DE2707048A1 - Neue indolizinderivate, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
Neue indolizinderivate, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende zusammensetzungenInfo
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Description
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335025 8000 MÖNCHEN
Br. 177 Wd/Sh
LABAZ
Avenue Pierre 1er de Serbie 39 F - 75008 Paris (France)
Neue Indolizinderivate, Verfahren zu deren Herstellung,
sowie diese enthaltende Zusammensetzungen.
709035/0772
" g 27070A8
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf heterocyclische
Verbindungen, insbesondere auf neue Indolizinderivate, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die erfindungsgemäßen Indolizinderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
-R.
worin R eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit
1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine
Monofluor-, Monochlor- oder Monobromphenyl-?, eine Difiuor-,
Dichlor- oder Dibromphenylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe
oder eine Methylphenylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Anteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
substituiert sein kann, und R1 und Rp, die verschieden
sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
-O-(CH_) -Am c η
worin R, und R^, die gleich sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Ameine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Morpholino-,
Piperidine-, Pyrrolidino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe
und η eine ganze Zahl von etwa 2 bis einschließlich 6 darstellen,
bedeuten,
oder die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen» beispielsweise das Oxalat, das Hydrochlorid oder Methansulfonat.
709U35/0772
Der Substituent R kann also insbesondere eine Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl, n-Pentyl-, i-Pentylgruppe
sein. Sofern der oubstituent R einen Ilalogen-disubstituierten
Phenylrest darstellt, können die Halogengruppen zueinander in Ortho-, Meta- oder Parastellung stehen. Bei Vorliegen von
1: Halogengruppe im Methoxyphenyl- oder Methylphenylrest ist eine Ortho-, Meta- oder Parastellung von dieser zu der Methyl- bzw. Methoxygruppe möglich.
1: Halogengruppe im Methoxyphenyl- oder Methylphenylrest ist eine Ortho-, Meta- oder Parastellung von dieser zu der Methyl- bzw. Methoxygruppe möglich.
709335/0772
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die als aktiven
Wirkstoff wenigstens ein Indolizinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem
zusammen mit einem pharmazeutischen Grundmaterial oder Arzneimittelträger enthalten.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen
Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie
wenigstens ein Indolizinderivat 'or Formel I oder ein pharmazeutisch
verwendbares Säureadditionssalz von diesem in Assoziation mit einem Grundmaterial oder Arzneimeittelträger enthalten.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Indolizinderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, aufgrund
derer sie äußerst geeignet sind zur Behandlung von bestimmten pathologischen oder anderen anormalen Zuständen des Herzens,
und zwar insbesondere in Fällen von Sinustachykardie verschiedensten
Ursprungs.
Es wurde außerdem gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen Eigenschaften besitzen, die sie äußerst wertvoll für
die Behandlung von Angina pectoris machen.
Desgleichen wurde gefunden, daß einige erfindungsgemäße Verbindungen für die Behandlung von Pulsarrhythmie verschiedenen
Ursprungs geeignet sind.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen werden pathologische Zustände des Herzens, insbesondere Tachykardie, Angina pectoris
und Arrhythmie, bei einem Patienten behandelt, indem ihm eine wirksame Dosis von wenigstens einem Indolizinderivat der
Formel I oder einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz von diesem verabreicht wird.
709 3 35/0772
Die täglichen Dosen betragen bei einem Menschen mit einem Körpergewicht von 60 kg vorzugsweise etwa 100 - 300 mc an
Wirkstoff bei oraler Verabreichung und vorzugsweise etwa 2 - 3 mg an Wirkstoff bei parenteraler Verabreichung.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I hergestellt,
indem ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz, eines in geeigneter Weise substituierten Indolizins
der allgemeinen Formel:
II
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und
Rc und Rg, die verschieden sind, Wasserstoff oder eine
Benzoylgruppe der Formel:
-C-
worin R, und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
vorzugsweise in einem inerten Medium, wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, mit einem Dibromalkan der allgemeinen Formel:
worin η die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
kondensiert wird, um ein substituiertes Bromalkoxybenzoylindolizin der allgemeinen Formel:
709035/0772
IV
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Rj und Rg1 die verschieden sind, Wasserstoff oder eine
Benzoylgruppe der allgemeinen Formel:
worin R,, R^ und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I
haben,
bedeuten,
zu bilden, und dann die Verbindung der Formel IV vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder
Toluol, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel:
H-Am
worin Am die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat der Formel I zu erhalten, das gegebenenfalls mit einer geeigneten
organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem
zu bilden.
709G35/0772
Die Verbindungen der Formel I, worin η = 2 oder 3 bedeutet,
können gegebenenfalls auch hergestellt werden, indem ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz,
eines in geeigneter Weise substituierten Indolizinderivats der allgemeinen Formel II vorzugsv/eise in einem aprotischen
Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel:
Z-(CHg)n-Am VI
worin Z ein Halogenatom oder "!ine p-Toluolsulfonyloxygruppe
bedeutet und Am die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
oder einem Säureadditionssalz von diesem kondensiert wird,
um das gewünschte Indolizinderivat zu erhalten, das dann gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem das Indolizinderivat der allgemeinen Formel:
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und und R-.Q, die verschieden sind, Wasserstoff oder eine
4-Tosyloxygruppe der allgemeinen Formel:
IU
709835/0772
worin Rv und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
und Ts eine p-Toluolsulfonylgruppe bedeuten,
in einem alkalischen Medium hydrolysiert wird.
Die Verbindungen der Formel VII können Je nach ihrer chemischen
Struktur nach zwei unterschiedlichen Verfahren erhalten werden, nämlich:
a) wenn Rg eine Gruppe der Formel VII A und R10 Wasserstoff
bedeutet, durch Umsetzen eine 3-Acetyl-2-R-indolizins,
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit einem Benzoylchloridderivat der allgemeinen Formel:
worin R,, R^ und Ts die gleiche Bedeutung wie oben haben,
in Anwesenheit von Aluminiumchlorid, Hydrolysieren des auf diese Weise gebildeten Komplexes, um das entsprechende
Diketon zu erhalten, und anschließendes selektives Entfernen der Acetylgruppe mit Hilfe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure, um die gewünschte Verbindung der Formel VII
zu erhalten -
dieses Verfahren ist von Rosseeis et al in Eur. J. Med. Chem. 19751 ,10, 579 beschrieben worden; und
b) wenn Rq Wasserstoff und R10 eine Gruppe der Formel VII A
bedeutet, durch Kondensieren eines Benzoylchloridderivats der Formel VIII mit einem 2-R-Indolizin, worin R die gleiche
Bedeutung wie in Formel I hat, in einem aprotischen Medium, und zwar nach dem von D.O. Holland und J.M.C. Nayler in
J.Chem.Soc. 1955» 1504 beschriebenen Verfahren.
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Das Benzoylchloridderivat der Formel VIII, worin R, und R^
Jeweils Wasserstoff bedeuten, ist eine bekannte Verbindung und ist in J. Amer. Chem. Soc, JQ1 25^3 (1956) beschrieben
worden. Die andere Verbindung der Formel VIII, nämlich diejenige, worin R, und R^ Jeweils Methyl bedeuten, kann nach dem in der
oben genannten Literaturstelle beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die oben genannten 3-Acetyl-2-R-indolizine können hergestellt werden, indem die entsprechenden 2-R-Indolizine in Anwesenheit
von Natriumacetat nach dem von E.T. Borrows et al in J. Chem. Soc. 19^6, 1069, beschriebenen Verfahren mit Essigsäureanhydrid
umgesetzt werden.
Von den oben genannten 2-R-Indolizinen sind die 2-Alkylderivate bekannte Verbindungen, die entweder von Dainis et al
in Austr. J. Chem. 1972, 2>5_» 1025 oder von Rosseeis et al in
Eur. J. Med. Chem. 1975» .10, 579 beschrieben worden sind. Sie können aus 1-Äthoxycarbonylmethyl-2-methyl-pyridinium-chlorid
dem entsprechenden Natriumsalz der Formel R-COONa und dem Anhydrid der Formel (R-CO)2O, worin R eine der in Formel I
definierten Alkylgruppen bedeutet, hergestellt werden.
Was die 2-Arylindolizine betrifft, so sind einige dieser Verbindungen bekannt und sind von Rosseeis et al in der oben genannten Literaturstelle in Eur. J. Med. Chem· genannt worden.
Die übrigen dieser Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So können diese 2-Arylindolizine beispielsweise hergestellt werden, indem zuerst 2-Plcolin mit einem
1-R-2-bromäthanon umgesetzt und anschließend das erhaltene Picolinium-derivat mit Hilfe von Natriumhydrogencarbonat
cyclisiert wird.
Heterocyclische Verbindungen, die eine Alkylaminoalkoxybenzoylkette besitzen, sind bereits zur Behandlung von pathologischen
Zuständen des Herzens bekannt. In diesem Zusammenhang können die britischen Patentschriften 995 367 und 1 357 212 genannt
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werden, die Dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofurane bzw.Dialkylaminoalkoxybenzoylbenzothiophene umfassen.
Das Charakteristische dieser Verbindungen besteht darin, daß sie einen basischen heterocyclischen Kern im Molekül enthalten, wobei das Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
Es ist außerdem beobachtet worden, daß Dlalkylaminoalkylbenzoylindole und -pyridine keine pharmakologisehen Wirksamkeiten
besitzen, die sie zur Behandlung von Herzbeschwerden geeignet machen könnten. Beispielsweise wurde in pharmakologischen
Versuchen, die mit mehr als 75 Indolderivaten der obigen chemischen Struktur durchgeführt wurden, gefunden, daß diese
Derivate als anti-anginale Mittel vollständig wirkungslos waren.
Es schien also so zu sein, daß man durch Ersetzen des Benzofuranyl- oder Benzothienylanteils in Dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofuranen oder -benzothiophenen durch eine üblicherweise
verwendete stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, wie Indol
oder Pyridin, auf keinen Fall pharmakologisehe Verbindungen erhält, die zur Behandlung von Angina pectoris geeignet sind.
Ganz überraschend wurde nun gefunden, daß man, wenn man den
heterocyclischen Anteil von Dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofuranen und -benzothiophenen durch eine stickstoffhaltige
heterocyclische Gruppe, nämlich Indolizin, ersetzt, Verbindungen erhält, die starke pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung von Herzbeschwerden und -krankheiten geeignet machen.Diese Beobachtung ist um so überraschender,
wenn man bedenkt, daß das Indolizin auf pharmazeutischem Gebiet praktisch nicht verwendet wird.Folglich konnte audh der Gedanke,
die erfindungsgemäßen Indolizlnderivate herzustellen, und ihre pharmakologische Wirksamkeit zu testen, in keiner V/eise
vom Stand der Technik nahegelegt werden.
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Wie oben bereits erwähnt, wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Indolizinderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften fUr die Behandlung von Sinustachykardie, Angina
pectoris und Herzarrhythmie besitzen.
Sinustachykardie entsteht infolge einer erhöhten rhythmischen Kontraktion des Sinusknotens und wird hauptsächlich durch
eine Verminderung des Vagustonus oder Stimulierung des sympathischen Nervensystems hervorgerufen. Eine derartige
Sinustachykardie tritt beispielsweise in Fällen von Hyperthyreose und Hypo Sympathikus tonus-Zuständen auf, wo eine
Reduzierung der Pulszahl für die Gesundheit des Patienten höchst wünschenswert ist.
Es 1st daher offensichtlich, daß eine Verbindung, die in der Lage ist, Tachykardie wirksam zu bekämpfen, eine wertvolle
Erweiterung der therapeutischen Mittel darstellt, die dem Arzt zur Behandlung von pathologischen und anderen anormalen
Herzzuständen zur Verfügung stehen.
Von den Präparaten, die zur Reduzierung von Tachykardie Üblicherweise verwendet werden, können die Beta-Rezeptor-Blocker
. genannt werden. Diese Präparate verringern jedoch die Sauerstoffzufuhr zum Herzmuskel und vermindern die Herzleistung was leicht unerwünschte Nebenwirkungen, wie Herzdekompensation und Depression, zur Folge haben kann.
Dagegen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, da sie keine herzdämpfenden Eigenschaften haben, frei von derartigen
Nebenwirkungen und stellen deshalb im Vergleich zu den genannten Blockern einen beachtlichen Fortschritt dar.
Auf dem Gebiet der Angina pectoris wurde gemäß dem Bericht von R. Charlier in "Nouvelle Presse Medicale", 1974, 3, Seiten
2407 - 2410, beobachtet, daß klinisch betrachtet das Kreislaufsystem des Angina-pectoris-Patienten die folgenden Mängel aufweist:
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'S
1) Das Hyocard des Angina-pectoris-Patienten verbraucht
während eines Anfalls von Angina pectoris im Vergleich zum normalen Menschen zuviel Sauerstoff.
2) Die Blutzufuhr zum Myocard ist bei dem Angina-pectoris-Patienten im Vergleich zum normalen Menschen reduziert.
3) Der Angina-pectoris-Anfall wird in mehr als 95 % der Fälle
durch eine Gesamtstimulierung des sympathischen Nervensystems hervorgerufen.
4) Die Leistung des Herzmuskels ist hinsichtlich der hämodynamisehen Tätigkeit» d.h. dem Herzausstoß sowohl
während des Anfalls als auch im Ruhezustand, gedämpft.
In Anbetracht der obigen klinischen Daten ist es logisch, daß man verlangt, daß ein Mittel gegen Angina pectoris in der Lage
sein sollte, alle diese Störungen der hämodynamisehen Funktionen,
die fUr das Angina-pectoris-Syndrom charakteristisch sind,
zu beheben oder zumindest zu mindern.
Es wurde beobachtet, daß erfindungsgemäße Verbindungen diese Bedingungen erfüllen.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden daher zu den wertvollsten Mitteln zur Bekämpfung von Angina pectoris und zur
Langzeitbehandlung von Angina-pectoris-Zuständen zählen.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen, welche die hervorragendste Wirkung gegen Angina pectoris gezeigt haben, kann
besonders die folgende Verbindung hervorgehoben werden:
2-Xthyl-3-/T*A-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin
in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie z.B. dem Hydrochlorid oder
dem Methansulfonat.
Diese Verbindung wird im folgenden als Verbindung A bezeichnet,
(cardlao output)
709835/0772
Phawnakologische Tests haben ergeben, daß diese Verbindung A
alle Eigenschaften besitzt, die notwendig sind, um die vier wesentlichen Störungen,durch welche das Angina-pectoris-Syndrom
gekennzeichnet ist, auszugleichen oder zu mindern. Die Verbindung A ist also in der Lage:
- den Sauerstoffverbrauch des Myocards zu reduzieren, da
sie gleichzeitig die Pulszahl und den Arterienblutdruck senkt;
- die Blutzufuhr zum . Myocard zu erhöhen;
- anti -adrenergische Eigenschaften auszuüben, die eine
teilweise Inhibierung der hämodynamisehen Störungen, welche
durch Stimulierung der α- und β -Rezeptoren ausgelöst
werden, d.h. Hypertonie, Tachykardie und ein erhöhter Sauerstoffbedarf des .' Myocards bewirken;
- eine Dämpfung der Herzfunktion zu vermeiden und sie im Gegenteil
zeitweise zu stimulieren.
Von den Mitteln, die gegenwärtig in Gebrauch sind und die die Eigenschaften besitzen, die zur Bekämpfung von Angina
pectoris und zur Langzeitbehandlung von Angina-pectoris-Zuständen
erforderlich sind, kann 2-n-Butyl-3-(3»5-diJod-4-/i-N-diäthylaminoäthoxy-benzoyl)-benzofuran,
auch als Amiodaron bekannt, genannt werden. Diese Verbindung ist für das Gebiet der Angina pectoris von groBem Wert.
Vergleichsversuche, die mit der Verbindung A und Amiodaron durchgeführt wurden, haben ergeben, daß die Verbindung A in
bestimmten Punkten als dem Amiodaron Überlegen angesehen werden kann, beispielsweise hinsichtlich der Reduzierung des
Sauerstoffverbrauche des Myocards.
Wie oben bereits erwähnt, wurde auch gefunden, daß erfindungsgemäße
Verbindungen wertvolle Mittel gegen Arrhythmie sind.
709835/0772
Pharmakoloßische Tests haben gezeigt, daß diese Verbindungen
in der Lage sind, verschiedene versuchsweise hervorgerufene Typen von Arrhythmie zu unterdrücken oder zu verhindern,
beispielsweise:
a) multifokale extopische Ventrikelschläge, die durch intravenöse Injizierung von Epinephrin oder Bariumchlorid bei
einem betäubten Hund hervorgerufen worden waren;
b) ventrikuläre Extrasystolen, die nach Ligatur der vorderen
interventrikulären Kranzarterie bei einem betäubten Hund auftraten;
c) Vorhofflimmern, das bei einem betäubten Hund durch Anwendung
einer Acetylcholinlösung auf die vordere Wand der rechten Vorkammer hervorgerufen worden war;
d) ventrikuläre Tachykardie, die entweder durch Anbringen eines Aconitinnitratkristalls in der vorderen Wand der
rechten Kammer bei einem betäubten Hund oder durch intravenöses Injizieren einer hohen Dosis an Strophantin bei
einem morphinisierten oder anästhesierten Hund hervorgerufen worden war.
Die Verbindung A in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch
verwendbaren Säureadditionssalzes von dieser stellt die bevorzugte Verbindung zur Verwendung als Mittel gegen
Arrhythmie dar.
Im Verlauf der mit erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten pharmakologisehen Versuche wurden auch Vergleichsversuche zwischen der Verbindung A und Amiodaron durchgeführt,
welches für seine Anti-Arrhythmie-Eigenschaften bekannt ist.
(auricular fibrillation)
709035/0772
CVw
Die Ergebnisse der mit Hunden durchgeführten Versuche haben gezeigt, daß die wirksame Dosis der Verbindung A gegen
Arrhythmie, die durch Strophantin, Bariumchlorid, Aconitinnitrat, Acetylcholin oder durch Ligatur der vorderen interventrikulären Kranzarterie hervorgerufen ist, bei intravenöser
Verabreichung etwa 5-10 mg/kg beträgt, während die wirksame Dosis von Amiodaron bei 10 mg/kg liegt.
Desgleichen beträgt im Fall von ventrikulären Extrasystolen,
die bei Hunden mit Epinephrin hervorgerufen worden sind, die wirksame Dosis der Verbindung A bei intravenöser Verabreichung etwa 2 mg/kg, während die wirksame Dosis von
Amiodaron 3-5 mg/kg beträgt.
Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests, die zur Bestimmung der bradykardisehen, anti-anginalen und anti-arrhythmisehen
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, sind nachstehend aufgeführt.
Die bradykardi sehe Wirkung wurde an normalen Hunden, die zuvor
betäubt worden waren, demonstriert, indem ihnen zuerst eine intravenöse Dosis von 10 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung
verabreicht und dann die erhaltene Reduzierung der Herzfrequenz ausgedrückt in Prozent der anfänglichen Pulszahl, notiert
wurde. Es wurden nach diesem Verfahren die folgenden Verbindungen getestet, wobei sie vorzugsweise in Form ihres Hydrochloride oder Oxalate verwendet wurden.
(heart-rate)
709035/0772
R, und
R4
Am
Reduzierung der Herzfrequenz (in %)
Methyl
Methyl
Äthyl
Äthyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
Isopropyl
n-Butyl
n-Butyl
n-Butyl
n-Pentyl
Äthyl
Äthyl
Äthyl
Äthyl
Äthyl
Äthyl
Äthyl
Phenyl
Phenyl
4-Fluor-
phenyl
4-Fluor-
phenyl
4-Methoxy-
phenyl
4-Brom-
phenyl
4-Methoxy-
phenyl
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
Wasserstoff
- 3 Di-n-propylamino 31
3 Di-n-butylamino 33
3 Di-n-propylamino 29
3 Di-n-butylamino 37
3 Dimethylamine 12
3 Diäthylamino 35
3 Di-n-propylamino 28
3 Di-n-butylamino 3**
3 Dimethylamine) 20
3 Diäthylamino 27
3 Di-n-propylamino 32
3 Di-n-butylamino 28
3 Di-n-propylamino 30 2 Di-n-propylamino 27 5 Di-n-propylamino 26
5 Di-n-butylamino 39
6 Di-n-propylamino 23
4 Di-n-propylamino 36 4 Di-n-butylamino 40
2 Di-n-butylamino 12
3 Di-n-propylamino 35 3 Di-n-butylamino 23 3 Dimethylamine 15 3 Diäthylamino 33
3 Di-n-propylamino 27 3 Dimethylamino 29 3 Dimethylamine 30
09835/0772
|
4-Methoxy-
phenyl |
Wasserstoff | Methyl |
|
2-Brom-
phenyl |
Wasserstoff | Methyl |
|
3,4-Di- Wasserstoff
chlorphenyl |
Methyl | |
| Methyl | Methyl | |
| Methyl | Methyl | |
| Methyl | Methyl | |
| Äthyl | Methyl | |
| Äthyl | Methyl | |
| Äthyl | Methyl | |
| n-Propyl | mg/kß | |
| n-Propyl | Wasserstoff | |
| n-Butyl | mg/kg | |
| Dosis: 8,8 | Wasserstoff | |
| Phenyl | mg/kg | |
| Dosis: 8f2 | Wasserstoff | |
|
4-Chlor-
phenyl |
mg/kg | |
| Dosis: 6,7 | Wasserstoff | |
|
4-Chlor-
phenyl |
Dosis: 5 mg/kg | |
| Dosis: 6.4 | ||
|
4-Brom-
phenyl |
Äthyl Wasserstoff Phenyl Wasserstoff
4-Methoxy- Wasserstoff phenyl
Di-n-butylamino
Dimethylamine
Di-n-propylamino
35 35 43
23 18 30 18 28 32 29 37 29
34 37
34
24
35 17 27
709035/0772
-Vf-
3,4-Di- Wasserstoff chlor-phenyl
Dosis: 4,6 mg/kg
4-Brom- Wasserstoff phenyl
4-Chlor- Wasserstoff phenyl
Dosis:
2,
4-Fluor- Wasserstoff phenyl
3 Diäthylamino 27
3 Di-n-propylamino
3 Di-n-propylamino
3 Di-n-butylamino
Dosis: 10 mg/kg
| R | Äthyl | R, und | η | Am Reduzierung der Herzfrequenz (in 96) |
19 |
| Äthyl | Wasserstoff | 3 | Di-n-propylamino | 30 | |
| n-Propyl | Wasserstoff | 3 | Di-n-butylamino | 29 | |
| n-Butyl | Wasserstoff | 3 | Di-n-propylamino | 12 | |
| Äthyl | Wasserstoff | 3 | Di-n-butylamino | 20 | |
| Äthyl | Methyl | 3 | Di-n-propylamino | 25 | |
| Methyl | 3 | Di-n-butylamino |
709:; 35/0772
- 1θ -
1) Sgezlfische*und_anti-adrener2ische_Eigenachaften
Es wurde eine erste Reihe von h Tests durchgeführt, die ausreichte, um diejenigen Verbindungen auszuwählen, die höchstwahrscheinlich für die Behandlung von pathologischen Herzzuständen und insbesondere von Angina pectoris besonders geeignet
sind. Diese Tests sind im folgenden mit A, B, C und D bezeichnet. Die Tests A und B zielten darauf ab, die spezifischen Eigenschaften der zu untersuchenden Verbindungen in Bezug auf das
normale Herz des Tieres zu bestimmen , während die Tests C und D dazu dienten, die anti-adrenergischen Eigenschaften dieser Verbindungen zu bewerten.
Test A:
Eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung wurde einem normalen Hund intravenös verabreicht, um die Herzfrequenz zu
reduzieren. Diese Reduzierung wurde in Prozenten, bezogen aif die anfängliche Pulszahl, aufgezeichnet.
Test Bt
Zweck dieses Versuchs war es, die Reduzierung des Arterienblutdrucks, die durch intravenöse Verabreichung einer Dosis
der zu untersuchenden Verbindung an einen normalen Hund bewirkt wurde, zu bestimmen. Die Reduzierung wurde in Prozenten, bezogen
auf den anfänglichen Arterienblutdruck, aufgezeichnet.
Test Ct
Zweck dieses Tests war es zu bestimmen, um wieviel Prozent eine
Dosis der zu untersuchenden Verbindung die durch Isoprenalin beschleunigte Pulszahl eines Hundes, dem zuvor eine intravenöse
Dosis von 1 mg/kg Atropinsulfat verabreicht worden war, reduzierte. Die Differenz zwischen der maximal beschleunigten Puls-
(intrinsic)
709 [5 35/0772
zahl und der anfänglichen Pulszahl wurde aufgezeichnet und in Prozent, bezogen auf die letztere Pulszahl, ausgedrückt.
Diese Prozentzahl wird der Einfachheit halber mit X bezeichnet.
Nachdem die Wirkung des Isoprenalins abgeklungen war, wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung intravenös verabreicht. Anschließend erhielt das Tier nochmals die gleiche Menge
Isoprenalin wie zuvor, und es wurde beobachtet, daß der Grad der maximalen Beschleunigung der Herzfrequenz geringer war als
das erste Mal. Diese neue Differenz wurde aufgezeichnet und in Prozent, bezogen auf die vor der zweiten Verabreichung von
Isoprenalin aufgezeichnete Pulszahl, umgewandelt. Diese letztere Prozentzahl wird mit Y bezeichnet. Schließlich wurde Y von X
abgezogen, und das Ergebnis wurde in Prozenten, bezogen auf X, ausgedrückt.
Test D:
Zweck dieses Tests war es zu bestimmen, in welchem Umfang die zu untersuchenden Verbindungen den durch Epinephrin erhöhten
Blutdruck bei einem Hund, dem ebenfalls zuvor eine intravenöse Dosis von 1 mg/kg Atropinsulfat verabreicht worden war, reduziert. Hinsichtlich der Berechnung des Prozentsatzes der erhaltenen Reduzierung des Llutdrucks wurde das gleiche Verfahren wie in Test C angewendet.
Nach den oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht, und zwar vorzugsweise in Form ihres Hydrochloride oder Oxalate, und man erhielt die nachfolgend aufgeführten Ergebnisse:
-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl/-indolizin
(Verbindung A)
2-n-Propyl-3-^"z»-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin
(Verbindung B)
2-n-Propyl-3-if"A-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin
(Verbindung C)
709835/0772
2-n-Butyl-3-/~A- (3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indoliζin
(Verbindung D)
2-n-Butyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin
(Verbindung E)
2-Äthyl-3-/"A-(^-di-n-propylaminobutoxy)-benzoyl7-indolizin
(Verbindung F)
2-Äthyl-3-/~4- (4-di-n-butylaminobutoxy) -benzoylj-indolizin
(Verbindung G)
2-Äthyl-3-/~4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -3»5-dimethyl-benzoyl7-indolizin (Verbindung H)
2-Äthyl-1 -£~k- (3-di-n-butylaminopropoxy) -3,5-dimethyl-benzoyl7-indolizin (Verbindung I)
2-n-Pentyl-3-/~"4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl7-indolizin
(Verbindung J)
2- (4-Chlor^phenyl) -3-/"*4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin (Verbindung K)
2- ( 4-Bromjphenyl) -J>-£~k- ( 3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin (Verbindung L)
2- (A-Brom^phenyl) -3-/~"4- (3-diäthylaminopropoxy) -benzoyl7-indolizin (Verbindung M)
2-(A-Fluorwphenyl)-3-/~^-( 3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl/-indolizin (Verbindung N)
2- ( 2-Bromj>henyl) -3-/"A- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin (Verbindung P)
2- (2-Bror^phenyl) -3-£~4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin (Verbindung Q)
2- (2-Brom^phenyl) -3-/~4- (3-diäthylaminopropoxy) -benzoyljindolizin (Verbindung R)
2- (3»4-Dichlor-phenyl) -3-/"4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyljindolizin (Verbindung S)
2- ( 314-Dichlor-phenyl) -3~/"*4- (3-dime thylaminopropoxy) -benzoyljindolizin (Verbindung T)
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| Dosis | Test A | J | Test B | Test | 2707048 | |
| Verbindung | 10 | 40 | 20 | 50 | C Test D | |
| A | 10 | 40 | 20 | 50 | 50 | |
| B | 10 | 35 | 20 | 40 | 50 | |
| C | 10 | 40 | 20 | 40 | 50 | |
| D | 10 | 40 | 20 | 40 | 40 | |
| E | 10 | 40 | 20 | 40 | 50 | |
| F | 5 | 40 | 20 | 40 | 40 | |
| G | 10 | 30 | 20 | 40 | 50 | |
| H | 10 | 30 | 20 | 40 | 40 | |
| I | 5 | 30 | 20 | 40 | 40 | |
| J | 4,1 | 30 | 20 | 40 | 50 | |
| K | 2 | 35 | 20 | 30 | 30 | |
| L | 10 | 40 | 20 | 15 | 30 | |
| M | 10 | 20 | 20 | 40 | 50 | |
| N | 10 | 30 | 20 | 50 | 50 | |
| P | 2,5 | 40 | 20 | 50 | 50 | |
| Q | 5 | 35 | 20 | 50 | 15 | |
| R | 10 | 40 | 20 | 50 | 50 | |
| S | 10 | 25 | 20 | 15 | 50 | |
| T | 15 | |||||
Es wurden weitere Vergleichsversuche mit der Verbindung A und Amiodaron durchgeführt.
Bei diesen Versuchen wurden sowohl die Verbindung A als auch Amiodaron in einer Dosis von 10 mg/kg intravenös verabreicht.
In beiden Fällen wurde eine 5 #-ige wässrige Lösung von Hydrochloridsalz verwendet,und die Injektion dauerte 2 Minuten.
2) Auswirkung_auf_den_Sauerstoffverbrauch_des_MYOcards,
Diese Eigenschaft wurde nach dem indirekten Verfahren, das unter
der Bezeichnung "Doppelprodukt11 ("double-product") bekannt ist, gemessen. Man erhält es, indem man den mittleren systeraischsystolischen Arterienblutdruck mit der Anzahl der Herzschläge
pro Minute multipliziert. Dadurch erhält man einen Index des
709035/0772
gesamten Sauerstoffs, der von dem My ο card im Verlauf von 1 Minute verbraucht wird. Da dieser Index eine exakte Angabe
des SauerstoffVerbrauchs des Myocards darstellt, zeigt
jede Senkung dieses "Doppelprodukts" ein entsprechendes Absinken des Sauerstoffverbrauche des Myocards an.
Die Gültigkeit dieses Meßsystems ist von Monroe (Circul. Res., .14, 294, 1964), Kitamura et al. (Circulation, 42, 173, 1970)
und Robinson (Circulation, ,3J?, 1073, 1967) untersucht worden.
Der Test wurde an Hunden durchgeführt, welche zuvor mit 30 mg/kg
intravenös verabreichtem Pentobarbital betäubt worden waren und denen eine TrachealkannUle eingeführt worden war. Zum Messen
der erforderlichen Parameter wurde das Verfahren angewendet, das von R. Charlier und J. Bauthier in Arzneimittel-Forschung
23., Nr. 19, 1305-1311 (1973) beschrieben worden ist.
Die in diesem speziellen Test erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung A bei der Reduzierung des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels eine wesentlich bessere Wirkung
hat als Amiodaron. Die Vergleichsergebnisse sind wie folgt:
| Meßzeiträume Verbindung A | Verabreichung d.Produkts 100 | nach Verabreichung 32,5 | Amiodaron |
| Vor | Min. | " η 40,3 | 100 |
| 2,5 | η | " " 53,3 | 89,9 |
| 5 | η | " " 56,6 | 79,1 |
| 10 | N | N Il RQ 2 | 81,7 |
| 15 | η | " " 60,6 | 79,7 |
| 20 | N | " " 61,7 | 79,6 |
| 25 | η | " " 62,8 | 80,4 |
| 30 | η | " · 63,6 | 80,2 |
| 35 | η | " " 64,8 | 79,6 |
| 40 | η | " " 66,1 | 79,6 |
| 45 | η | " ■ "' 66,9 | 79,6 |
| 50 | η |
η η 67 7
709835/0772 ' |
80,9 |
| 55 | η | 80,0 | |
| 60 | 79,1 |
3. Auswirkung_auf_die_Blutzufuhr_zum_MYOcard
Dieser Test wurde durchgeführt, um die Fähigkeit der Verbindung
A und von Amiodaron zu bestimmen, die Blutzufuhr zum Myο-card. zu erhöhen und dadurch die Sauerstoffzufuhr zu diesem
Muskel zu steigern.
Er wurde nach dem von R. Charlier und J. Bauthier in der oben
genannten Literaturstelle der "Arzneimittelforschung "Drug-Research" beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Der Test wurde an Hunden vorgenommen, die eine intravenöse Dosis von 10 mg/kg der zu untersuchenden Substanz erhalten
hatten. Es wurde gefunden, daß die Wirkung der Verbindung A 1 Minute nach Verabreichung viel besser war als die Wirkung
von Amiodaron, wobei die Steigerung der Blutzufuhr zum Myocard im Fall der Verbindung A 123 % und im Fall von Amiodaron
36 96 betrug.
4. Dämgfende_Wirkung_auf^die_Herztätigkeit
Tests, die mit Hunden durchgeführt wurden, zeigten, daß sich 90 Sekunden nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg
der Verbindung A der Herzausstoß um 74 % erhöhte, während er sich bei der gleichen Dosis von Amiodaron unter gleichen
Bedingungen nur um 25 % erhöhte.
Hinsichtlich des systolischen Ausstoßes wurde 90 Sekunden nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung A
eineAnstieg um 160 % festgestellt, während bei Verabreichung der gleichen Dosis Amiodaron unter gleichen Bedingungen
der systolische Ausstoß nur um 48 % stieg. Diese Ergebnisse
zeigen, daß weder die Verbindung A noch Amiodaron herzdämpfende Eigenschaften besitzen, wobei die Verbindung A dem
Amiodaron hinsichtlich des Herz- und systolischen Ausstoßes noch überlegen ist.
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III.
Anti-grrhythmische Eigenschaften
Die anti-arrhythmisehen Eigenschaften der Verbindung A wurden
nach verschiedenen Verfahren getestet.
Bei diesen Tests wurden als Arrhythmie verursachende Mittel Bariumchlorid, Norepinephrin, Strophantin und Acetylcholin
verwendet.
Durch intravenöse Injektion von 5 mg/kg Bariumchlorid wurden
nach dem Verfahren von Van Dongen (Arch. Int. Pharmacodyn, 1936, ,5JJ1 80-88) bei einem betäubten Hund ventrikuläre
Extrasystolen hervorgerufen.
90 Sekunden nach Beendigung dieser Injektion wurde innerhalb von 60 Sekunden eine intravenöse Dosis von 5 mg/kg der Verbindung
A verabreicht.
Es wurde beobachtet, daß nach Beendigung dieser Injektion der Rhythmus wieder normal war und auch wenigstens 3 Stunden
lang normal blieb.
Nach Verabreichung einer Injektion von einer so geringen Dosis wie 2,5 mg/kg der Verbindung A wurde ebenfalls eine bedeutende
Verbesserung festgestellt.
Ein Vergleichsversuch mit Amiodaron zeigte, daß nach Beendigung
einer Injektion von 10 mg/kg der Sinusthythmus
ebenfalls wiederhergestellt war. Nach 4 Minuten war die Wirkung jedoch verschwunden.
Ein ähnlicher Versuch wurde auch unter Verwendung von 0,01 mg/kg Norepinephrin anstelle von Bariumchlorid durchgeführt.
Diese Dosis bewirkte 3 Minuten lang ventrikuläre Extrasystolen. Ale der Rhythmus spontan zum Normalzustand zurückgekehrt war,
wurden im Verlauf von 30 Sekunden 2 mg/kg der Verbindung A intravenös verabreicht. Danach wurde die gleiche Dosis Nor-
709 r, 35/0772
epinephrin 10, 20, 30 und 6O Minuten nach Injektion der
Verbindung A verabreicht. Die Verbindung A hatte eine vollständige Schutzwirkung, da der Sinusrhythmus durch das Norepinephrin
nicht mehr beeinträchtigt wurde.
Der gleiche Test wurde mit 0,005 mg/kg Norepinephrin und 2 mg/kg Amiodaron durchgeführt. 10 Minuten nach Injektion
des Amiodaron wurde die zweite Dosis von 0,005 mg/kg Norepinephrin verabreicht. Der Rhythmus, der vor der zweiten
Injektion von Norepinephrin normal gewesen war, wurde 45
Sekunden nach dieser zv/eiten Injektion wieder gestört.
Als der Herzrhythmus wieder zum Normalzustand zurückgekehrt war, wurde eine weitere Dosis von 5 mg/kg Amiodaron verabreicht,
und 10 Minuten später wurde eine weitere Dosis Norepinephrin injiziiert. Während einer 10-minütigen Beobachtung
wurde der Rhythmus durch die letzte Injektion nicht beeinträchtigt.
Dann wurde ventrikuläre Tachykardie erzeugt, indem einem
nicht anaethesierten Hund,der zuvor nach dem Verfahren von Harris
(Circulation, 195^+, 9_, 82) auf subkutanem Weg mit 5 mg/kg
Morphium behandelt worden war, eine Dosis von 0,1 mg/kg Strophantin intravenös verabreicht wurde.
In diesem Test wurde die ventrikuläre Tachykardie durch intravenöse Verabreichung von 5 mg/kg der Verbindung A behoben,
da 12 Minuten nach Beendigung der Injektion der Sinusrhythmus wieder eintrat und mehr als h Stunden lang normal
blieb.
Nach dem Verfahren von Scherf et al (Proc. Soc. Exp. Biol. and
Med., 1950 a, 22» 650) wurde auch ein Test durchgeführt, bei
welchem bei einem betäubten Hund durch Anwendung einer 5#-igen Acetylcholinlösung auf die vordere Wand der rechten Vorkammer
Vorhofflimmern induziert wurde. Durch intravenöse Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung A, die im Verlauf von
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2 Minuten erfolgte, wurde der Sinusrhythmus nach 6 Minuten wiederhergestellt und blieb wenigstens 20 Minuten lang stabil,
selbst nachdem zwei weitere Anwendungen von Acetylcholin 15 und 17 Minuten nach Injektion der Verbindung A vorgenommen
wurden.
Bei einem ähnlichen Versuch, der mit 10 mg/kg Amiodaron vorgenommen
wurde, kehrte der Rhythmus erst 8 Minuten nach Verabreichung zum Normalzustand zurück.
Alle diese Ergebnisse zusammen zeigen, daß die Verbindung A als Mittel gegen Arrhythmie dem Amiodaron überlegen ist.
IV. Toxizität
Es wurde ein Vergleich zwischen den anti-arrhythmischen und den arrhythmischen Dosen von Verbindung A und von Amiodaron
durchgeführt.
Es wurde gefunden, daß die arrhythmische Dosis der Verbindung A bei intravenöser Verabreichung bei Hunden 63 mg/kg beträgt,
während die entsprechende Dosis von Amiodaron 83 mg/kg beträgt.
Die Verbindung A ist dem Amiodaron jedoch hinsichtlich der Sicherheitsspanne zwischen den anti-arrhythmischen und den
arrhythmischen Dosen überlegen.
Die Dosis der Verbindung A, die gegen ventrikuläre Extrasystolen, die bei Hunden mit Epinephrin hervorgerufen worden
sind, wirksam ist, beträgt nämlich 2 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, während die mittlere Dosis von Amiodaron in
diesem Fall 4 mg/kg beträgt.
Ein Vergleich zwischen den anti-arrhythmischen und den arrhythmischen Dosen beider Verbindungen zeigt, daß die
arrhythmische Dosis im Fall der Verbindung A um das 31-fache höher ist als die anti-arrhythmische Dosis, während bei
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Amiodaron die arrhythmische Dosis nur um das 20,7-fache höher
ist als die mittlere anti-arrhythmicche Dosis.
Hinsichtlich der mittleren- anti-arrhythmischen Dosis der Verbindung
A gegen Arrhythmie, die durch Strophentin, Bariumchlorid, Aconitinnitrat, Acetylcholin oder durch Ligatur der vorderen
interventrikularen Kranzarterie hervorgerufen worden ist,
nämlich 7,5 mg/kg bei intravenöser Verabreichung bei einem Hund, ist zu sehen, daß die arrhythmische Dosis um das 8,4-fache
höher ist, während bei Amiodaron die arrhythmische Dosis um das 8,3-fache höher ist als die anti-arrhythmische Dosis,
nämlich 10 mg/kg.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
normalerweise in Form einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzung angewendet, die in
Form von Dosierungseinheiten vorliegen können, welche für die gewünschte Verabreichungsart geeignet sind. Die pharmazeutischen
oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen können also in Dosierungseinheiten, die zur oralen Verabreichung
geeignet sind, z.B. Dragees oder Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln,
ein dosiert abgepacktes Pulver, eine Suspension oder ein Sirup, vorliegen. Sie können jedoch auch in Form
von Suppositorien zur rektalen Verabreichung oder einer Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegen.
Wenn die Zusammensetzungen in Form von Dosierungseinheiten vorliegen, können sie beispielsweise etwa 15 - 50 Gew.-96 an
Wirkstoff pro Dosierungseinheit bei oraler Verabreichung, etwa 3 - 15 % an Wirkstoff pro Dosierungseinheit bei rektaler
Verabreichung und etwa 3 - 5 % an Wirkstoff pro Dosierungseinheit bei parenteraler Verabreichung enthalten.
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Unabhängig von der Form werden die erfindungsgenmßen pharmazeutischen
oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen normalerweise hergestellt, indem eine Assoziation von wenigstens
einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz von dieser mit einem geeigneten
pharmazeutischen Grundmaterial oder Arzneimittelträger, z.B. einer oder mehreren der folgenden Substanzen: Milchzucker,
Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure,
kolloidales Siliziumoxyd, destilliertes Wasser, Benzylalkohol oder Geschmackstoffe, hergestellt wird.
Um bei dem zu behandelnden Patienten die bestmögliche Resorption zu erhalten, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung vorzugsweise zusammen mit
einem Mittel zum Modifizieren der Magensekretionen, z.B. durch Stimulieren dieser Sekretionen und/oder durch Verdünnen
der Magensäure, verabreicht. Dabei kann es sich um Nahrungsmittel, z.B. fettes Fleisch, Kohlehydrate oder auch selbstemulgierende Öle oder Fette mit wasserlöslichen und fettlöslichen Eigenschaften - mit Ausnahme derjenigen, bei welchen
die fettlösliche oder die wasserlösliche Eigenschaft wesentlich größer als die andere ist - handeln. Als Beispiel für
geeignete selbstemulgierende Öle können Polyoxyäthylenoleintriglyzeride genannt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
-( 3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl7-indolizin
und Salze von diesem
In einem 4-Liter-Kolben wurde eine Mischung von 372 g (A Mol)
2-Picolin und 493,2 g (U Mol) Äthylchloracetat in 2 1 Iso-
(liposoluble)
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propanol 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der
Rückstand wurde mit Aceton gemahlen und in einen Kühlschrank gestellt. Anschließend wurde er abgesaugt und getrocknet.
Bei diesem Verfahren erhielt man 662 g 1-Äthoxycarbonylmethyl
2-methylpyridinium-chlorid, was einer Ausbeute von 76,5 % ent
spricht. Schmelzpunkt 120 - 1210C.
In einem 20-Liter-Kolben wurde eine Mischung von 1620 g (7,5 Mol)
1-Äthoxycarbonylmethyl-2-methyl-pyridinium-chlorid,iO 1 (7,5 Mol)
Propionsäureanhydrid und 1850 g (22,5 Mol) wasserfreiem Natriumacetat 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der
Reaktion wurde der Überschuß an Säureanhydrid unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 7,5 1 Wasser aufgenommen.
Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert, nit Benzol extrahiert und mit Wasser gewaschen.
Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand 2 Stunden lang mit 3 1 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit einer 30!ft-igen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und das
erhaltene Produkt bei 100C saugfiltriert. Nach dem Trocknen
wurde das Produkt bei einer Temperatur von 126 - 1280C unter
einem Druck von 15 mm Hg abdestilliert.
Bei diesem Verfahren erhielt man 828 g 2-Äthylindolizin, was
einer Ausbeute von 76,2 % entspricht. Schmelzpunkt: 42 - hh°C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
708 "i 35/0772
2-Methylindolizin 130
(15 mm Hg) Schmelzp. 61 - 62°C
2-n-Propylindolizin 143 - 150
(15 mm Hg)
2-Isopropylindolizin 136 - 138
(15 mm Hg) Schmelzp. 46 - A7°C
2-n-Butylindolizin 77 - 90
(0,001 mm Hg)
2-n-Pentylindolizin 90 - 93
(0,01 mm Hg)
c) 2-Äthyl-3-(4-tosYloxYbenzoyl)-indolizin
In einen 4-Liter-Kolben, der eine Lösung von 411 g (2,83 Mol)
2-Äthylindolizin in 2500 ml Benzol enthielt, wurden bei einer
Temperatur von 15 -200C 965 g (3,11 Mol) 4-Tosyloxybenzoylchlorid,
d.h. 4-p-Toluolsulfonylbenzoylchlorid, gegeben.
Die Mischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann in eine Lösung von 5600 g Kaliumcarbonat in 8000 ml Wasser gegossen.
Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, und das sich bildende feste Produkt wurde saugfiltriert, wobei man die erste
Fraktion der gewünschten Verbindung erhielt.
Die Benzolphase wurde abdekantiert,mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen,und das Lösungsmittel wurde abdekantiert. Auf diese Weise erhielt man eine zweite Fraktion des gewünschten
Produkts.
Nach diesem Verfahren erhielt man insgesamt 1050 g 2-Äthyl-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin,
was einer Ausbeute von 88 % entspricht. Schmelzpunkt: 165°C
709 3 35/0772
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methyl-3-(^-tosyloxy^benzoyl)-indolizin
2-n-Propyl-3-(4-tosyloxy<-benzoyl)-indolizin
2-Isopropyl-3- (4-tosyloxy,j3enzoyl) indolizin
2-n-Butyl-3- (4-tosyloxy^)enzoyl) indolizin
2-n-Pentyl-3- (4-tosyloxy,j3enzoyl) indolizin
2-Methyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethylbenzoyl)-indolizin
2-Äthyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethylbenzoyl)-indolizin
2-n-Propyl-3-(4-tosyloxy-3i5-dimethylbenzoyl)-indolizin
2-Isopropyl-3-(4-tosyloxy-3»5-dimethylbenzoyl)-indolizin
2-n-Butyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethylbenzoyl)-indolizin
171 - 172 (Benzol)
112 (Äthanol)
146 - 147 (Isopropanol)
94 - 95
(Äthanol/Wasser)
95 - 96 (Methanol)
184 - 186 (Dichloräthan)
87-88 (Methanol)
öl - in roher Form verwendet
136 - 137 (Isopropanol)
öl - in roher verwendet
7 09 3 35/0772
In einem 20-Liter-Kolben wurde eine Suspension von 1050 g
(2,5 Mol) 2-Äthyl-3-(4-tosyloxx>benzoyl)-indolizin in einer Lösung von 420 g (10,5 Mol) Natriumhydroxyd, das in 8 1 Äthanol
und 4 1 Wasser gelöst war, 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt,
mit 2,5 1 Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und man ließ das gewünschte Produkt unter Rühren auskristallisieren. Dann wurde das Produkt saugfiltriert und in
einem Trockenofen bei 700C unter Vakuum getrocknet.
Bei diesem Verfahren erhielt man 560 g 2-Äthyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-indolizin, was einer Ausbeute von 84,5 96 entspricht.
Schmelzpunkt: 179 - 180°C.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2-Methyl-3- (4-hydroxy.j3enzoyl) -indolizin
2-n-Propyl-3- (4-hydroxxJjenzoyl) -Indolizin
2-1sopropyl-3-(4-hydroxy^>enzoyl)-Indolizin
2-n-Butyl-3-(4-hydroxyj3enxoyl)-indolizin
2-n-P«ntyl-3-(4-hydroxv^btnzoyl)-indolixin
f-M«thyl-3-(4-.hydroxy-3,5-diaethyltauoyl)-indolizin
209 - 210 (Äthanol/Wasser, 2:1)
153 - 155 (Methanol)
162 - 163,5 (Methanol/Äthanol)
142 - 143 (Äthanol/Wasser)
125 - 126 (Tetrachlorkohlenstoff)
219
(Methanol)
799835/0772
2-Äthyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 165 - 167 benzoyl)-indolizin (Tetrachlorkohlenstoff)
2-n-Propyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 167 - 169
benzoyl)-indolizin (Isopropanol)
2-Isopropyl-3-(4-hydroxy-3»5-dimethyl- 184 - 185
benzoyl)-indolizin (Isopropanol)
2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 167 - 168 benzoyl)-indolizin (Isopropanol)
e) 2-Äthyl-3-^"4-(3-bromwpropyl)-oxy-benzoyl7-indollzln
In einem 2-Liter-Kolben wurde eine Mischung von 98,5 g (0,37 Mol)
2-Äthyl-3-(4-hydroxxJbenzoyl)-indolizin, 103,5 g (0,74 Mol)
Kaliumcarbonat und 770 ml Aceton 30 Minuten lang gerührt. Diesem Reaktionsmedium wurden dann 370 g (1,85 Mol) 1,3-Dibrompropan
zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurden die Mineralsalze abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Aceton wurde abgedampft, und der Rückstand
wurde 700 ml Petroläther (40 - 600C) zugegeben.
Ein Teil des Rückstands kristallisierte aus, während der andere Teil ein etwas lösliches Ol bildete. Auf diese Weise erhielt
man eine erste Fraktion von 18,6 g des gewünschten Produkts in Kristallform, das bei 70 - 710C schmolz. Das nicht gelöste
Ul wurde dann aus 350 ml Methanol umkristallisiert, wodurch man eine zweite Fraktion erhielt, die 92,1 g des gewünschten
Produkts mit einem Schmelzpunkt von 68 - 700C darstellte.
Auf diese Weise erhielt man 2-Äthyl-3-/~4-(3-bromvjpropyl)-oxybenzoylj-indolizin
in einer Gesamtausbeute von 77,6 %.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, erhielt man die folgenden Verbindungen:
709335/0772
2-Methyl-3-/~4-(3-bromjpropyl)-oxybenzoylj-indolizin
2-Äthyl-3-/~4- (2-bromJithyl) -oxybenzoyl7-indolizin
2-Äthyl-3-/"*4- (4-brom^butyl) -oxybenzoylj-indolizin
2-Äthyl-3-^~4-(5-bromw)pentyl)-oxybenzoyl7-indolizin
2-Äthyl-3-/~4-(6-brom^hexyl)-oxybenzoyl7-indolizin
2-n-Propyl-3-£~4- (3-brom^ropyl) -oxybenzoyl7-indolizin
2-Isopropyl-3-/"4- (3-brom<jf>ropyl) -oxybenzoyl7-indolizin
2-n-Butyl-3-/~^- (3-bromjpropyl) -oxybenzoyl/-indolizin
2-n-Pentyl-3-/~4- (3-bromjpropyl) -oxybenzoyij-indolizin
2-Methyl-3-/~4- (3-bron^propyl) -oxy-31
S-dimethyl-benzoylJ-indolizin
-(3-bron^propyl)-oxy-3»S-dimethyl-benzoylJ-indolizin
2-n-Propyl-3-/~4- (3-bromjpropyl) »oxy-315-dlmethyl-benzoyi7-indolizin
2-Isopropyl-3-/"4- (3-bromjpropyl) -oxy
3i S-dimethyl-benzoyJLj-indolizin
104 - 105 (Benzol/Petroläther 50 - 75°)
77 - 78 (Petroläther 40 - 60°)
68-69 (Methanol)
öl - in roher Form verwendet
öl - in roher Form verwendet
71 - 72 (Petroläther 50 - 75°)
öl - in roher Form verwendet
76 - 77 (Petroläther 50 - 75°)
öl - in roher Form verwendet
108
(Cyclohexan)
(Cyclohexan)
69 - 72 (Äthanol)
65,5 - 68 (Äthanol)
öl - in roher Form verwendet
709835/0772
2-n-Butyl-3-/~4-(3^rOIn-PrOPyI)-OXy- öl - in roher Form
3,5-dimethyl-benzoyl/-indolizin verwendet
f) 2-Athyl-3-/7"Zf- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin
In einem 3-Liter-Kolben wurde eine Lösung von 159 g (0,41 Mol)
2-Äthyl-3-2f"A-(3-brom^propyl)-oxy-benzoyl7-indolizin, 159 g
(1,23 Mol) N,N-Di-n-butylamin und 1650 ml Benzol 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion ließ
man das Reaktionsmedium abkühle >, dann wurde es mit Wasser
gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft.
Auf diese Weise erhielt man 2-Äthyl-3-/~^-(3-di-n-butylaminopropoxy)
-benzoyl/- indolizin in Form der freien Base.
Nach dem gleichen Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Verbindung Schmelzpunkt 0C des
reinen Produkts
2-Isopropyl-3-/"4-(3-dimethylamino- 78-79
propoxy)-benzoyl/-indolizin (IsopropylKther)
g) 2-Xthyl-3-/"*4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoylZ-indolizin-
Die oben erhaltene rohe Bas· wurde gereinigt, inds· sie mit
Oxalsäure umgesetzt wurde, um ein Oxalat zu erhalten, das dann aus Benzol umkristallisiert wurde. Dann wurde die Base aus dem
Salz abgetrennt und in Diisopropyläther gelöst, und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff»lure in Diisopropyläther wurde das Hydrochlorid gebildet.
Auf diese Weise erhielt Man 34 g 2-Athyl-3-/"V(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoy2/-indoll£in-hydrochloridf nachdem das
Produkt aus Aceton umkrlstallisiert worden war, waa einer Aus
beute von 58,5 % entspricht.
709835/0772
Schmelzpunkt: 112,5 - 113,5 C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methyl-3-/T"Zf- ( 3. -di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid
2-Methyl-3-/~4- ( 3-di-n-butylaminopropoxy ) ·
benzoylZ-indolizin-hydrochlorid
2-Äthyl-3-/~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid
2-n-Propyl-3-/~4-(3-dimethylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid
2-n-Propyl-3-/~~4- ( 3-diäthylaminopropoxy ) benzoylT-indolizin-hydrochlorid
2-n-Propyl-3-/"~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid
2-n-Propyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy
)-benzoyl/-indolizin-hydrochlorid
2-n-Butyl-3-if"4- ( 3-diäthylaminopropoxy) benzoylj-indolizin-hydrochlorid
2-n-Butyl-3-if"4- (3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid
2-n-Butyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)
-benzoylj-indolizin-hydrochlorid
2-n-Propyl-3-/~4-(3-morpholinopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid
148 (Aceton/Äthylacetat)
115 (Acetoh/Äthylacetat)
139 (Aceton/Äthylacetat)
152 (Aceton/Äthylacetat)
133,5 - 134,5 (Aceton/Äthylacetat)
151 (Aceton/Äthylacetat)
78-80 (Äthylacetat/Äther)
139 - 141 (Aceton/Äthylacetat)
159 - 161 (Äthylacetat) .
69,5 - 71 (Äthylacetat/Äther)
158 - 160 (Aceton/Äthylacetat)
709835/0772
2-Äthyl-3-Z~4-(2-di-n-propylamino- 158 -
äthoxy)-benzoylj-indolizin-hydrochlorid (Acetonitril)
2-Methyl-3-Z""4-(3-diäthylaminopropoxy)- 186 - 188
3»5-dimethyl-benzoyl7-indolizin-hydro- (Aceton)
Chlorid
2-Methyl-3-/"~4-(3-di-n-propylamino- 158 - 160
propoxy)-3,S-dimethyl-benzoylJ-indolizin- (Aceton)
hydrochlorid
2-Methyl-3-/~/f-(3-di-n-butylair/nopropoxy)- 137 - 138
3ι5-dimethyl-benzoyl7-indolizin-hydro- (Aceton)
chlorid
2-Äthyl-3-/""4-(3-diäthylaminopropoxy)- 183 - 185
3»5-dimethyl-benzoyl7-indolizin- (Isopropanol)
hydrochlorid
2-Äthyl-3-^~z+-(3-di-n-propylaminopropoxy)- 133,5 -
3,5-dimethyl-benzoyll7-indolizin-hydro- (Aceton)
chlorid
2-Äthyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 169 - 171
3»5-dimethyl-benzoy3L7-indolizin-hydro- (Acetonitril)
chlorid
2-n-Propyl-3-/~z*-(3-di-n-propylamino- 134 - 136
propoxy)-3,5-dimethyl-benzoyl7-indolizin- (Aceton)
hydrochlorid
2-n-Propyl-3-/"z*-(3-di-n-butylamino- 154 - 156
propoxy) r-3, S-dimethyl-benzoylJ-indolizin- (Äthylacetat)
hydrochlorid
709835/0772
ι*
h) 2-Äthyl-3-/~^-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl/-
In einem Kolben wurden 11,2 g (0,026 Mol) 2-Äthyl-3-/~A-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylZ-indolizin
in 250 ml Isopropanol gelöst. Diesem Reaktionsmedium wurde eine Lösung von 3,^ g (0,025 Mol) Methansulfonsäure in Wasser mit einem
Titer von 69,25 X zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Isopropanol aufgenommen, und die Lösung wurde eingedampft. Diese Behandlung
wurde dreimal wiederholt. Danach wurden dem Rückstand 200 ml Isopropyläther zugegeben, und die Mischung wurde angerührt,
gerührt und abdekantiert, und es wurden weitere 200 ml Isopropyläther zugegeben. Man ließ die Mischung 12 Stunden lang
stehen, und man erhielt 13 g eines weichen Feststoffs, der unter Abkühlen auf 0 bis -50C in 90 ml Äthylacetat kristallisierte.
Die Kristalle wurden dann abfiltriert.
Auf diese Weise erhielt man 6,5 g 2-Äthyl-3-/""/+-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-lndolizin-methansulfonat.
Schmelzpunkt: 51 - 53°C
2-Äthyl-3~if"z»-(2-di-n-butylaminoäthoxy)-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
Einer Lösung von 7,7 g (0,018 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten
2-Äthyl-3-/~4-(2-di-n-butylaminoäthoxy)-benzoyl7-indolizinbase
in 80 ml Äthyläther wurden bei Zimmertemperatur 2,8 g (0,022 Mol) Oxalsäure in 200 ml Äthyläther zugegeben.
Das ausgefällte Hydrogenoxalat*wurde saugfiltriert,mit Äthyläther
gewaschen und getrocknet.
* (acid oxalate)
7098 3 5/07 7 2
Auf diese Weise erhielt man 9,1 g 2-Äthyl-3-/~z*-(2-di-n-butylaminoäthoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat
nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Dichloräthan. Schmelzpunkt: 115,5 - 116,50C
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Äthyl-3-/T"^-(5-di-n-propylaminopentoxy)- 117,5 benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat
(Benzol)
2-Äthyl-3-Z~4-(5-di-n-butylaminopentoxy)- 115 benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat
(Benzol)
2-Isopropyl-3-/~4-(3-di-n-butylamlno- 90-92
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol) 1H2O
2-Äthyl-3-/"z*-(6-di-n-propylaminohexoxy)- 138 benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat
(Benzol/Dlchloräthan)
2-Äthyl-3-/~^-(^-di-n-propylaminobutoxy)- 11** benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat
(Benzol)
2-Äthyl-3-/~4-(4-di-n-butylaminobutoxy)- 92 - 9^
benzoyl/-indoliζin-hydrοgenoxalat (Benzol)
2-n-Pentyl-3-Z~**-(3-di-n-butylamino- 92 - 93
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)
2-n-Pentyl-3-/~z+-(3-di-n-propylamino- 97,5 propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat
(Benzol)
-(3-di-n-propylamino- 143
propoxy)-3,S-dimethyl-benzoyl/- (Benzol)
propoxy)-3,S-dimethyl-benzoyl/- (Benzol)
indolizin-hydrogenoxalat
709G35/0772
2-n-Butyl-3-Z"z+-(3-di-n-butylamino- 90 - 92
propoxy)-3,5-dimethyl-benzoyl7-indolizin- (Benzol) säureoxalat 1HpO
2-Äthyl-3-/~4-(6-di-n-butylaminohexoxy)- 95 - 96
benzoyl7-indoliζin-säureoxalat (Benzol)
2-n-Propyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyljindolizin-hYdrochlorid
In einem 250-ml-Kolben wurde eine Suspension von 10 g
(0,036 Mol) 2-n-Propyl-3-(4-hydroxy,jDenzoyl)-indolizin und
9i9 g (0,072 Mol) Kaliumcarbonat in 60 ml Aceton 30 Minuten lang gerührt. Danach wurden dem Reaktionsmedium 8,8 g
(0,040 Mol) 1-Chlor-3-di-n-butylaminopropan zugegeben, das dann 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem
Abkühlen wurden die organischen Salze abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Überschuß an Halogenamin
wurde unter einem Vakuum von 0,2 Torr abdestilliert.
Die erhaltene Base wurde durch Eluieren an einer Chromatographiesäule
gereinigt und danach in Äther gelöst, und das Hydrochlorid wurde durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff
säure in Äther gebildet.
Auf diese Weise erhielt man 1,51 g 2-n-Propyl-3-ZT"Zt~( 3-di-nbutylaminopropoxy)
-benzoylj-indolizin-hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther,
was einer Ausbeute von 68 % entspricht. Schmelzpunkt: 78 - 800C.
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
709835/0772
2-Äthyl-3-/~4- (3-di-n-butylarninopropoxy) - 113
benzoylj-indolizin-hydrochlorid
2-n-Butyl-1-/~4-(3-di-n-butylamino- 81 - Θ3
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol/Dichlor-"~
äthan)
2-n-Propyl-1-/~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl/-
a) ^-Acetyl-Z-n-propyl-indolizln
In einem 1-Liter-Kolben wurde eine Mischung von 68,5 g (0,43
Mol) 2-n-Propyl-indolizin, 404 ml Essigsäureanhydrid und
56,5 g Natriumacetat 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Überschuß an Essigsäureanhydrid
unter Vakuum abgedampft, und dem erhaltenen Rückstand wurden dann Äthanol und V/asser zugegeben. Die erhaltene
acetylierte Verbindung wurde mit Dichloräthan extrahiert, und die organische Lösung wurde mit einer wässrigen
Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft,
und das erhaltene Produkt wurde aus Petroläther (40 - 600C)
umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 74,5 g 3-Acetyl-2-n-propylindolizin, was einer Ausbeute von 86,2 % entspricht.
Schmelzpunkt: 71 - 720C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
709035/0772
3-Acetyl-2-methylv/indolizin 80
3-Acetyl-2-äthyl^indolizin 60 - 62
(Petroläther 40-60°)
3-Acetyl-2-isopropy3>-J.ndolizin Siedepunkt 110 -
1200C (0,05 mm Hg)
3-Acetyl-2-n-buty0vindolizin 61 - 62
(Petroläther 40-60°)
b) 3-Acetyl-2-n-propvl-1-(4-tosyloxVwbenzovl)-indolizin
In einem Kolben wurde eine Lösung von 50,3 g (0,25 Mol) 3-Acetyl-2-n-propyl-indolizin in 75 ml Dichloräthan auf 0 50C
abgekühlt. Danach wurden 66,5 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid portionsweise zugegeben. Dieser Suspension wurde eine
Lösung von 77,6 g (0,25 Mol) 4-Tosyloxy^benzoylchlorid in
50 ml Dichloräthan unter Rühren zugegeben, und dann ließ man das Reaktionsmedium auf Zimmertemperatur zurückkehren. Es wurde
12 Stunden lang gerührt, und die Mischung wurde mit einer Mischung von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und
250 g Eis hydrolysiert. Es wurde noch 1 Stunde lang weitergerührt, wonach dann die Mischung mit Dichloräthan extrahiert,
mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencerbonat und anschließend nochmals mit Wasser gewaschen wurde. Das
Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 37 g 3-Acetyl-2-n-propyl-1-(4-tosyloxy^benzoylj-indolizin,
was einer Ausbeute von 31,2 % entspricht.
Schmelzpunkt: 125 - 1260C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Λ
709835/0772
So
3-Acetyl-2-Hiethyl-1-(4-tosyloxy- 150 - 153
benzoyl)-indolizin (Isopropanol)
3-Acetyl-2-äthyl-1-(4-tosyloxy- 126 - 127
benzoyl)-indolizin (Tetrachlorkohlen
stoff)
3-Acetyl-2-isopröpyl-1-(4-tosyl- 158 - 16O
oxy-benzoyl)-indolizin (Methanol)
3-Acetyl-2-n-butyl-1-(4-tosyloxy- 122 - 123
benzoyl)-indolizin (Tetrachlorkohlen
stoff)
3-Acetyl-2-äthyl-1-(4-tosyloxy- 175 - 176
3,5-dimethyl-benzoyl)-indolizin (Tetrachlorkohlen
stoff)
709035/0772
c) 2-n-Propvl-1-(4-tosylox-y^enzovl)-indolizin
In einem Kolben wurde eine Suspension von 30,5 g (0,064 Mol)
3-Acetyl-2-n-propyl-1-(4-tosyloxybenzoyl-indolizin in 300 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 500 ml Wasser verdünnt,
und das ausgefällte Produkt wurde durch Abdekantieren abgetrennt und dann aus Methanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 25»1 g 2-n-Propyl-1-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin,
was einer Ausbeute von 90,3 % entspricht. Schmelzpunkt: 95 - 97°C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methyl-1-(4-tosyloxy%,benzoyl)-indolizin
2-Äthyl-1-(4-tosyloxy^benzoyl)-indolizin
2-1sopropyl-1-(4-to syloxy^benzoyl)-indolizin
2-n-Butyl-1 - (4- tosyloxy^enzoyl) -indolizin
2-Äthyl-1-(4-tosyloxy-3,5-dimethyl)
benzoyl)-indolizin
143 - 144 (Methanol)
112 - 113 (Methanol)
121 - 123 (Isopropanol)
133 - 134 (Ieopropanol)
116 - 118 (Methanol)
709835/0772
d) 2-n-Propyl-1-(4-hvdroxv.*benzovl)-indolizin
In einem Kolben wurde eine Lösung von 27 g (0,062 Mol) 2-n-Propyli-^-tosyloxy^benzoylJ-indolizin,
10 g (0,25 Mol) Natriumhydroxyd, 68 ml Wasser und 34 ml Äthanol unter Rühren 6 Stunden
lang gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das erhaltene
Produkt wurde saugfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 14,4 g 2"-n-Propyl-1-(4-hydroxybenzoyl)-indolizin,
was einer Ausbeute von 83,2 % entspricht. Schmelzpunkt: 210 - 2140C.
Nach dem gleichen Verfahren, Jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methyl-1-(4-hydroxy,jDenzoyl)-indolizin 197 - 200
(Methanol)
2-Äthyl-1-(4-hydroxy^benzoyl)-indolizin 159 - 16O
(Dichloräthan)
2-Isopropyl-1-(4-hydroxy^iienzoyl)- 157 - 159
indolizin (Benzol)
2-n-Butyl-1-(4-hydroxywbenzoyl)- 186 - 187
indolizin (Methanol)
2-Äthyl-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 186 - 187 benzoyl)-indolizin (Methanol
e) 2-n-Propyl-1-/~4-(3-bromwj?ropyl)-oxy-benzoyl,7-indolizin
Einer Suspension von 20 g (0,071 Mol) 2-n-Propyl-1-(4-hydroxybenzoyl)-indolizin
in 160 ml wasserfreiem Aceton wurden 19,5 g (0,142 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde
709Ü35/0772
Minuten lang gerührt, und dann wurden 36 ml (0,355 Mol)
1,3-Dibrom-propan zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 6 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt, wonach dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der erhaltene
Rückstand wurde mit Chloroform aufgenommen, die unlöslichen Salze wurden abfiltriert, und die Lösung wurde zur Trockene
eingedampft. Der erhaltene ölartige Rückstand wurde durch Chromatographie an einer trockenen Säule gereinigt, wobei
Siliziumoxyd als Adsorptionsmittel und Chloroform als Lösungsmittel verwendet wurden.
Auf diese Weise erhielt man 2-n-Propyl-1-/~4-(3-bromwpropyl)-oxy-benzoylj-indolizin
in roher Form.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Vervendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurde die folgende Verbindung hergestellt:
2-Äthyl-1-/""4-(3-brom^propyl)-oxy- . 87-88
3» 5-dimethyl-benzoyl7-indolizin (Methanol)
f) 2-n-Propyl-1-/~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-•
indolizin-hvdrochlorld
Einer Lösung von 5 g (0,0125 Mol) 2-n-Propyl-1-/~4-(3-brompropyl)-oxy-benzoyl7-indolizin
in 60 ml Benzol wurden 5,1 ml (0,0375 Mol) Di-n-propylamin zugegeben. Die Mischung wurde
20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wurde zur Trockene eingedampft, und
der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an einer trockenen Säule unter Verwendung von Siliziumoxyd als Adsorptionsmittel
und Äthylacetat als Lösungsmittel gereinigt. Die derart gereinigte Base wurde in wasserfreiem Äthyläther gelöst,
und dann wurde eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther zugegeben, um das Hydrochlorid auszufällen.
709835/0772
Auf diese Weise erhielt man 2-n-Propyl-1-/~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid
in einer Ausbeute von 28 %.
Schmelzpunkt: 126 - 1290C.
Schmelzpunkt: 126 - 1290C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Äthyl-1-2T^-(3-di-n-propylamino- 99,5 - 104,5
propoxy)-benzoylj-indolizin-sesquioxalat (Dichloräthan)
2-Äthyl-1-/~4-(3-di-n-butylamino- 83 - 85
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Dichloräthan/Benzol)
2-Äthyl-1-£~h-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 180
3,5-dimethyl-benzoyl7-indolizin-hydΓogen- (Acetonitril)
oxalat
2-Äthyl-1-/~"4-(3-di-n-propylaminopropoxy)- 134 - 135
3,S-dimethyl-benzoylJ-indclizin-hydrogen- (Benzol/Dichloräthan)
oxalat
2-Phenyl-3-/~4-(3-di-n-butylamlnopropoxy)-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
In einen Kolben, der eine Lösung von 6,5 g (0,044 Mol) Z-Phenyü^ndolizin in 100 ml Dichloräthan enthielt, wurden
bei Zimmertemperatur 12,4 g (0,04 Mol) 4-Tosyloxy-benzoylchlorid
gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann in eine 1O#-ige Lösung von Natriumcarbonat gegossen.
Das ausgefällte Produkt wurde bis zur Neutralität gewaschen und dann aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Auf diese
709335/07 7 2
- 47 -5fr
Weise erhielt man 2-Phenyl-3-(4-tosyloxywbenzoyl)-indolizin
in einer Ausbeute von 52,3 %· Schmelzpunkt: 177 - 1780C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2-(4-Fluor^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin
2-(4-Chlor^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin
2-(4-Brom^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin
2-(4-Methoxy^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin
2-(2-Bromjphenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin
2-(3 r4-Dichlor-phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin
2-(3-Brom^phenyl)-3-(4-tosyloxy-benzoyl) ·
indolizin
2-(3-Chlor-A-methyl-phenyl)-3-(4-tosyloxy^benzoyl)-indolizin
2-(4-Methyl^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin
175 (Isopropanol)
215 (Dichloräthan)
210 (Isopropanol)
181 (Isopropanol)
195 (Äthylacetat)
191 (Äthylacetat)
131
179 (Äthylacetat)
176 (Tetrachlorkohlenstoff)
709835/0772
In einem Kolben wurde eine Suspension von 30,8 g (0,066 Mol)
2-Phenyl-3-(4-tosyloxy,>benzoyl)-indolizin in einer Lösung von
11,2 g (0,28 Mol) Natriumhydroxyd, das in 204 ml Methanol und 102 ml V/asser gelöst war, 12 Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt.
Danach wurde die Mischung abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure bis zur Neutralität angesäuert. Die gebildete Ausfällung
wurde dann saugfiltriert.
Auf diese Weise erhielt man 2-Phenyl-3-(4-hydroxywbenzoyl)-indolizin
in einer Ausbeute von 85,2 %. Schmelzpunkt: 179°C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(4-Fluor^phenyl)-3-(4-hydroxy- 228
benzoyl)-indolizin (Dichloräthan)
2-(4-Chlor^phenyl)-3-(4-hydroxy- 249 -
benzoyl)-indolizin (Isopropanol)
2-(4-Bromjphenyl)-3-(4-hydroxy- 253
benzoyl)-indolizin (Methanol)
2-(4-Methoxy^phenyl)-3-(4-hydroxy- 214
benzoyl)-indolizin (Dichloräthan)
2-(2-Brom^phenyl)-3-(4-hydroxy- 198
benzoyl)-indolizin (Isopropanol)
2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(4-hydroxy- 207 benzoyl)-indolizin
(Isopropanol)
709:35/0772
- U9 -
2-(3-Bron\j?henyl)-3-(4-hydroxy- 108 - 110
benzoyl)-indolizin (Isopropanol)
2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4- 183
hydroxyvbenzoyl)-indolizin (Methanol)
2-(4-Methyl>,phenyl)-3-(4-hydroxy- 209 - 210
benzoyl)-indolizin (Benzol)
c) 2-Phenyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-
In einem Kolben wurde eine Mischung von 6,25 g (0,02 Mol) 2-Phenyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 5,7 g (0,04 Mol)
Kaliumcarbonat und 100 ml Methyläthylketon 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Diesem Reaktionsmedium wurden
dann 20 g (0,1 Mol) 1,3-Dibrompropan zugegeben, und die
Mischung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Mineralsalze abfiltriert und im
Filter mit Methyläthylketon gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit einer
sehr geringen Menge Isopropanol angerieben und durch Säulenchromatographie
teilweise gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2-Phenyl-3-/~4-(3-bromwrpropyl)-oxy-benzoyl7-indolizin
in roher Form.
Einer Lösung von 2,6 g (0,006 Mol) 2rPhenyl-3-/"*4-(3-brompropyl)-oxy-benzoyl7-indolizin
in 50 ml Toluol wurden bei Zimmertemperatur 4 g (0,031 Mol) N,N-Di-n-butylamin zugegeben.
Die Mischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Toluolphase wurde zur
Trockene eingedampft, und man erhielt einen ölartigen Rückstand, der durch Eluierungschromatographie (Adsorptionsmittel:
Siliziumoxyd) gereinigt wurde. Die derart gereinigte Base wurde mit wasserfreiem Äther aufgenommen, wonach dann
eine ätherische Oxalsäurelösung zugegeben wurde. Das gewünschte Salz fiel aus und wurde aus Benzol umkristallisiert.
709835/0772
Auf diese Weise erhielt man 2-Phenyl-3-/~4-(3-di-n-butylamino-
propoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat in einer Ausbeute von 64,4 %.
Schmelzpunkt: 92 - 93»5°C.
Schmelzpunkt: 92 - 93»5°C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Phenyl-3-Z~/*-(3-di-n-propylamino- 170 -
propoxy)-benzo/17-indolizin-hydrogenoxalat (Dichloräthan)
2-Phenyl-3-Z~4-(3-diäthylaminopropoxy)- 183
benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)
2-Phenyl-3-/~4-(3-dimethylaminopropoxy)- 189
benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)
2-(4-Fluorjphenyl)-3-£~h-(3-di-n-butyl- 120
aminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
2-(4-Fluor%j?henyl)-3-/~4-(3-di-n-propyl- 145
aminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
2-(4-Fluorj?henyl)-3-Z~z*-(3-diäthylamino- 151
propoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)
2-(4-Fluor^phenyl)-3-/~^-(3-diniethylainino- 175
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)
2-(4-Chlorj)henyl)-3-^"4-(3-di-n-butyl- 144 -
aminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
2-(4-Chlorwphenyl)-3-/~4-(3-di-n-propyl- 129 -
aminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
709 0 35/0772
2-(4-Chlor^phenyl)-3-Z"^-(3-diäthylamino- 165 -
propoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)
2-(4-Chlor^phenyl)-3-Z""/+-(3-dimethylamino- 186
propoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)
2-(4-Brom^phenyl)-3-/~"4-(3-di-n-butylamino- 139
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)
2-(4-Brorawphenyl)-3-/~A-(3-di-n-propyl- 133
aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
2- (4-Bromj>henyl) -3-/"4- (3-diäthylamino- 159
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)
2- (4-BronMphenyl) -3-£"k- (3-dimethylamino- 204
propoxy)-benzoyl/'indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)
2-(4-Methoxywphenyl)-3-Z~M3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen-(Isopropanol)
oxalat
2-(4-Methoxyvephenyl)-3-/"z*-(3-di-n-propyl- 121 aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen-(Isopropanol)
oxalat
2-(4-Methoxyjphenyl)-3-/"^"(3-diäthylamino- 158
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)
2-(4-Methoxyu?henyl)-3-/~4-(3-dimethyl- 138
βInino1^propoxJ^-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Methanol)
oxalat
2-(2-Bromu>henyl)-3-/~z»-(3-di-n-butylamino- 100
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat
2- (2-Brom^jjhenyl) -3-/~A- (3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat
(Isopropanol)
2- (2-Brom^henyl) -3-/"A- (3-diäthylamino- 149
propoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)
709 3 35/0772
2-(2-Brom phenyl)-3-/.""^-(3-dimethylamino- 142
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)
2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-/~4-(3-di-n- 1^5 - 146
butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin- (Isopropanol)
hydrogenoxalat
2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-Z"~4-(3-di-n- 144 - 145
propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin- (Isopropanol)
hydrogenoxalat
2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-Z"4-(3-(liäthyl- 187 - 183
aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-/~4-(3-dimethyl- 163 - 165
aminopropoxyj-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
2- (3-Bromwphenyl) -3-/"4- (3-di-n-butyl- .134
aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
2-(3-Bromta,phenyl)-3-/~4-(3-di-n-propyl- 135 - 136
aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
2-(3-Broivphfinyl)-3-/r"4-(3-diäthylainino- 167 - 168
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol/Methanol)
2-(3-Bron^phenyl)-3-/~4-(3-dimethylamino- 182
propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)
2- (3-Chlor-4-methyl -phenyl) -3-/""4- (3-di- 91
n-butylaminopropoxy)-benzoylZ-indolizin- (Isopropanol)
hydrogenoxalat
2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-Z~4-(3-di-n- 150 - 151
propylaminopropoxy)-benzoyl.7-indolizin- (Isopropanol)
hydrogenoxalat
709835/0772
2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-/"4-(3- 171 - 172
diäthylaminopropoxy)-benzoylZ-indolizin- (Methanol)
hydrogenoxalat
2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-Z~4-(3- 158 - 159
dimethylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin- (Methanol)
hydrogenoxalat
2-(4-Methyl>^>henyl)-3-/~4-(3-di-n-butyl- 148 - 149
aminopropoxy)-benzoylj-indolizin- (Isopropanol) hydrogenoxalat
2-(4-Methyl>-,phenyl)-3-jf"4-(3-di-n-propyl- 141 - 142
aminopropoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogen- (Isopropanol)
oxalat
2-(4-Methylvphenyl)-3-/"4-(3-diäthylamino- 140 - 142
propoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)
2-(4-Methy!^phenyl)-3-/~4-(3-dimethyl- 162 - 165
aminopropoxy)-benzoylj-indoliζin-hydrogen- (Isopropanol/
oxalat " Methanol)
2-(4-Chlorwphenyl) -3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin-hvdrogenoxalat
In einem Kolben wurde eine Suspension von 4,1 g (0,012 Mol) 2-(4-Chlorwphenyl)-3-(4-hydroxyv<benzoyl)-indolizin und 3,3 g
(0,024 Mol) Kaliumcarbonat in 30 ml Methyläthylketon 30 Minuten
lang gerührt. Danach wurden dem Reaktionsmedium 3,9 g (0,018 Mol) i-Chlor-3-di-n-butylaminopropan zugegeben, und dieses
wurde dann 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die organischen Salze abfiltriert und mit Aceton
gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Eluierungschromatographie gereinigt. Die so gereinigte
709ü35/0772
Base wurde mit wasserfreiem Äther aufgenommen, und es wurde eine ätherische Oxalsäurelösung zugegeben. Der erhaltene
Niederschlag wurde aus Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 2-(4-Chlorw,f)henyl)-3-/.~~4-(3-di-nbutylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat
Ausbeute von 50,6 %.
Schmelzpunkt: 144 - 145°C.
Schmelzpunkt: 144 - 145°C.
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde eine Weichgelatinekapsel
hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthielt:
2-Äthyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrochlorid
Stärken
kolloidales Siliziumoxyd
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde eine Injektionslösung, welche die folgenden Bestandteile enthielt, hergestellt:
Bestandteil mg
2-Äthyl-3-£~4-(3-dl-n-butylaminopropoxy)-benzoylT-indolizin-hydrochlorid
150
Polysorbat 80 150
Benzylalkohol 75
Wasser auf 3 ml.
709835/077$
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde ein Suppositorium hergestellt, welches die folgenden Bestandteile
enthielt:
Bestandteil mg
*- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoylZ-indolizin-hydrochlorid
100
Mischung von Mono- und Di-glyzeriden
von gesättigten Säuren (C12 - C^8) 1400
1500
MMUL INMOB
Claims (18)
- Patentansprüche :worin R eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe reit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Monofluor-, Monochlor- oder Monobroir.phenyl-, eine Difluor-, Dichlor- oder Dibromphenyl^ruppe, eine Methoxyphenylgruppe oder eine Methylphenylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein Fluor-, Chlor- oder Droraatom substituiert aein kann, und R1 und Rp, die verschieden sind, ein Wasserstoffatom bzw. eine Gruppe der Formel:j>-O-(CH2)n-Ainworin R, und R-, die gleich sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Am eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder 4-Methylpiperazinogruppe und η eine ganze Zahl von etwa 2 bis einschließlich 6 sind,bedeuten,oder ein pharmazeutisch verwendbares Sa'ureadditionssalz von diesem.709835/0772 ORlGJNAL INSPECTED
- 2. 2-Äthyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyjJ7-indoli::. in und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
- 3. 2-Äthyl-3-/~^-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolix:i.nhydrochlorid.
- 4. 2-n-Pentyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoy\l7-indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
- 5. 2-n-Butyl-3-/"~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
- 6. 2-Äthyl-3-/~4-(4-di-n-butylaminobutoxy)-benzoy]L7-indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
- · 2- (2-Brom^henyl) - 3-/~~4- (3-diäthylaminopropoxy) -benzoy^- indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
- 8. 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-/jß-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
- 9. Verfahren zur Herstellung eines Indolizinderivats der Formel:709835/0772worin R, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben,oder der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesem, dadurch gekennzeichnet, daß ein substituiertes Bromalkoxy-benzoyl-indolizin der allgemeinen Formel:worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R7 und Rq die verschieden sind, Wasserstoff bzw. eine Benzoylgruppe der allgemeinen Formel:worin R*, R^ und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben,bedeuten,vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit einem sekundären Amin der Formel:H-Amworin Am die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat,kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat zu bilden, das dann gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zu erhalten.709835/0772
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Benzol oder Toluol verwendet wird.
- 11. Verfahren nach Anspruch 9-10, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Säure Oxal- oder Methansulfonsäure und als anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet wird.
- 12. Verfahren nach Anspruch 9-11, dadurch gekennzeichnet,daß das substituierte Bromalkoxy-benzoyl-indolizin erhalten worden ist, indem ein Salz eines in geeigneter Weise substituierten Indolizine der Formel:worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat undunddie verschieden sind, Wasserstoff bzw.eine Benzoylgruppe der Formel:-OHK.worin R^ und R^, die gleich sind, jeweils ftlr ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe stehen,bedeuten,in einem inerten Medium mit einem Dibromalkan der allgemeinen Formel:709035/0772Br-(CH2)n-Brworin η eine ganze Zahl von etwa 2 bis einschließlich 6 bedeutet,kondensiert wird.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetallsalz das Kalium- oder Natriumsalz verwendet wird.
- 14. Verfahren nach Anspruch 12-13, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Medium Aceton oder Methyläthylketon verwendet wird.
- 15. Verfahren zur Herstellung eines Indolizinderivats der Formel:worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und R1 und R^, die verschieden sind, ein Wasserstoffatom bzw. eine Gruppe der Formel:-0-(CH.) -Amc. Ti.worin R-^, R^ und Am die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben und η für die Zahl 2 oder 3 steht,bedeuten,709 3 35/0772oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes von diesem, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallsalz eines in geeigneter Weise substituierten Indolizinderivats der Formel:worin R, Rc und Rg die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben,vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Alkylaminoderivat der Formel:Z-(CH2)n-Amworin Z ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet und Am und η die gleiche Bedeutung wie oben haben.oder mit einem Säureadditionssalz von diesem kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat zu bilden, das dann gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zu erhalten.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetallsalz das Kalium- oder Natriumsalz verwendet wird.
- 17. Verfahren nach Anspruch 15-16, dadurch gekennzeichnet, daß als aprotisches Lösungsmittel Aceton oder Methyläthylketon verwendet wird.
- 18. Verfahren nach Anspruch 15-17, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom Chlor ist.709835/077219· Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens ein Indolizinderivat nach Anspruch 1-8, insbesondere 1 - 3f oder ein pharmazeutisch verwendbares Säurcadditionssalz von diesem in Assoziation mit einem pharmazeutischen Grundmaterial oder Arzneimittelträger enthält.709335/0772
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