CH623322A5

CH623322A5 -

Info

Publication number: CH623322A5
Application number: CH1068079A
Authority: CH
Inventors: Jean Gubin; Gilbert Rosseels
Original assignee: Labaz
Priority date: 1976-02-19
Filing date: 1979-11-30
Publication date: 1981-05-29
Also published as: DK72677A; JPS5519234B2; AU2239477A; NZ183377A; YU42877A; FR2341578A1; NL7701678A; ES456039A1; NO145842C; FR2341578B1; DE2707048A1; PT66199B; SE420314B; AR212791A1; YU225183A; JPS52125193A; FI61030C; OA05575A; NO770547L; DK142622C

Description

La présente invention se rapporte au procédé de préparation de nouveaux dérivés d'indolizine lesquels peuvent être représentés par la formule générale:

X-O-CCH.) -Am d. Xi dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Am représente un groupement diméthylamino, diéthylamino, di-n- 3s propylamino, di-n-butylamino, morpholino, piperidino, pyrro-lidino ou méthyl-4 piperazino et n représente 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on condence un sel de métal alcalin d'un dérivé approprié d'indolizine de de formule:

40

VN" '

-Sudans laquelle R a la même signification que précédemment et Rs et Re, qui sont différents, représentent de l'hydrogène ou un racidal benzoyle de formule:

-OH

dans laquelle Ra et R4 ont la même signification que précédemment, avec un dérivé alkylamino de formule:

dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical mono-cluoro-, mono-chloro- ou mono-bromo-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro- ou di-bromo-phé-nyle, un radical méthoxy-phényle ou un radical méthyl-phényle éventuellement substitué au niveau du noyau aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome et Ri et R2, qui sont différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement de formule:

—G-CCHj } km

Z-(CH2)n-Am

(III)

dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Am représente diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, ss di-n-butylamino, morpholino, pipéridino, pyrrolidino ou méthyl-4- pipérazino et n représente 2 ou 3.

La présente invention se rapporte également à la préparation des sels d'addition non toxiques des dérivés de formule I, par exemple l'oxalate, le chlorhydrate ou le métanesulfonate. 60 On a découvert que les dérivés d'indolizine selon l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre particulièrement utiles dans le traitement de certaines affections pathologiques du cœur ou d'autres désordres de la fonction cardiaque, en particulier dans les cas 6s de tachycardie sinusale d'origines diverses.

Certains composés selon l'invention possèdent en outre des propriétés susceptibles de les rendre extrêmement utiles dans îe traitement de l'angine de poitrine.

3

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De même, on a trouvé que certains composés selon la présente invention sont intéressants dans le traitement d'arythmies cardiaques d'origines diverses.

Dans le traitement de l'angine de poitrine, on administrera journellement de préférence, de 100 mg à 300 mg de principe actif selon l'invention par voie orale et de préférence, de 2 à 3 mg de principe actif par voie parentérale chez un être humain pesant 60 kg.

Les composés de formule I sont préparés en condensant, de préférence dans un solvant aprotique tel que, par exemple, l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un dérivé approprié d'indolizine représenté par la formule générale:

-R

dans laquelle R a la même signification que dans la formule I et Rs et Ré, qui sont différents, représentent de l'hydrogène ou un radical benzoyle de formule:

s

-OH

dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule I, avec un dérivé alkylamino de formule générale:

Z-(CH2)n-Am III

ou un de ses sels d'addition, dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un groupement p-toluènesulfonyloxy et Am et n ont la même signification que dans la formule I, ce qui donne le dérivé requis d'indolizine que l'on peut éventuellement faire réagir avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant.

Les composés de formule II peuvent être obtenus en hydro-lysant en milieu alcalin, le dérivé d'indolizine représenté par la formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la formule I et R7 et Rs, qui sont différents, représentent hydrogène ou un radical tosyloxy-4 de formule générale:

17 a dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule I et Ts représente un groupement p-toluènesulfonyle.

Les composés de formule IV peuvent être obtenus suivant deux procédés différents selon leur structure chimique, à savoir:

a) Lorsque R7 représente un radical de formule IVA et Rs représente hydrogène en faisant réagir, en présence de chlorure d'aluminium, une acétyl-3 R-2 indolizine, dans laquelle R a la même signification que dans la formule I, avec un dérivé de chlorure de benzoyle de formule générale:

I

au dans laquelle R3, R4 et Ts ont la signification donnée ci-dessus, puis en hydrolysant le complexe ainsi formé pour obtenir la dicétone correspondante et finalement en éliminant le groupement acétyle, de manière sélective au moyen d'acide chlorhy-drique concentré pour obtenir le composé requis de formule IV.

Cette méthode a été décrite par Rosseels et coll. dans Ein:. J. Med. Chem. 1975,10, 579.

b) Lorsque R7 représente hydrogène et Rs représente un radical de formule IVA, en condensant dans un milieu aprotique un dérivé de chlorure de benzoyle de formule V avec une R-2 indolizine dans laquelle R a la même signification que dans la formule I selon la méthode décrite par D. O. Holland et J.M.C. Nayeer dans J. Chem. Soc. 1955,1504.

Le dérivé de chlorure de benzoyle de formule V dans laquelle R3 et R4 représentent chacun hydrogène est un composé connu ayant été publié dans J. Amer. Chem. Soc., 78, 2543 (1956). L'autre composé de formule V, c'est-à-dire celui dans lequel R3 et R4 représentent chacun méthyle peut être obtenu selon la méthode décrite dans la susdite référence.

Les acétyl-3 R-2 indolizines mentionnées précédemment peuvent être préparées en faisant réagir les R-2 indolizines correspondantes avec l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium selon la méthode décrite par E.T. Borrows et coll. dans J. Chem. Soc. 1946,1069.

Parmi les R-2 indolizines mentionnées précédemment, les dérivés alkyl-2- sont des composés connus ayant été décrits soit par Dainis et coll. dans Austr. J. Chem. 1972, 25, 1025 soit par Rosseels et coll. dans Eur. J. Med. Chem. 1975,10, 579. Ils peuvent être obtenus à partir de chlorure d'éthoxycar-bonylméthyl-1 méthyl-2 pyridinium, du sel sodique approprié de formule R-COONa et de l'anhydride de formule (R-CO)2Û dans lesquels R représente un radical alkyle tel que défini dans la formule I.

En ce qui concerne les aryl-2 indolizines, certains de ces composés sont connus ayant été citées par Rosseels et coll.

dans la susdite référence extraite de Eur. J. Med. Chem. Les autres peuvent être préparés par des procédés connus. Par exemple, les aryl-2 indolizines en question peuvent être obtes

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nues en faisant d'abord réagir la picoline-2 et une R-l bromo-2 éthanone et ensuite en cyclisant, au moyen d'hydrogénocar-bonate de sodium, le dérivé picolinium ainsi obtenu.

On connait déjà des composés hétérocycliques comportant une chaîne alkylaminoalkoxybenzoyle lesquels sont utiles dans le traitement d'affections pathologiques du cœur. A cet effet, on peut citer les brevets français Nos 2280M et 2143 250 couvrant respectivement des dialkylaminoalkoxybenzoyl ben-zofurannes et des dialkylaminoalkoxybenzoyl benzothio-phènes. Ces composés se caractérisent par la présence, dans leur molécule, d'un noyau hétérocyclique de base, l'hétéro-atome étant un atome d'oxygène ou de soufre.

D'autre part, on a observé que des dialkylaminoalkylben-zoyl indoles ou pyridines ne présentent pas de potentialités pharmacologiques susceptibles de les rendre utiles dans le traitement de déficiences cardiaques. Par exemple, des tests pharmacologiques effectués avec plus de soixantequinze dérivés d'indole ayant la structure chimique mentionnée ci-dessus ont été trouvés totalement inactifs comme agents anti-angineux.

Il apparaît, en conséquence, que le remplacement de l'entité benzofurannyle ou benzothiènyle dans des dialkylaminoalkoxybenzoyl benzofurannes ou benzothiophènes par des radicaux hétérocycliques azotés couramment utilisés tels que l'indole ou la pyridine, est incapable de donner naissance à des composés pharmacologiques utiles dans le traitement de l'angine de poitrine.

On a maintenant trouvé, de façon tout à fait inattendue, que le remplacement de l'entité hétérocyclique de dialkylaminoalkoxybenzoyl benzofurannes ou benzothiophènes par un hété-rocycle azoté à savoir l'indolizine est capable de fournir des composés présentant de puissantes propriétés pharmacologiques utiles dans le traitement de déficiences cardiaques. Cette observation est d'autant plus surprenante que le cycle indolizine n'a pratiquement reçu aucune utilisation dans le domaine pharmaceutique. Par conséquent, la préparation des dérivés d'indolizine de l'invention ainsi que leur activité pharmacolo-gique étaient totalement imprévisibles à partir de l'état de la technique.

Comme mentionné précédemment, on a trouvé que les dérivés d'indolizine obtenus selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques utiles dans le traitement de tachycardie sinusale, d'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques.

La tachycardie sinusale est causée par une activation du nœud sinusale provenant soit d'une perte de tonus du vague soit d'une stimulation du sympathique. On trouve de tels exemples de tachycardie sinusale dans les cas d'hyperthroïdie et les états hypersympaticotoniques chez lesquels une réduction de la fréquence cardiaque est hautement souhaitable pour la santé du patient.

Par conséquent, il est évident qu'un composé capable de combattre la tachycardie avec efficacité, constitue un moyen supplémentaire précieux pour le traitement d'affections pathologiques du cœur ou d'autres désordres de la fonction cardiaque.

Parmi les médications généralement utilisées en vue de réduire la tachycardie, on peut citer les agents bloqueurs des récepteurs ß. Toutefois, ces produits diminuent l'apport d'oxygène au muscle cardiaque et dépriment la performance cardiaque, ce qui peut entraîner des effets secondaires indésirables tels que décompensation et dépression cardiaques.

Les composés préparés selon l'invention, au contraire, ne présentant pas de propriétés cardio-dépressives, seront dépourvus de tels effets secondaires indésirables et constitueront, en conséquence, un progrès indéniable sur de tels agents bloquats.

Dans le domaine de l'angine de poitrine, on a pu remarquer,

comme le rapport R. Charlier dans la Nouvelle Presse Médicale, 1974,3, pp 2407-2410 que, cliniquement, le système cardiovasculaire de l'angineux comporte les déficiences suivantes:

1) le myocarde de l'angineux consomme trop d'oxygène au moment de la crise par rapport au sujet normal.

2) l'irrigation sanguine du myocarde est réduite chez l'angineux par rapport au sujet normal.

3) la crise d'angor est déclenchée dans plus de 95 % des cas par une stimulation globale du système sympathique.

4) la performance du muscle cardiaque est déprimée, en ce qui concerne son rôle hémodynamique, c'est-à-dire le débit cardiaque, aussi bien durant le crise qu'au repos.

Compte tenu des données cliniques précitées, il paraît logique d'exiger qu'une médication anti-angineuse soit capable de rectifier ou tout au moins d'atténuer toutes ces déviations fonctionnelles hémadynamiques caractéristiques du syndrome angineux.

On a remarqué que des composés obtenus selon l'invention répondent à de tels critères.

Par conséquent, de tels composés se situeront parmi les médications anti-angineuses les plus aptes à combattre la crise d'angor et à être utilisées au traitement à long terme des états angineux.

Parmi les composés préparés selon l'invention qui ont montré meilleures potentialités antiangineuses, on peut citer tout particulièrement la: Ethyl-2[(di-n-butylamino-3 pro-poxy)-4 benzoyl]-2 indolizine sous forme de base libre ou de sel d'addition non toxique tel que, par exemple, le chlorhydrate ou le méthanesulfonate.

Ce composé sera dénommé par la suite Composé A.

Des tests pharmacologiques ont montré que ce composé possède l'ensemble des propriétés souhaitables en vue de rectifier ou d'améliorer les quatre déviations essentielles qui caractérisent le syndrome angineux.

Ainsi, le Composé A est capable de:

- réduire la consommation en oxygène du myocarde parce qu'il diminue simultanément la fréquence cardiaque et la pression artérielle.

- accroître l'irrigation sanguine du muscle cardiaque.

- exhiber des propriétés antiadrénergiques qui se caractérisent par une inhibition partielle des pertubations hémodynamiques provoquées par la stimulation des récepteurs a et ß: hypertension, tachycardie et accroissement des besoins en oxygène du myocarde.

- ne pas déprimer la fonction cardiaque mais, au contraire, de la stimuler temporairement.

Parmi les agents utilisés couramment qui présentent les qualités requises en vue de combattre la crise d'angine de poitrine et de traiter à long terme des états angineux, on peut citer l'amiodarone ou n-butyl-2 (diiodo-3^-N-diéthylami-noéthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, lequel s'est révélé d'une efficacité indéniable.

Des tests comparatifs effectués entre le Composé A et l'amiodarone ont montré qu'à certains égards, le Composé A pouvait être considéré comme supérieur à l'amiodarone notamment en ce qui concerne la réduction de consommation d'oxygène par le myocarde.

Comme mentionné précédemment, certains composés obtenus selon l'invention se sont également révélés d'intérés-sants agents antiarythmiques.

Des tests pharmacologiques ont montré que de tels composés sont capables de supprimer ou de prévenir divers types d'arythmies expérimentales, par exemple:

s

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25

30

35

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45

50

55

60

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5

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les extrasystoles ventriculaires polymorphes provoquées par l'injection intraveineuse soit d'épinéphrine soit de chlorure de baryum chez le chien anesthésié;

les extrasystoles ventriculaires qui apparaissent après la ligature de l'artère interventriculaire antérieure chez le chien s anesthésié;

la fibrillation auriculaire provoquée chez le chien anesthésié par l'application d'acétylcholine sur la paroi antérieure de l'oreillette droite; et la tachycardie ventriculaire provoquée soit par le dépôt sur io la paroi antérieure du centricule droit d'un cristal de nitrate d'aconitine chez le chien anesthésié, soit par l'injection intraveineuse d'une forte dose de strophantine chez le chien mor-phiné ou anesthésié.

En tant qu'agent antiarythmique, le Composé A, sous forme is de base libre ou de sel d'addition non toxique s'est révélé être le composé préféré dans cette indication.

Au cours de tests pharmacologiques effectués avec des composés de l'invention, on a pratiqué des essais comparatifs entre le Composé A et l'amiodarone lequel est également bien m connu pour ses propriétés antiarythmiques.

Les résultats de tels tests pratiqués sur des chiens ont montré que la dose efficace du Composé A contre l'arythmie provoquée par la strophantine, le chlorure de baryum, le nitrate d'aconitine, l'acétylcholine ou par la ligature de l'artère coronaire interventriculaire antérieure est de 5 à 10 mg/kg par voie intraveineuse alors que la dose efficace d'amiodarone dans les essais comparatifs s'est révélée être de 10 mg/kg.

De même, dans le cas d'extrasystoles ventriculaires induites chez le chien par épinéphrine, la dose de Composé A est de 2 mg/kg par voie intraveineuse alors que la dose efficace d'amiodarone dans un test comparatif est de 3 à 5 mg/kg.

On trouvera, par la suite, les résultats de tests pharmacologiques pratiqués avec les nouveaux composés en due de démontrer leurs propriétés bradycardisantes, antiangineuses et antiarythmiques.

I-Propriétés bradycardisantes

L'effet bradycardisant a été démontré sur le chien normal anesthésié après administration d'une dose de 10 mg/kg du composé à étudier par voie intraveineuse.

On a exprimé la réduction de fréquence cardiaque en pourcentage de la fréquence initiale.

On a étudié les composés suivants conformément au procédé indiqué ci-dessus. Ces composés ont été employés de préférence sous forme de leur chlorhydrate ou Oxalate:

Dose: 10 mg/kg

Ri

R

r3 et r4

n am

Réduction de la fréquence cardiaque (en %)

méthyle hydrogène

3

di-n-propylamino

31

méthyle hydrogène

3

di-n-butylamino

33

éthyle hydrogène

3

di-n-propylamino

29

éthyle hydrogène

3

di-n-butylamino

37

n-propyle hydrogène

3

diméthylamino

12

n-propyle hydrogène

3

diéthylamino

35

n-propyle hydrogène

3

di-n-propylamino

28

n-propyle hydrogène

3

di-n-butylamino

34

isopropyle hydrogène

3

diméthylamino

20

n-butyle hydrogène

3

diéthylamino

27

n-butyle hydrogène

3

di-n-propylamino

32

n-butyle hydrogène

3

di-n-butylamino

28

n-pentyle hydrogène

3

di-n-propylamino

30

éthyle hydrogène

2

di-n-propylamino

27

éthyle hydrogène-

2

di-n-butylamino

12

phényle hydrogène

3

di-n-propylamino

35

phényle hydrogène

3

di-n-butylamino

23

fluoro-4-phényle hydrogène

3

diméthylamino

15

fluoro-4-phényle hydrogène

3

diéthylamino

33

méthoxy-4-phényle hydrogène

3

di-n-propylamino

27

bromo-4-phényle hydrogène

3

diméthylamino

29

méthoxy-4-phényle hydrogène

3

diméthylamino

30

méthoxy-4-phényle hydrogène

3

di-n-butylamino

35

bromo-2-phényle hydrogène

3

diméthylamino

35

dichloro-3,4-phényle hydrogène

3

di-n-propylamino

43

méthyle méthyle

3

di-n-propylamino

18

méthyle méthyle

3

diéthylamino

23

méthyle méthyle

3

di-n-butylamino

30

623 322

6

Dose: 10 mg/kg

Tableau (suite)

R

R, et R4

n

Am

Réduction de la fréquence cardiaque (en °/c)

éthyle méthyle

3

diéthylamino

18

éthyle méthyle

3

di-n-propylamino

28

éthyle méthyle

3

di-n-butylamino

32

n-propyle méthyle

3

di-n-propylamino

29

n-propyle méthyle

3

di-n-butylamino

37

n-butyle méthyle

3

di-n-propylamino

29

Dose: 8,8 mg/kg

phényle hydrogène

3

diéthylamino

34

Dose: 8,2 mg/kg

chloro-4-phényle hydrogène

3

di-n-butylamino

37

Dose: 6,7 mg/kg

chloro-4-phényle hydrogène

3

diéthylamino

34

Dose: 6,4 mg/kg

bromo-4-phényle hydrogène

3

di-n-butylamino

24

Dose: 5 mg/kg

phényle hydrogène

3

diméthylamino

17

méthoxy-4-phényle hydrogène

3

di-n-propylamino

27

dichloro-3,4-phényle hydrogène

3

diéthylamino

27

Dose: 4,6 mg/kg

bromo-4-phényle hydrogène

3

di-n-propylamino

29

Dose: 4,1 mg/kg

chloro-4-phényle hydrogène

3

di-n-propylamino

27

Dose: 2,5 mg/kg

fluoro-4-phényle hydrogène

3

di-n-butylamino

31

"°"(CH2)n-Aa

Dose: 10 mg/kg

R3etR4

Am

Réduction de la fréquence cardiaque (en %)

éthyle

éthyle n-propyle n-butyle

éthyle

éthyle hydrogène 3 di-n-propylamino 19

hydrogène 3 di-n-butylamino 30

hydrogène 3 di-n-propylamino 29

hydrogène 3 di-n-butylamino 12

méthyle 3 di-n-propylamino 20

méthyle 3 di-n-butylamino 25

II-Propriétés antiangineuses 1) Propriétés intrinsèques et antiadrénergiques Une première série de quatre tests a été entreprise qui permet déjà de sélectionner des substances susceptibles d'être utiles dans le traitement d'affections pathologiques du cœur et en particulier de l'angor.

Ces tests portent les références A, B, C et D ci-après. Les tests A et B ont pour but de déterminer les propriétés intrinsèques des composés à étudier sur le cœur normal de so l'animal et les tests C et D permettent d'évaluer les propriétés antiadrénergiques de ces mêmes composés.

Test A

6s Une dose du composé à étudier est administrée, par voie intraveineuse, à un chien normal en vue de réduire la fréquence cardiaque. Cette réduction de la fréquence cardiaque est exprimée en pourcentage de la fréquence initiale.

7

623 322

Test B

Le but de ce test est de déterminer la réduction de la pression artérielle obtenue en administrant, par voie intraveineuse, à un chien normal une dose du composé à étudier.

Cette réduction de la pression artérielle est exprimée en pourcentage de la pression initiale.

Test C

Le but de ce test est de déterminer le pourcentage de la réduction de l'accélération de la fréquence cardiaque induite par une dose appropriée d'isoprénaline en administrant une dose du composé à étudier à un chien ayant reçu au préalable une dose intraveineuse de 1 mg/kg de sulfate d'atropine.

La différence entre la fréquence cardiaque accélérée et la fréquence cardiaque initiale est notée et exprimée en pourcentage de cette dernière. Pour plus de facilité, ce pourcentage sera appelé X. Après disparition des effets de l'isoprénaline, on administre, par voie intraveineuse, une dose du composé à étudier. L'animal reçoit alors la même quantité d'isoprénaline que précédemment et on observe que le degré d'accélération maximum de la fréquence cardiaque est inférieur à celui enregistré auparavant. On note cette nouvelle différence et on la converti en pourcentage du chiffre de la fréquence cardiaque enregistré avant la seconde administration d'isoprénaline. Ce dernier pourcentage est dénommé par la suite Y. Finalement, on soustrait Y et X on enregistre le résultat en pourcentage de X.

Test D

Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés à tester de réduire l'augmentation de pression sanguine induite par l'épinéphrine chez le chien ayant reçu, au préalable une dose intraveineuse de 1 mg/kg de sulfate d'atropine. On utilise le même processus que dans le Test C en ce qui concerne le calcul du pourcentage de réduction de pression obtenue.

On a étudié, conformément aux processus énoncés ci-dessus, les composés suivants de l'invention utilisés de préférence sous forme de leur chlorhydrate ou Oxalate et on a enregistré les résultats indiqués:

Ethyl-2[(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé A)

n-Propyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé B)

n-Propyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé C)

n-Butyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé D)

n-Butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé E)

Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine (Composé F)

Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-l indolizine (Composé G)

n-Pentyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-

3 indolizine (Composé H)

(Chloro-4 phényle)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-

4 benzoyl]-3 indolizine (Composé I)

(Bromo-4 phényle)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-

4 benzoyl]-3 indolizine (Composé J)

(Bromo-4 phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-

4 benzoyl]-3 indolizine (Composé K)

(Fluoro-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-

4 benzoyl]-3 indolizine (Composé L)

(Bromo-2 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-

4 benzoyl]-3 indolizine (Composé M)

(Bromo-2 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-

4 benzoyl]-3 indolizine (Composé N)

(Bromo-2 phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-

4 benzoyl]-3 indolizine (Composé P)

(Dichloro-3,4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé Q)

(Dichloro-3,4 phényl)-2 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé R)

Composé Dose Test A TestB TestC TestD (mg/kg)

A

10

40

20

50

B

10

40

20

50

C

10

35

20

40

• 50

D

10

40

20

40

E

10

40

20

40

50

F

10

30

20

40

G

10

30

20

40

H

5

30

20

40

50

I

4,1

30

20

40

30

J

2

35

20

30

K

10

40

20

15

50

L

10

20

40

50

M

10

30

20

50

N

2,5

40

20

50

15

P

5

35

20

50

Q

10

40

20

50

R

10

25

20

15

Des tests complémentaires ont été effectués avec le Composé A en comparaison avec l'amiodarone.

Dans chacun de ces tests, le Composé A et l'amiodarone furent administrés à raison de 10 mg/kg par voie intraveineuse. Dans les deux cas, une solution aqueuse à 5 % du chlorhydrate fut utilisée et l'injection dura 2 minutes.

2) Effet sur la consommation d'oxygène par le myocarde

Cette propriété fut mesurée par la méthode indirecte connue sous le nom de «double produit». Ce «double produit» consiste à multiplier la fréquence cardiaque par minute par la pression artérielle systémique systolique. On obtient ainsi une valeur, en unités arbitraires, qui exprime le niveau de la quantité d'oxygène consommé par le myocarde. Comme cet index donne une indication précise de la consommation en oxygène du myocarde, toute diminution dudit «double produit» indique une chute correspondante de la consommation d'oxygène du myocarde.

La validité de ce système de mesure a été étudié par Monroe [Circuì. Res., 14, 294, (1964)], Kitamura et coll. [Circulation, 42,173 (1970)] et Robinson [Circulation, 35, 1073 (1967)].

Le test a été effectué sur des chiens préalablement anesthé-siés avec 30 mg/kg de pentobarbital par voie intraveineuse et intubé par une sonde trachéale.

Les paramètres requis ont été mesurés suivant la méthode décrite par R. Charlier et J. Bauthier dans Arzneimittel Forschung «Drug Research» 23, No 19, 1305-1311 (1973).

Les résultats obtenus dans ce test particulier montrent que le Composé A exerce un effet réducteur de la consommation d'oxygène du myocarde de loin supérieur à celui obtenu avec l'amiodarone comme le confirme les chiffres comparatifs ci-après: "

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

623322 8

Consommation d'oxygène

Intervalles de mesure Composé A Amiodarone

Avant administration du produit

100

2,5 min. après administration

32,5

80,9

5

min. après administration

40,3

79,1

10

min. après administration

53,3

81,7

15

min. après administration

56,6

79,7

20

min. après administration

59,2

79,6

25

min. après administration

60,6

80,4

30

min. après administration

61,7

80,2

35

min. après administration

62,8

79,6

40

min. après administration

63,6

79,6

45

min. après administration

64,8

79,6

50

min. après administration

66,1

80,9

55

min. après administration

66,9

80,0

60

min. après administration

67,7

79,1

20

3) Effet sur l'irrigation sanguine du myocarde Ce test a été effectué en vue de déterminer la capacité du Composé A et de l'amiodarone d'accroître l'irrigation sanguine du myocarde et ainsi d'augmenter l'apport en oxygène à ce muscle. 25

Il fut effectué suivant la technique décrite par R. Chartier et J. Bauthier dans la revue Arzneimittel Forschung «Drug Research» ci-avant citée.

Les différents essais ont été pratiqués sur chiens avec une dose de 10 mg/kg, par voie intraveineuse, de la substance à 30 tester.

On a découvert que l'effet du Composé A est de loin supérieur à celui de l'amiodarone 1 minute après administration, l'augmentation sanguine du myocarde étant de 123% dans le cas du Composé A et de 36% dans le cas de l'amiodarone. 3S

4) Effet cardiodépresseur Des tests pratiqués sur chiens ont montré que 90 secondes après l'injection intraveineuse de 10 mg/kg du Composé A, le débit cardiaque augmente de 74 % alors que la même dose 40 d'amiodarone dans les mêmes conditions n'augmente ce même débit que de 25%.

Quant au débit systolique, il s'accroît de 160%, 90 secondes après l'administration de 10 mg/kg de Composé A par voie intraveineuse alors que la même dose d'amiodarone, dans les 45 mêmes conditions, n'augmente le débit systolique que de 48%.

Ces résultats montrent que le Composé A tout comme l'amiodarone ne possède pas de propriétés cardiodépressives, le Composé A étant même supérieur à l'amiodarone en ce qui concerne l'augmentation des débits cardiaque et systolique. so

III-Propriétés antiarythmiques Les propriétés antiarythmiques du Composé A ont été étudiées selon différents processus. ss

Dans ces tests, les agents arythmisants sont le chlorure de baryum, la norépinéphrine, la strophantine et l'acétylcholine.

On provoque des extrasystoles ventriculaires, chez le chien anesthésié, par injection intraveineuse de 5 mg/kg de chlorure de baryum selon la technique de Van Dongen (Arch. int. 60 Pharmacodyn., 1936,53, 80-88).

Quatre-vingt-dix secondes après la fmdel'injection, on administre par voie intraveineuse une dose de 5 mg/kg de Composé A pratiqués en 60 secondes.

On observe qu'à la fin de l'injection le rythme est redevenu 65 sinusal: il le reste durant au moins 3 heures.

Une importante amélioration survient déjà après l'injection de 2,5 mg/kg de Composé A.

Une comparaison réalisée avec l'amiodarone montre que le rythme sinusal est également rétabli à la fin de l'injection de 10 mg/kg de ce composé. Toutefois, l'effet disparaît après

4 minutes.

Un test similaire a également été réalisé avec 0,01 mg/kg de norépinéphrine au lieu de chlorure de baryum. Cette dose provoque des extrasystoles ventriculaires durant 3 minutes.

Lorsque le rythme redevient spontanément normal, on administre en 30 secondes, une injection intraveineuse de 2 mg/kg de Composé A. La même dose de norépinéphrine est alors administrée 10,20, 30 et 60 minutes après le Composé A. L'effet protecteur du susdit composé est complète puisque la norépinéphrine n'affecte plus le rythme sinusal.

Le même test est réalisé avec 0,005 mg/kg de norépinéphrine et 2 mg/kg d'amiodarone.

Dix minutes après l'injection d'amiodarone la deuxième dose de 0,005 mg/kg de norépinéphrine est de nouveau altéré 45 secondes après la seconde injection. Lorsque le rythme cardiaque redevient à nouveau sinusal, une dose supplémentaire de 5 mg/kg d'amiodarone est administrée et 10 minutes plus tard une nouvelle dose de norépinéphrine est injectée. Cette dernière dose n'affecte pas le rythme durant les 10 minutes d'observation.

On a également produit de la tachycardie ventriculaire en injectant une dose intraveineuse de 0,1 mg/kg de strophantine chez le chien non anesthésié mains traité, au préalable, par 5 mg/ kg de morphine par voie sous-cutanée suivant la technique de Harris (Circulation, 1954, 9, 82).

Dans ce test, la tachycardie ventriculaire est supprimée avec

5 mg/kg de Composé A par voie intraveineuse puisque le rythme sinusal réapparaît 12 minutes après la fin de l'injection et le reste pendant plus de 4 heures.

On a également entrepris un test de fibrillation auriculaire induite chez le chien anesthésié par l'application d'une solution à 5% d'acétylcholine sur la paroi antérieure de l'oreillette droite suivant la technique de Scherf et coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1950 a, 73, 650).

Une injection intraveineuse de 10 mg/kg de Composé A administrée en 2 minutes rétabli le rythme sinusal après 6 minutes lequel reste inchangé pendant au moins 20 minutes même après deux applications supplémentaires d'acétylcholine 15 à 17 minutes après injection du composé A.

Un test semblable effectué avec 10 mg/kg d'amiodarone montre que le rythme normal ne réapparaît que 8 minutes après l'injection.

L'ensemble de ces résultats montre que le Composé A peut-être considéré comme supérieur à l'amiodarone comme agent antiarythmique.

TV-Toxicité

On a réalisé une comparaison entre les doses antiarythmique et arythmisante dans le cas du Composé A et dans le cas de l'amiodarone.

On a trouvé que la dose arythmisante du Composé A est de 63 mg/kg par voie intraveineuse chez le chien alors que celle de l'amiodarone est de 83 mg/kg.

Cependant, le Composé A est supérieur à l'amiodarone en ce qui concerne la marge de sécurité entre les doses antiarythmique et arythmisante.

En fait, la dose de Composé A active contre les extrasystoles ventriculaires provoquées chez le chien par l'épinéphrine est de 2 mg/kg par voie intraveineuse alors que la dose moyenne d'amiodarone dans ce cas est de 4 mg/kg.

Une comparaison entre les doses antiarythmique et arythmisante chez les deux composés montre que la dose arythmisante, dans le cas du Composé A est 31 fois supérieure à la dose antiarythmique alors que la dose arythmisante de l'amiodarone n'est que 20,7 fois supérieure à la dose moyenne antiarythmique.

En ce qui concerne la dose antiarythmique moyenne du Composé A contre les arythmies provoquées par la strophantine, le chlorure de baryum, le nitrate d'aconitine, l'acétylcho-line ou par ligature de l'artère coronaire interventriculaire antérieure à savoir 7,5 mg/kg par voie intraveineuse chez le chien, on observe que la dose arythmisante est 8,4 fois supérieure alors que la dose arythmisante de l'amiodarone est 8,3 fois supérieure à la dose antiarythmique, c'est-à-dire 10 mg/ kg.

Des compositions thérapeutiques contenant un ou plusieurs composés obtenus selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale. L'unité d'administration pourra comprendre, par exemple, de 15% à 50% en poids d'ingrédient actif, pour l'administration orale, de 3% à 15% d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 3 % à 5 % d'ingrédient actif pour l'administration parentérale.

Suivant la voie d'administration choisie, les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires en question seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: lactose, amidons, talc, starate de magnésium, polyvinylpyrroli-done, acide alginique, silice colloïdale, eau distillée, alcool benzylique ou agents édulcorants.

En vue d'obtenir la meilleure résoprtion possible par voie orale chez le sujet à traiter, on administrera les composés obtenus de l'invention, de préférence, avec un agent capable de modifier le taux des sécrétions gastriques, par exemple, en stimulant ces sécrétions et/ou en diluant l'acidité gastrique. Un tel agent pourra être constitué, par exemple, par la viande graisseuse, des hydrates de carbone ou même par des huiles ou des graisses autoémulsifiantes comportant une composante hydro- et liposoluble à l'excéption de celles présentant une composante soit liposoluble soit hydrosoluble plus importante. Comme huiles autoémulsifiantes dans le cas présent, on peut citer des triglycérides oléiques polyoxyéthylénés.

Les Exemples, non limitatifs, suivants illustrent l'invention:

Exemple 1

Chlorhydrate de n-propyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Dans un ballon de 250 ml, on agite, pendant 30 minutes, une suspension de 10 g (0,036 mole) de n-propyl-2 (hydroxy-4

623322

benzoyl)-3 indolizine et 9,9 g (0,072 mole) de carbonate de potassium dans 60 ml d'acétone. Par la suite, on ajoute 8,8 g (0,040 mole) de chloro-1 di-n-butylamino-3 propane et on porte le milieu réactionnel au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre les sels organiques et on évapore le solvant. On distille alors l'excès d'halogènoamine sous un vide de 0,2 Torr.

On purifie la base ainsi obtenue, par Chromatographie d'élu-tion sur colonne puis on la dissout dans l'éther. On forme alors le chlorhydrate par ajoute d'une solution d'acide chlothydrique dans l'éther.

De cette manière, on obtient 1,51 g de chlorhydrate de n-propyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, ce qui représente un rendement de 68%. P. F.: 78-80°C

Suivant le procédé décrit ci-dessus, on a préparé les composés ci-après:

Composé Point de fusion ° C

Chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-

butylamino-3 propoxy)-4benzoyl]-3

indolizine 113

Oxalate acide de n-butyl-2 [(di-n-

butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-

indolizine 81—83

(benzène/ dichloréthane)

Exemple 2

Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Dans un ballon, on agite pendant 30 minutes, une suspension de 4,1 g (0,012 mole) de (chloro-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine et 3,3 g (0,024 mole) de carbonate de potassium dans 30 ml de méthyl éthyl cétone. Après cette opération, on ajoute 3,9 g (0,018 mole) de chloro-1 di-n-butylamino-3 propane et on reflue le milieu réactionnel pendant 12 heures. Après refroidissement, on filtre les sels organiques et on les lave à l'acétone. On évapore le solvent et on purifie le résidu par Chromatographie d'élution. On reprend dans l'éther anhydre la base ainsi purifiée et on ajoute, à cette solution, une solution éthérée d'acide oxalique. On recristallise alors le précipité dans l'isopropanol.

De cette manière, on obtient l'oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine un rendement de 50,6%.

P.F.: 144-145°C

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

b

Claims

623 322
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de métal alcalin est le sel de potassium ou de sodium.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'indolizine de formule générale:

(I)

10

ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 is atomes de carbone, un radical phényle, un radical mono-fluoro-, mono-chloro- ou mono-bromo-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro- ou di-bromo-phényle, un radical méthoxy-phényle ou un radical méthyl-phényle éventuellement substitué au niveau du noyau aromatique par un atome de fluor, de 20 chlore ou de brome et Ri et R2, qui sont différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement de formule:

ou un de ses sels d'addition, dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un groupement p-toluènesulfonyloxy et Am a la même signification que précédemment, ce qui fournit le dérivé désiré d'indolizine que l'on peut éventuellement faire réagir avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction d'éthérification au sein d'un solvant apro-tique.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant aprotique est l'acétone ou la méthyl éthyl cétone.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'halogène est le chlore.