ZA (1) | ZA836958B (de) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4728741A (en) * | 1985-01-08 | 1988-03-01 | Smithkline Beckman Corporation | 1-substituted-2-mercapto benzimidazole compounds and intermediates |
| HU193951B (en) * | 1985-03-11 | 1987-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new sulfur-containing 5-substituted benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2593177B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-01 | Novapharme | Nouveaux benzimidazo |
| SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
| FI91754C (fi) * | 1986-12-02 | 1994-08-10 | Tanabe Seiyaku Co | Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| US5750532A (en) * | 1986-12-10 | 1998-05-12 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| US5272167A (en) * | 1986-12-10 | 1993-12-21 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| US4851423A (en) * | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| WO1991000858A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| TW203049B (de) * | 1990-04-13 | 1993-04-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5602127A (en) * | 1991-02-06 | 1997-02-11 | Karl Thomae Gmbh | (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
| US5591762A (en) * | 1991-02-06 | 1997-01-07 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists |
| US5594003A (en) * | 1991-02-06 | 1997-01-14 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
| ATE163290T1 (de) * | 1991-06-24 | 1998-03-15 | Neurosearch As | Imidazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
| US5210091A (en) * | 1991-06-24 | 1993-05-11 | Neurosearch A/S | Imidazole compounds and their use |
| CA2085844A1 (en) * | 1991-12-27 | 1993-06-28 | Nobuyuki Hamanaka | Fused benzeneoxyacetic acid derivatives |
| GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| DK40192D0 (da) * | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Neurosearch As | Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5399580A (en) * | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
| US5693661A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| US5545653A (en) * | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| GB9600142D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| EP0906097A4 (de) * | 1996-06-05 | 2000-12-13 | Lilly Co Eli | Antivirale verbindungen |
| US5891874A (en) * | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
| US5821242A (en) * | 1996-06-06 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| NZ334148A (en) * | 1996-08-12 | 2001-12-21 | Celgene Corp | 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels |
| AU6031898A (en) * | 1997-01-22 | 1998-08-07 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| CA2293508A1 (en) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Louis Nickolaus Jungheim | Anti-viral compounds |
| US5990146A (en) | 1997-08-20 | 1999-11-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
| US7132438B2 (en) * | 2001-10-09 | 2006-11-07 | Amgen Inc. | Benzimidazole derivatives |
| US7470723B2 (en) * | 2003-03-05 | 2008-12-30 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
| JP2006519874A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-08-31 | セルジーン・コーポレーション | ジフェニルエチレン化合物およびその使用 |
| TWI356055B (en) | 2003-12-18 | 2012-01-11 | Tibotec Pharm Ltd | Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito |
| DK1704145T3 (da) * | 2004-01-12 | 2012-09-24 | Ym Biosciences Australia Pty | Selektive kinaseinhibitorer |
| CA2578789A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Celgene Corporation | Substituted heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP1917251B1 (de) | 2005-08-21 | 2013-04-03 | Abbott GmbH & Co. KG | 5-ring-heteroaromaten-verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
| FR2892719B3 (fr) * | 2005-11-02 | 2008-01-18 | Sep Innovaterm | Barriere physico-chimique anti-termites constituee par du beton dans lequel a ete incorpore dans toute la masse un insecticide contre les termites |
| US7977365B2 (en) * | 2006-03-02 | 2011-07-12 | Siga Technologies, Inc. | Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection |
| US8871746B2 (en) | 2006-03-02 | 2014-10-28 | Kineta Four, LLC | Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection |
| CA2651943C (en) * | 2006-03-02 | 2015-06-30 | Siga Technologies, Inc. | Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection |
| ES2424214T3 (es) | 2007-08-27 | 2013-09-30 | Siga Technologies, Inc. | Medicamentos antivirales para el tratamiento de una infección por Arenavirus |
| EP2643304A2 (de) * | 2010-11-24 | 2013-10-02 | Sequent Scientific Ltd. | Verfahren zur herstellung von albendazol |
| US20130303781A1 (en) * | 2010-11-24 | 2013-11-14 | Sequent Scientific Limited | Process for preparation of triclabendazole |
| WO2016025744A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | University Of Virginia Patent Foundation | Cancer therapeutics |
| JP7365332B2 (ja) * | 2017-08-07 | 2023-10-19 | ジョイント・ストック・カンパニー “バイオキャド” | Ｃｄｋ８／１９阻害薬としての新規ヘテロ環式化合物 |
| WO2021189080A1 (en) * | 2020-03-18 | 2021-09-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for the treatment of influenza |
| EP4308180A4 (de) * | 2021-03-19 | 2025-06-18 | Ionomr Innovations, Inc. | Antivirale und antimikrobielle beschichtungen und verfahren dafür |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1045534A (en) * | 1963-02-09 | 1966-10-12 | Schering Ag | New 1-benzyl-5,6-dialkoxy benzimidazoles and a process for their manufacture |
| FR1384313A (fr) * | 1963-02-09 | 1965-01-04 | Schering Ag | Nouveaux dérivés du benzimidazole et leur préparation |
| US3336191A (en) * | 1966-03-11 | 1967-08-15 | Smith Kline French Lab | Anthelmintic 2-amidobenzimidazoles |
| FR1513160A (fr) * | 1966-03-24 | 1968-02-09 | Alfa Laval Ab | Centrifugeuse |
| US3936702A (en) * | 1972-02-24 | 1976-02-03 | Micro Devices Corporation | Electrical protection means |
| US3825537A (en) * | 1972-02-28 | 1974-07-23 | Squibb & Sons Inc | 1-thiazolin-2-yl(or thiazin-2-yl)-2-aminobenzimidazoles and derivatives thereof |
| US3813409A (en) * | 1972-07-31 | 1974-05-28 | Squibb & Sons Inc | Benzimidazolinone compounds |
| US4026936A (en) * | 1975-08-07 | 1977-05-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates |
| PT65486B (en) * | 1975-08-28 | 1978-03-24 | Lilly Co Eli | Process for the preparation of carbonil-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles |
| US4174454A (en) * | 1975-08-28 | 1979-11-13 | Eli Lilly And Company | Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles |
| CA1076582A (en) * | 1975-10-28 | 1980-04-29 | Charles J. Paget | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl ketobenzimidazoles |
| US4008243A (en) * | 1975-11-19 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters |
| LU75684A1 (de) * | 1976-08-27 | 1978-04-13 | ||
| US4191832A (en) * | 1979-03-12 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Separation of syn and anti oximes of 1-sulfonyl-2-aminobenzimidazoles |
| US4230868A (en) * | 1979-04-17 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles |
| US4316021A (en) * | 1979-08-13 | 1982-02-16 | Eli Lilly And Company | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles |
| US4338329A (en) * | 1979-11-14 | 1982-07-06 | Eli Lilly And Company | Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles |
| US4338315A (en) * | 1979-11-14 | 1982-07-06 | Eli Lilly And Company | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives |
-
1982
- 1982-09-27 US US06/424,784 patent/US4492708A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-09-19 ZA ZA836958A patent/ZA836958B/xx unknown
- 1983-09-19 GR GR72474A patent/GR79047B/el unknown
- 1983-09-22 GB GB08325360A patent/GB2127408B/en not_active Expired
- 1983-09-22 EP EP83305611A patent/EP0111993A3/de not_active Ceased
- 1983-09-23 FI FI833424A patent/FI833424A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-09-26 KR KR1019830004492A patent/KR840006215A/ko not_active Abandoned
- 1983-09-26 PL PL24390583A patent/PL243905A1/xx unknown
- 1983-09-26 PT PT77398A patent/PT77398B/pt unknown
- 1983-09-26 DK DK4389/83A patent/DK438983D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-26 AU AU19566/83A patent/AU1956683A/en not_active Abandoned
- 1983-09-27 DD DD83255127A patent/DD207714A5/de unknown
- 1983-09-27 JP JP58181743A patent/JPS5980666A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5980666A (ja) | 1984-05-10 |
| FI833424A7 (fi) | 1984-03-28 |
| PT77398A (en) | 1983-10-01 |
| GB2127408A (en) | 1984-04-11 |
| PL243905A1 (en) | 1985-01-30 |
| AU1956683A (en) | 1984-04-05 |
| EP0111993A3 (de) | 1984-07-25 |
| PT77398B (en) | 1986-03-20 |
| KR840006215A (ko) | 1984-11-22 |
| GB8325360D0 (en) | 1983-10-26 |
| EP0111993A2 (de) | 1984-06-27 |
| ZA836958B (en) | 1985-04-24 |
| DK438983D0 (da) | 1983-09-26 |
| FI833424A0 (fi) | 1983-09-23 |
| GB2127408B (en) | 1986-05-14 |
| US4492708A (en) | 1985-01-08 |
| GR79047B (de) | 1984-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD207714A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzimidazolen | |
| DE2458965A1 (de) | 3-amino-indazolcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DD139844A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines azylanilids | |
| DE1795613B2 (de) | Indolylessigsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DD150002A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer pyranon-verbindung | |
| EP0185909B1 (de) | 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD146705A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinen | |
| DE2931418A1 (de) | Neue imidazochinoxaline und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| DE2633905A1 (de) | 2-substituierte oxazolopyridine | |
| EP0072960B1 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2645865C2 (de) | ||
| DE2440734C2 (de) | Amphetaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2329745A1 (de) | Therapeutisches mittel und verwendung desselben | |
| CH619213A5 (en) | Process for the preparation of carbazole derivatives | |
| DE2642877A1 (de) | Substituierte 2-nitro-3-phenylbenzofuranverbindungen | |
| EP0004322B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| DE1944759B2 (de) | 3-Indolylacetamide, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH623042A5 (en) | Process for the preparation of novel quinoxaline-1,4-dioxide derivatives | |
| DE2149825A1 (de) | Substituierte 2,2'-Biimidazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Praeparate | |
| DE1252204B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dinitropyrrolderivaten | |
| DE2245363A1 (de) | Pyridopyrimidone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2021747A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| AT328458B (de) | Verfahren zur herstellung neuer diazepinderivate sowie deren 5-oxide und saureadditionssalze | |
| DE2948885C2 (de) | ||
| AT328450B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6,7-dihydro-1-oxo-1h,5h-benzo (ij) chinolizin-2-carbonsaurederivaten, deren niederen alkylestern, amiden, hydraziden, halogeniden und salzen |