DE2705603C2 - 2'-(Carboxymethoxy)-chalkone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2'-(Carboxymethoxy)-chalkone und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Hl-COCH3 ÖI)
OCH2COOR
mit einem substituierten Benzaldehyd der Formel III
N/V
OHC
wobei die Reste X1, X2 und X3 die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter alkalischen Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel kondensiert.
Die Erfindung betrifft neue 2'-(Carboxymethoxy)-chalkone mit Wirkung gegen Magen- und Zwölfiingerdarmgeschwüre und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bekannt, daß verschiedene Chalkone als Oxidationsinhibitoren (GB-PS 12 50 388), Strahlungsabsorptionsmittel (DE-OS 20 13 414) und Süßungsmittel (JP-OS 46 347/1972) verwendbar sind. Bei einigen Chalkonen wurde auch über eine pharmakologische Aktivität berichtet, beispielsweise sind sie als Analgetikum (JP-OS 26 255/1965), antiinflammatorische Mittel (JP-OS 32 861 /1973), Bakterizide (JP-OS 11 828/1960) und Vasodilatoren (JP-OS 18 739/1965) einsetzbar.
Bezüglich Chalkonen mit Wirkung gegen Magengeschwüre sei verwiesen auf die JP-PS 6 23 498 für Sophoradochromene, die JP-PS 6 91 783 bezüglich 2,2',4,4'-Tetrahydroxy-6'-methoxy-3'-(5-methyi-2-isopropenylhex-4-enyl)-chalkon, auf »Arzneimittel Forschung«, Band 17, 1544 (1967) bezüglich Isoliquiritigenin. Schließlich zeigt die US-PS 39 28 421 Chalkonäther mit Wirksamkeil gegen Magengeschwüre.
Die oben genannten JP-PS zeigen die Extraktionsmethoden der Verbindungen aus Pflanzen, was mit Nachteilen behaftet ist, wie einer komplizierten Arbeitsweise, geringer Ausbeute und schlechter Reinheit. Isoliquiritigenin wird durch Hydrolyse von Isoliquiritin, das aus Pflanzen in schlechter Ausbeute extrahiert wurde, erhalten.
Alle oben erwähnten Chalkone haben nur wenig oder gar keine hydrophile Gruppen, so daß die Absorptionsgeschwindigkeit im lebenden Körper schlecht ist. Chalkonderivate mit Wirkung gegen Zwölffingerdarmgeschwüre sind bis jetzt noch nicht bekannt.
Die Erfindung betrifft nun neue 2'-(Carboxymethoxy)-chaIkone der allgemeinen Formel I
(D
O
OCH2COOH
worin einer oder zwei der Reste X1, X2 und X3 den 3-Methyl-2-butenyloxyrest darstellen und der andere Rest oder die anderen Reste Wasserstoff bedeuten.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Chalkonderivate mit ausgezeichneter Wirkung gegen Zwölffingerdarmgeschwüre sowie Wirkung gegen Magengeschwüre, die hohe Absorptionsgeschwindigkeiten im lebenden Körper und nur geringe akute und chronische Toxiziiät aufweisen.
Weiteres Ziel der Erfindung ist ein einfaches und bequemes Herstellungsverfahren zur Herstellung von neuen brauchbaren Chalkonderivaten, insbesondere ein bequemes großtechnisches Herstellungsverfahren.
Die Verbindungen der Formel I zeigen hohe Absorptionsgeschwindigkeiten im lebenden Körper und bemerkenswerte Wirkung gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, wie sie bisher bei bekannten Chalkonen mit Wirkung gegen Magengeschwüre, noch nicht bekannt waren. So zeigen die Verbindungen der Formel I ausgezeichnete Wirkung öei Essigsäuregeschwür, das dem chronischen Magengeschwür analog ist, sowie bei verschiedenen Arten von Magengeschwüren, wie Stressulcus, Shay's Ulcus, Histaminuicus, Cysleaminulcus und durch Arzneimittel induzierte Geschwüre, wie beispielsweise durch Aspirin und antiflammatorische Mittel induzierte Geschwüre. Es ist interessant, daß die Verbindungen der Formel I eine bemerkenswerte Wirkung bei Cystaminulcus zeigen, das analog zum Duodenalulcus ist.
Die Vorteile der Verbindung der Formel I, d. h. hohe Absorptionsgeschwindigkeit im lebenden Körper, ausgezeichnete Wirkung gegen Magen- ui?d Duodenalulcus und geringe Toxizität durften der Kombinatioc1, der Chalkonmutterstruktur, der 2'-Carboxymethoxygruppe und einer oder zwei 3-Methyi-2-butenyloxygruppen zukommen. Insbesondere die 2'-Carboxymethoxygruppe trägt viel zur guten Absorption im lebenden Körper bei.
Die Verbindungen der Formel I können nach folgender Reaktionsfolge hergestellt werden:
OCH2COOH
(H) (HI) (I)
Bei der Reaktionsfolge haben die Reste X1, X2 und XJ die früher angegebene Bedeutung und R bedeutet Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Reaktion der Verbindungen der Formeln II und III kann durch Zugabe von Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, zu einer Lösung der Verbindungen der Formeln II und III in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Hexan oder Dimethylformamid, und mehrstündiges Bewegen des Gemisches bei O bis 10O0C durchgeführt werden. Die gebildete Verbindung der Formel I kann aus der Mutterlauge leicht abgetrennt und durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel II kann durch Umsetzung von 2-Hydroxyacetophenon oder 2-Hydroxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon mit Halogenessigsäure oder eirem niederen Alkylester der Halogenessigsäure erhalten werden, während die Verbindung der Formel HI durch Umsetzung von 2-Hydroxybenzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd oder 2,4-Dihydroxybenzaldehyd mit l-Halogen-3-methyl-2-buten erhalten werden kann. .
Die Verbindungen der Formel I zeigen ein höheres Absorptionsverhältnis bei der Ratte als Verbindungen, die keine 2'-Carboxymethoxygruppe aufweisen, wie dies in Tabelle I gezeigt ist.
Die Verbindungen der Formel I zeigen ausgezeichnete kurative oder präventive Wirkung bei den verschiedenen Arten von experimentellen Magenulcera bei Ratten oder Meerschweinchen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen beschleunigen den Heilungsprozeß der chronischen Magengeschwüre, die durch Injektion von Essigsäure induziert werden (Essigsäureulcus) und inhibierten Ulcera und Erosionen, die durch Ligatur am Pylorus gebildet werden (Shay's Ulcus) oder durch Streßeinwirkung auf Tiere durch Halten unter beengten Verhältnissen und Eintauchen in Wasser (Streßulcus) und inhibierten auch Ulcera und Erosionen, die durch Verabreichung von Aspirin induziert werden (Aspirinulcus). Darüber hinaus beschleunigen die Verbindungen der Formel I den Heilungsprozeß von akuten Magengeschwüren, die durch Injektion von Histamin (Histaminuicus) induziert wurden und inhibierten Ulcera und Erosionen, die durch Verabreichen von Cysteamin verursacht sind (Cysteaminulcus). Außerdem inhibieren die Verbindungen nicht nur Magengeschwüre sondern auch Zwölffingerdarmgeschwüre und Erosionen, die durch Verabreichung von Cysteamin verursacht sind. Die Wirkungen
ύ gegenüber Cysteaminulcus, Histaminulcus und Zwölffingerdarmgeschwüre sind bei den Chalkonen ohne T-
ΐ| Carboxymethoxygruppen nicht zu finden, wie die Ergebnisse in Tabelle I zeigen.
|5; Die Verbindungen der Formel I sind wirksam sowohl bei akutem als auch bei chronischem Magengeschwür,
ψ beschleunigen die Wiederbildung von verletztem Magenschleimhautgewebe, verhindern das Auftreten von
% 5 Magengeschwüren oder das Wiederauftreten derselben und zeigen ausgezeichnete Heilungswirkungen bei vor-
# handenem Magengeschwür und sind auch wirksam für Duodenalgeschwüre. Überdies haben die erfindungsge-
fi mäßen Verbindungen geringe unterdrückende Wirkung auf die Sekretion eines aggressiven Faktors für Ulcus,
\fi wie Salzsäure oder Pepsin, zeigen jedoch keine Nebenwirkungen, wie dies bei der Verabreichung von anticholi-
;i I nergen Mitteln der Fall ist.
t|. ίο Eine allgemeine pharmakoiogische Aktivität oder irgendwie ungünstige Nebenwirkung im zentralen Nerven-
JS system oder im autonomen Nervensystem durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen wurde bis-
% her nicht beobachtet.
Ψί Die Toxizität der Verbindungen der Formel I ist außerordentlich niedrig, und bei der oralen Verabreichung
pj von 8 g/kg war innerhalb 96 Stunden bei Mäusen, Ratten und Hunden kein Todesfall zu beobachten. Bei oraler
j:S 15 Verabreichung von täglich 1 g/kg für 30 Tage waren auch keine Nebenwirkungen zu beobachten. Die Verbin-
φ. düngen können daher für lange Zeiträume ohne begleitende Nebenwirkungen sicher verabreicht werden.
iß Die folgenden Bezugsbeispiele zeigen die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln II und III.
>Ί Bezugsbeispiel 1
|| Zu einer Lösung von 1,1g 2-Hydroxy-4-(3-methyi-2-butenyloxy)-acetophenon in 20 m! Aceton wurden 0,3 g
§^ Kaüumhydroxid gegeben, und zum Gemisch wurden 1,0 g Bromessigsäureäthylester troprenweise unter Rühren zugegeben. Nach dem Ende des Eiatropfens wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperaturgerührt,
jg dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden gut
j!j| 25 mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers hinterblieb ein Rückstand,
H derausÄther-PetroIbenzinumkristallisiert wurde und l,4g2-iÄthoxycarbonylmethoxy)-4-(3-methyl-2-buteny-
|1 loxy)-acetophenon vom F = 60 bis 62°C ergab.
Bezugsbeispiel 2
Es wurde wie in Bezugsbeispiel 1 gearbeitet, jedoch der Bromessigsäureäthylester durch Chloressigsäuremethylester ersetzt. Man erhielt 1,3 g 2-Methoxycarbonylmethoxy)-4-(3-methyl-2-buteny!oxy)-acetophenon vom F = 80 bis 82°C.
35 Bezugsbeispiel 3
Es wurde wie in Bezugsbeispiel 1 gearbeitet, jedoch der Bromessigsäureäthylester durch Bromessigsäure ersetzt. Man erhielt 0,9 g2-(Carboxymethoxy)-4-(3-methyI-2-butenyloxy)-acetophenon vom F = 138 bis 1400C.
40 Bezugsbeispiel 4
Zu einer Lösung von 10 g 2-Hydroxyacetophenon in ·4,0 ml Aceton wurden 12 g Kaliumcarbonat gegeben. Nachdem das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt wurde, wurden 14 g Bromessigsäureäthylester tropfenweise unter 3-stündigem Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde Filtriert und Aceton abge-45 dampft, der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers verblieb ein Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wurde, was 9,7 g 2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-acetophenon vom F = 3*bis35°C ergab.
Bezugsbeispiel 5
Zu einer Lösung von 5 g 2,4-Dihydroxybenzaldehyd in 200 ml Aceton wurden 15 g Kaliumcarbonat zugegeben und dann das Gemisch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 12 g3-Methyl-2-butenylbronrid tropfenweise unter Rühren zugefügt und 3 Stunden weitergerührt. Das Reaktiqnsgemisch wurde abfiltriert und Aceton abgedampft und der verbleibende Rückstand in Äther gelöst. Zu der Ätherlösung wurde eine 55 2%ige Natriumhydroxidlösung gegeben und die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers verblieb 9 g des öligen 2,4-Bis-(3-methy!-2-butenyloxy)-benzaIdehyds.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
60 Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,5 g 2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-4-(3-rnethy]-2-butenyloxy)-acetophenon und 1,0 g 4-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 5 ml Äthanol wurden 10 ml 20%ige Kaliumhydroxiölösung zugegeben. Die Lösung wurde dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ver-65 dünnter Salzsäure angesäuert, was eine Ausfällung ergab, die mit Wasser gewaschen wurde. Umkristallisieren aus Äthano! ergab hellgelbe Nadeln von 2'-(Orboxymethoxy)-4,4'-bis-{3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon in einer Ausbeute von 1,7 g vom F = 141 bis 142°C.
11 US ÖU5
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,5 g 2-(Methoxycarbonylmethoxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon und 1,0 g 2-(3-Methyi-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 10 mol Äthanol wurden 10 ml 20%ige Kaliumhydroxidlösung gegeben, und die Lösung wurde dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünntier Salzäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers hinterblieb ein Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert wurde und hellgelbe Nadeln von 2'-(Carboxymethoxy)-2,4'-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon in einer Ausbeute von 1,7 g vom F = 78 bis 800C ergab.
Beispiel 3 Ki
Zu einer Lösung von 2,3 g 2-(Carboxymethoxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon und 0,8 g Benzaldehyd in IO ml Äthanol wurden 15 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wurde dann 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, was gelbe Kristalle ergab, die mit Wasser gewaschen wurden. Umkristallisieren aus n-Hexan-benzol ergab gelbe Nadeln von 2'-(Carboxymethoxy)-4'-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon in einer Ausbeute von 2,0 g vom F = 112 bis 114°C.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1 g 2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-acetophenon und 1,2 g 2,4-Bis-(3-methyI-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 30 ml Äthanol wurden 7 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wurde dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers hinterblieb ein Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wurde, was hellgelbe Nadeln von 2'-(Carboxymethoxy)-2,4-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd in einer Ausbeute von 1,5 g vom F = 81 bis 83°C ergab.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 1,5 g 2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-acetophenon and 1,3 g 4-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 17 ml Äthanol wurden 17 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wurde dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die erhaltene ölige Substanz wurde mit Wasser gewaschen und mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers hinterblieb ein Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wurde, was gelbe Nadeln von 2'-(Carboxymethoxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon in einer Ausbeute von 1,1 g vom F = 141 bis 142°C ergab.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von i,2 g 2-(Äihoxycarbonyimeihoxy)-aceiophcnun üiid 1 g 2-(Mciriyl-2-buieriyioxy)-benzaldehyd in 25 m! Äthanol wurden 7 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wurde dann 2 Stunden bei 50°C gerührt, das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers verblieb ein Rückstand der aus n-Hexan-Benzol umkristallisiert wurde, was hellgelbe Nadeln von 2'-<Carboxymethoxy)-2-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon jn ejner Ausbeute von 1,5 g vom F = 80 bis 810C ergab.
Die folgenden Versuche zeigen die biologischen Prüfungsverfahren zur Bestimmung der Absorptionsrate und der physiologischen Aktivitäten.
Versuch I
Männliche Ratten vom Stamm Wistar wurden 24 Stunden ohne Futter gehalten, und dann wurde unter Ätheranästhesie die Abdominalwand entlang der Mittellinie eingeschnitten. Dann wurde am Pylorus und 4 cm distal so vom Pylorus jeweils abgebunden, um einen blinden Sack zu bilden. Die Testlösung (100 mg/kg Körpergewicht (KG) Testdroge, suspendiert in 0,5 %iger Natriumcarboxymethylcelluloselösung) wurde in diesen Sack injiziert. 3 Stunden nach der Behandlung wird der Sack entfernt und die verbliebene Droge wurde zur Bestimmung der Absorptionsrate der Tesdroge gemessen.
• Versuch II
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Magengeschwüre wurde nach derTakagi Essigsäureulcusmethode [Japanese Journal of Pharmacology, 19, 418 (1969)] bestimmt
Männliche Ratten vom Stamm Donryu mit einem Gewicht von 230 bis 250 g wurden zur Prüfung der kurativen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei chronischen Magenulcus, das durch submucosale Injektion von Essigsäure hervorgerufen war, verwendet.
Die Tiere wurden der Laparotomie unter Ätheranästhesie unterworfen und es wurden ihnen 0,01 ml 20 %ige Essigsäure zwischen die Serosa- und die Muskelschicht des pylorischen Antrums injiziert. Nach der Operation wurde das Abdomen geschlossen und die Tiere wurden normal gefuttert Die Prüfverbindungen wurden peroral zweimal täglich 10 Tage lang, beginnend zwei Tage nach der Operation, verabreicht Am zwölften Tag nach der Operation wurden die Tiere getötet, um den Heilungsprozeß des Ulcus zu bestimmen. Jeder Magen wurde entfernt, mit 15 ml 1 %iger Formalinlösung gefüllt und etwa 10 Minuten in die gleiche Lösung eingebracht, um
die äußeren Schichten der Magenwand nach der Methode von Brodie [Gastroenterology, 38,353 (1960)] zu fixieren.
Dann wurde der Magen entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und die Läsionen im Magen beobachtet. Die Fläche des erzeugten Ulcus wurde als Ulcusindex bezeichnet.
Unter Verwendung des Ulcusindex wurde die Heilungsrate für Ulcus aus der folgenden Gleichung berechnet:
Heilungsrate (%) = 100 (C-SVC,
worin C der Ulcusindex der Kontrolle und S der Ulcusindex der Probe ist.
In Tabelle I sind die erhaltenen Ktilungsraten jeder Verbindung gezeigt.
Versuch III
Ein anderer Aktivitätstest für Magenulcus wurde nach Ulcusmethode von Shay durchgeführt [Gastroenterology, 5, 43 (1945)].
Männliche Ratten vom Stamm Donryu mit einem Gewicht von 200 bis 230 g wurden zur Prüfung der präventiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen den sogenannten Shay's Ulcus verwendet, der durch t lnn**t- Anr· Diiln« .#. U Λ« .η <-»»_. ,Cn ** .,.1^A \/Λ - Jnr ^tn ,»..»»:»« nti.114 «« AIn ΊΓΙη-η AQ Ctiinrltr· Cnwinn ttrtA n«-k· rtW rxrt r\*f blgUtUI UWO I J IKJHAO 111*1 VVSI ßWl UlWII vrilU. * KJl KIKjI \_/JJWI CIlIUlI IIIUULt.il UIW XlWlW TUUtUIIUbII IUiSlWIl Uliuwilfiwiiwil UUl nach Belieben Wasser. Unter Ätheranästhesie wurde die mittlere Ventiallinie des Tieres eingeschnitten und der Pylorus abgebunden. Dann wurde das Abdomen geschlossen und die Prüfverbindung wurde intraperitoneal verabreicht. 15 Stunden nach der Operation wurden die Tiere durch Ätherinhalation getötet. Der Osophagus wurde abgebunden und der Magen sorgfältig entfernt. Das Volumen der Magenflüssigkeit wurde gemessen und Läsionen an dem Teil des Vordermagens wurden makroskopisch untersucht. Die Flächen von Ulcus und Erosionen wurden gemessen und die Summe von beiden als Ulcusindex bezeichnet.
Unter Verwendung des Ulcusindex wurde die präventive Wirkung für Ulcus aus der folgenden Gleichung berechnet:
Präventivrate (%) = 100 (C-SVC,
.vorin C der Ulcusindex der Kontrolle und S der Ulcusindex der Probe ist.
In Tabelle I ist der erhaltene Ulcusindex jeder Verbindung zusammengefaßt, zusammen mit dem präventiven Verhältnis der Magensaftsekretion (%), die in der gleichen Weise wie die Präventivrate für Ulcus berechnet wurde.
Versuch IV
Die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung gegen Magenulcus wurde nach dem Streßulcusverfahren nach Takagi [Japanese Journal of Pharmacology, 18, 9 (1968)] untersucht.
Es wurden männliche, Donryu-stämmige Ratten mit einem Gewicht von 260 bis 300 g zur Untersuchung der präventiven Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung gegen Magenulcus, das durch Einsperren und unter Wassertauchen hervorgerufen wurde, verwendet. Die Tiere wurden in den Streßkäfig gebracht und immobilisiert und dann vertikal zum Schwertfortsatz des Brustbeines des Tieres 7 Stunden in ein Wasserbad von 23°C getaucht. Die zu prüfenden Medikamente wurden 30 Minuten vor dem Einsperren intraperitoneal verabreicht. Am Ende der Streßzeit wurden die Tiere aus dem Wasserbad genommen, aus dem Streßkäfig befreit und durch einen Schlag getötet. Der Magen wurde entfernt und mit 15 ml 1 %iger Formalinlösung gebläht und zum Fixieren der äußeren Magenwandschicht nach Brodie etwa 10 Minuen in dieselbe Lösung gelegt. Dann wurde der Magen entlang der großen Kurvatur eröffnet und makroskopisch auf Läsionen untersucht. Die Ulcus- und Erosionsflächen wurden gemessen und die Summe aus beiden wurde als Ulcusindex genommen.
Aus der in Versuch III beschriebenen Gleichung wurde jeweils die Präventivrate (%) berechnet und in Tabelle I aufgeführt.
* Versuch V
Unter Verwendung von Aspirin als Pharmakon, das oft zu Magenulcus führt, wurde die Wirkung der vorliegenden Verbindungen gegen Magenulcus geprüft.
Man verwendete männliche Donryu-stämmige Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g zur Prüfung der Präventivwirkung gegen Aspirin-induzierte Magenulcera.
Die Tiere wurden behandelt, indem man an jedes von ihnen Aspirin in einer Menge von 200 ml/kg KG Aspirin oral dreimal im Abstand von 2 Stunden verabreichte. Die zu prüfenden Pharmaka wurden 30 Minuten vor der ersten Aspiringabe oral verabreicht. 2 Stunden nach der letzten Aspiringabe wurden die Tiere durch einen Schlag getötet und jeweils der Magen entfernt und mit 15 ml 1 %iger Formalinlösung gebläht und in dieselbe Lösung gelegt. 10 Minuten später wurde der Magen entlang der großen Kurvatur eröffnet und die Ulcus- und Erosionsflächen wurden gemessen. Die Summe aus beiden Messungen wurde Ulcusindex genannt und man berechnete, wie in Versuch II beschrieben, die Präventivrate, die in Tabelle I aufgeführt ist.
Versuch VI
Die Wirkung der vorliegenden Verbindungen gegen Magenulcus wurde na<,h dem Histaminulcusverfahren geprüft.
Männliche Hartley-stämmige Meerschweinchen mit einem Gewicht von 360 bis 400 g bekamen 24 Stunden lang keine Nahrung, worauf ihnen 15 Minuten nach einer intramuskulären (i.m.) Tripelenaminhydrochloridgabe (10 mg/kg KG) Histaminhydrochlorid subkutan in einer Dosis von 50 mg/kg KG verabreicht wurde. Dann gab man den Tieren über drei aufeinanderfolgende Tage oral 100 mg/kg/Tag der zu prüfenden Pharmaka, suspendiert in einer 0,4%igen Carboxymethylcellulose-Natriumlösung. Die Tiere wurden dann am vierten Tag nach der Ulceratiiyris-Behandlung durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Nach Behandlung in l%iger Formalinlösung wurde der Magen entlang der großen Kurvatur eröffnet und die Läsionen betrachtet.
Nach der in Versuch II beschriebenen Gleichung wurde jeweils die Heilungsrate in Prozent berechnet; es ist in Tabelle I aufgeführt.
Versuch VII
Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre wurde nach dem Cysteaminulcusverfahren geprüft.
Männliche Donryu-stämmige Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 220 g bekamen 24 Stunden lang keine Nahrung, worauf man 30 Minuten nach oraler Verabreichung des zu prüfenden Pharmakons subkutan Cysteaminhydrochlorid in einer Dosis von 400 mg/kg KG spritzte. Die Tiere wurden 18 Stunden nach Gabe des zu prüfenden Pharmakons geschlachtet, der Magen wurde auf Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre geprüft. Der Ulcusindex wurde als Summe der geschädigten Flächen in mm2 ausgedrückt.
Aus der im Versuch III beschriebenen Gleichung wurde jeweils die Präventivrate in Prozent berechnet und in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle 1 Resorp- Dosis Präventivraten Essigsäureulcus unc Hista Shay- Streß Aspi- Cysteaminulcus duod. Shay-Ulcus.
tions- (mg/kg , aspirininduziertes 1 min- Ulcus ulcus rin- Fall von Tieren mit 61,1
rate KG) ulcus ulcus 57,1 Magensaft
S 47,0 sekretion
I 1 Histaminulcus; 58,5 95,2 89,6 63,3 Cysteamin 62,2 bei
I Resorptionsraten für Ratten; Heilungsraten für 52,2 100 Ulcus, 40,2 91,5 84,2 01,8 ulcus 56,3 Shay-Ulcus
Präventivraten für Ulcus nach Shay, Streßulcus, 50 für Magensaftsekretion im 31,4 87,2 70,1 55,3 61,3 31,1
i (ventriculi und duodeni), sowie 20 Heilungsrate (%) Präventivrate (%) 55,8 78,6 87,5 62,6 ve η tr. 53,4 30,8
I Verbindung 51,8 IOC Essig- 39,9 77,7 81,9 60,6 91,1 47,8 27,2
$ (D 50 säure- 30,3 75,4 71,1 54,1 88,9 42,1 30,0
I 20 ulcus 52,7 87,6 78,8 52,2 64,4 58,8 27,5
k 63,7 100 35,6 85,1 76,2 53,4 90,6 55,5 25,7
1 50 76,1 25,4 80,4 69,8 47,2 88,5 46,4 29,9
Beisp. 1 20 75,1 48,5 94,0 86,2 59,6 65,8 51,3 34,1
Ss 50,6 100 56,2 37,8 89,6 79,8 54,6 89,8 45,8 26,6
i 50 67,3 31,1 79,7 68,3 52,2 82,0 43,5 29,1
Bra Beisp. 2 20 62,1 46,8 87,3 78,8 54,7 76,6 52,1 30,4
I 65,3 100 55,2 36,8 79,9 73,3 49,5 88,8 48,4 24,5
i 50 66,5 27,8 75,7 65,5 43,1 83,2 39,9 29,6
1 Beisp. 3 20 60,3 25,5 81,3 76,9 55,2 81,5 18,9
1 64,2 100 45,8 24,2 79,6 67,6 48,9 87,5 19,6
50 61,1 22,4 75,5 58,9 44,0 67,9 27,8
I Beisp. 4 20 59,8 65,3 20,4
1 55,2 86,9 23,1
61,8 78,9
1 Beisp. 5 61,3 72,1
I 52,7
59,7
Beisp. 6 59,6
47,8
20 25 30 35 40 45 50 55 60
Fortsetzung Resorp Dosis 27 Hista- 05 603 Streß- Aspi- Cysteamin- Magensaft
Verbindung tions- (mg/kr irin- ul'.us rin- ulcus sekretion
ή* (I) rate
10/ \ 		NU) Heilungsrate (%) ulcus Präventivrate (%) ulcus
I (A) Essig- Shay- ventr. duod. Shay-Ulcus
säure- 2,5 Ulcus 76,7 51,1 4,8 5,1 29,9
3,7 100 ulcus - 51,1 37,9 - 25,4
Verbindung 50 - 48,5 25,6 - 19,1
i A 20 71,1 3,3 74,2 78,8 8,7 5,2 6,3 27,7
3,1 100 57,4 - 76,7 63,2 - _ 28,5
Verbindung 50 27,6 - 31,2 42,4 - - 25,8
B 20 55,7 79,3
47,0 68,2
:>; 18,0 38,1
Verbindung A: 4,4'-Bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon (siehe US-PS 39 28 421) Verbindung B: 2'-Methoxy-4,4'-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon (siehe US-PS 39 28 421)

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. 2'-{Carboxymethoxy)-chalkone der allgemeinen Formel I
    O
    OCH2COOH
    worin eine oder zwei der Gruppen X1, X2 und XJ 3-MethyI-2-butenyIoxy und die anderen jeweils Wasserstoff bedeuten.
  2. 2. 2'-(Carboxymethoxy)-4,4'-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von 2'-Carboxymethoxy-chalkonen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Acetophenon der. Formel Il
    X-
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