DE2710902A1 - Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Classifications
-
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-
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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Description
Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Cephemderivate der allgemeinen
Formel I
Formel I
COOR
1 2
in der R Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkoxy, R Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalid oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff oder CH und A Wasserstoff,
Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH_Y bedeuten, wobei Y für
Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH_Y bedeuten, wobei Y für
Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes
3 3
Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht, in der R Acyl, Alkyl
oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen
Heterocyclus darstellen kann.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin das Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Lactame der allgemeinen Formel II
II
809838/0049
in der R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen be-
2
sitzen, wobei R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
sitzen, wobei R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
t-XJl
COOH
III
in der R eine Schutzgruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel IV
COOR
IV
in der die Reste R, R , R , X und A die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel
I überführt.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel III und das Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Acetglyoxylsäureester
halogeniert, anschließend mit Thioharnstoff zum (2-Amino-thiazo.l-4-yl )-glyoxylsäureester der allgemeinen
Formel V umsetzt, durch Einführung einer Schutzgruppe R in Derivate der allgemeinen Formel VI umwandelt und diese anschließend
zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel III verseift.
0 O
0 O
CH3-C-H-COOZ
0 0 Halogenierungsmittel || jj
' > HaI-CH2-C-C-COOZ
NH2-I
!-NH,
J-COOZ
Einführung
der Schutz gruppe
·■ t-Crt
-COOZ
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VI
Verseifung RN r-C-COOH
Z steht hier Tür den Rest eines Alkohols, vorzugsweise eines niedrxgmolekularen aliphatischen Alkohols, Hai für Halogen,
insbesondere Brom und Chlor.
R kann niedrigmolekulares Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy
oder Butoxy, insbesondere Jedoch Wasserstoff bedeuten.
Von den vorstehend fUr X angegebenen Definitionen ist die Bedeutung als Schwefelatom bevorzugt.
Steht der Rest A in der allgemeinen Formel für Alkoxy, so kommen
beispielsweise niedrigmolekulare Gruppen mit 1 bis k C-Atomen
in Betrecht, wie z,B. Methoxy, Äthoxy oder Butoxy, insbesondere
Methoxy und Xthoxy, vorzugsweise Jedoch die Methoxygruppe.
Steht A für Halogen, so kommen besonders Chlor und Brom in Betracht.
Bevorzugt steht der Rest A für die Gruppe -CH-Y, in der Y die folgenden Bedeutungen besitzen kann.
Steht Y für Acyloxy, so kommen beispielsweise niedrigmolekulare
Acylreste in Betracht, wie z.B. Acetoxy oder Propionyloxy. Besonders bevorzugt ist der Acetoxyrest.
Steht Y für Alkyloxy, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkyloxyreste mit beispielsweise 1-8 C-Atomen, vorzugsweise 1 - *♦ C-Atomen wie z.B. Methoxy, Xthoxy, n-Propoxy,
ieo-Propoxy, n-Butoxy oder iso-Butoxy in Betracht.
Steht Y für eine Carbamoyloxygruppe, so kann diese Gruppe am
Stickstoff ein oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch niedrigmolekulare Alkylgruppen, wie z.B. Methyl oder Xthyl,
wobei die beiden Substituenten auch cyclisch miteinander verbunden sein können, beispielsweise zu einem 5- oder 6-Ring, der
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auch durch ein Heteroatom, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder .Stickstoff unterbrochen sein kann. Bevorzugt ist jedoch die unsubstituierte
Carbamoyloxygruppe.
3 3
Steht Y für eine Gruppe SR und stellt R einen Acylrest dar,
so kommen beispielsweise niedrigmolekulare Acylreste in Betracht. Bevorzugt sind die Acetyl- und Propionylreste, insbesondere der
Acetylrest·
3
Bedeutet R einen Alkylrest, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit beispielsweise 1-8 C-Atomen, vorzugsweise 1 - *» C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl oder iso-Butyl, insbesondere Methyl und Äthyl, die gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder niedrigmolekulares Carbalkoxy, insbesondere Carbomethoxy, oder auch durch gegebenenfalls niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, Nitro oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiertes Phenyl oder durch Carboxygruppen substituiert sein können.
Bedeutet R einen Alkylrest, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit beispielsweise 1-8 C-Atomen, vorzugsweise 1 - *» C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl oder iso-Butyl, insbesondere Methyl und Äthyl, die gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder niedrigmolekulares Carbalkoxy, insbesondere Carbomethoxy, oder auch durch gegebenenfalls niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, Nitro oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiertes Phenyl oder durch Carboxygruppen substituiert sein können.
Steht R für einen Heterocyclus, so kommen gegebenenfalls substituierte
fünf- oder sechsgliederige, vorzugsweise fünfgliedrige
Ringe in Betracht, die im Falle der 5-Ringe 1 bis k Heteroatome,
wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, insbesondere Stickstoff, gegebenenfalls zusammen mit Schwefel, als Ringatome
besitzen.
3
Das den Rest R bildende heterocyclische Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, vorzugsweise jedoch nicht hydriert sein.
Das den Rest R bildende heterocyclische Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, vorzugsweise jedoch nicht hydriert sein.
Für den Rest R seien-beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme
genanntt Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, PyrazoIyI,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl,
Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl
, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxydiazinyl, Oithiazinyl,
Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl
, Dithiadiazinyl, Imidazoliny1 und Tetrahydropyrimidyl.
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Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Ringsystemen kommen vorzugsweise in Betracht 5-güedrige Ringsysteme mit 1 bis 2
Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, wie z.B. Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl, Imidazolinyl
vzw. Imidazolin-2-yl und 6-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis
3, vorzugsweise 1 bis 2, inbesondere einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Schwefelatom wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl,
Pyrld-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl vzw. Pyrimid-2-yl und
Pyrimid-4-yl, Tetrahydropyrimidyl vzw. 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl,
Thiadiazinyl, insbesondere *»H- 1 , 3.^-Thiadiazin-2-yl,
Triazinyl, vzw. 1,3»^-Triazin-2-yl und 1,3,5-Triazin-4-yl
und Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl. Bevorzugt sind
die Pyridylreste.
Besonders bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem
Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere 1,3»^-Thiadiazol-5-yl
und 1,2,^-Thiadiazol-5-yl» 5-gliedrige Ringsysteme
mit 3 bis k Stickstoffatomen, wie Triazolyl, vorzugsweise 4H-1,2,4-Triazol-3-yl
und Tetrazolyl, vorzugsweise 1H-Tetrazol-5-yl, sowie das 1,3»^-Oxadiazol-5-yi-System. Insbesondere kommen
erfindungsgemäß die Tetrazolylderivate in Betracht.
Der Rest R kann in der Bedeutung von Heterocyclus ein- oder
mehrfach substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substituenten
in Frage- kommen:
Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie
z.B. Methyl, Xthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert-Butyl,
n-Hexyl und Octyl, vorzugsweise solche mit 1 bis k Kohlenstoffatomen,
insbesondere Methyl, niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, die substituiert
sind, beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl wie z.B. Methoxy- oder Xthoxycarbonyl, Carboxy, Sulfogruppen,
niedrigmolekulares Alkoxysulfonyl, wie z.B. Methoxy-
oder Xthoxysulfonyl oder durch Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom.
R in der Bedeutung von Heterocyclus kann weiterhin substituiert
sein durch Cycloalkylgruppen, wie z.B. Cyclopentyl und
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Cyclohexyl, durch niedrigmolekulare Alkoxygruppen wie z.B. Methoxy und Äthoxy, niedrigmolekulare Alkenylgruppen, wie z.B.
Allyl, niedrigmolekulare Alkyl- und Alkenylmercaptogruppen, wie
z.B. Methylmercapto und Allylmercapto, niedrigmolekulares Alkoxy
carbonyl , wie z.B. Methoxycarbonyl, niedrigmolekulares
Alkoxycarbonylamino, wie z.B. Äthoxycarbonylamino, niedrigmolekulares
Carboxyalkylthio, wie z.B. Carboxymethylthio, Amino,
niedrigmolekulares Mono- und Dialkylamino, wie z.B. Methylamine),
Dimethylamino, Äthylaraino) Diäthylamino, Oxido, Hydroxy, Nitro,
Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, Mercapto, Carboxy, Arylreste, wie z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise
niedrigmolekulares Alkoxyphenyl wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl,
Halogenphenyl, wie z.B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkylphenyl, insbesondere niedrigmolekulares Alkylphenyl,
wie tert-Butylphenyl, Tolyl, Cetylphenyl, Nitrophenyl,
Biphenyl oder Pyridyl, Methylpyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl,
Isochinolyl, Thienyl, 2-Thiazolyl, 2-Pyrrolyl, 4-Imidazolyl,
5-Pyrazolyl und 4-Isoxazolyl.
3
Als Reste R in der Bedeutung von Heterocyclus sind erfindungsgemäß die unsubstituierten bevorzugt, sowie die heterocyclischen
Als Reste R in der Bedeutung von Heterocyclus sind erfindungsgemäß die unsubstituierten bevorzugt, sowie die heterocyclischen
3
Reste R , die durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, sowie durch Aryl, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Nitrogruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sein kann, substituiert sind. Als besonders bevorzugt kommen die durch niedrigmolekulares Alkyl substituierten heterocyclischen 5-Ringe in Betracht.
Reste R , die durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, sowie durch Aryl, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Nitrogruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sein kann, substituiert sind. Als besonders bevorzugt kommen die durch niedrigmolekulares Alkyl substituierten heterocyclischen 5-Ringe in Betracht.
3 Als spezielle Beispiele für den Rest R seien im folgenden
insbesondere genannt:
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1H-1,2,3-Tria2ol-5-yl ^H
1,2,4-Triazol-3-yl
5-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl i-Phenyl-3-methyl-IH-i ,2,i*-triazol-5-yl 4,5-Dimethy1-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methyl-^-amino-^H-i,2,^-triazol-3-yl 4-Phenyl-UH-1t2,4-triazol-3-yl 5-Xthyl-1,2,4-triazol-3-yl -1IH-I ,2,4-triazol-3-yl
5-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl i-Phenyl-3-methyl-IH-i ,2,i*-triazol-5-yl 4,5-Dimethy1-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methyl-^-amino-^H-i,2,^-triazol-3-yl 4-Phenyl-UH-1t2,4-triazol-3-yl 5-Xthyl-1,2,4-triazol-3-yl -1IH-I ,2,4-triazol-3-yl
^-amino-^H-it2t4-triazol-3-yl
5-Phenyl-1t2,4-triazol-3-yl
5-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl
5-(4-Chlorphenyl)-1,2,U-triazol-3-yl
5-(/»-Pyridyl )-1,2,4-triazol-3-yl 5-[^_(2-Methyl-pyridyl)]-1t2,4-triazol-3-yl
5-Phenoxynethyl-i,2,4-triazol-3-yl
5-Methoxymethyl-it2,4-triazol-3-yl
5-Xthoxymethyl-i,2,U-triazol-3-yl
5-Xthoxycarbonylinethyl-i ,2,4-triazol-3-yl
5-(2-Xthoxyäthyl)-1,2,k-triazol»3-yl
5-(2-Aminoäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl
4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl
4r(^-Xtlioxyphenyl)-5-(i*-pyridyl)-4H-1 ,2,U-triazol-3-yl
U-(U-Methoxyphenyl)-5-(U-pyridyl)-4h-1,2,4-triazol-3-yl
l»-(4-.Xthoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-4H-1 ,2,4-triazol-3-yl
U-(4-Xthoxyphenyl)-5-phenyl-4H-1,2,U-triazol-3-yl
4-(4-Xthoxyphenyl)-5-(4-aminophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl
k,5-Diphenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl
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-^H-i ,2,4-triazol-3-yl
U-Amlno-5-«nethyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-yl
4-Amino-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl
1-Methyl-5-phenyl-1,2t4-triazol-3-yl
1-Phenyl-^-allyl-5-(m-nitrophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl
1-Phenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl
1H-Tetrazol-5-yl 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl
i-Xthyl-IH-tetrazol-5-yl
1-n-Propyl-1H-tetrazol-5-yl 1-i-Propyl-1H-tetrazol-5-yl
1-n-Butyl-1H-tetrazol-5-yl
i-Cyclopentyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl 1 «»p-Chl orpheny 1-1 H-tetrazol-5-yl
1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl
1,5,3-Thiadiazol-5-yl
1,3,4-Thiadiazol-2-yl
1t2,4-Thiadiazol-3-yl
1,2,4-Thiadiazol-5-yl 1,2,5-Thiadiazol-3-yl
3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl
3-Phenyl-1,2,U-thiadiazol-5-yl
2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylmercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-Xthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
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2-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-i-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-(4-Methoxyphenyl)-1O.^-thiadiazol-i-yl
?-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-n-Heptyl-1f3,4-thiadiazol-5-yl
2-(2-Puryl)-1t3t^-thiadiazol-5-yl
2-(3-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-n-Butyl-1,3,^-thiadiazol-5-yl
2-(2-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-(4-Pyridyl)-1Ot^-thiadiazol-S-yl
2-(i-Naphthyl)-1t3,4-thiadiazol-5-yl
2-(2-Chinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(i»Isochinolyl)-1,3,4-thiadiazolyl-5-yl
2-Xthoxycarbonylmethyl-i,3»^-thiadiazol-5-yl
2-Phenyl-3-methyl-1,3t^-thiadiazol-5-yl
2-Xthoxycarbonylamino-U-methyl-i,3,^-thiadiazol-5-yl
3-Methylmercapto-1^,^
1,2,4-Oxadiazol-5-yl
1,2,3-Oxadiazol-5-yl
1t3,4-Oxadiazol-5-yl
2-Methyl-1t3,4-oxadiazol-5-yl
2-Xthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Phenyl-1,3t4-oxadiazol-5-yl
2-(4-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Th±enyl)-1,3,4-oxadiazol-5-y1
2-(3-Thienyl)-1,3.^-oxadiazol-S-yl
2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
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• AW
2-(2-Thiazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Furyl)-1,3#^-oxadiazol-5-yl
2-(4-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(3-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Methoxyphenyl) -1 ,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Tolyl)-1,3,^-oxadiazol-5-yl
2-(3-Tolyl)-1^,^-oxadiazol-S-yl
2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-n-Butyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-n-Propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(1-Naphthyl)-1,3.^-oxadiazol-5-yl
2-(2-Pyrrolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(4-Imidazolyl)-1,3,^-oxadiazol-5-yl
2-(5-Pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-1,3,^-oxadiazol-5-yl
Thiazol-2-yl
4-Methyl-thiazol-2-yl
^-Phenyl-thiazol-2-yl
4-Pentyl-thiazol-2-yl
4-Hexyl-thiazol-2-yl
4-Undecyl-thiazol-2-yl
4-Tridecyl-thiazol-2-yl 4-Pentadecyl-thiazol-2-yl
4-p-tert-Butylphenyl-thiazol-2-yl
4-p-Cetylphenyl-thiazol-2-yl 4-p-Phenylphenyl-thiazol-2-yl
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ll-Äthyl-thiazol-2-yl
k,5-Dimethyl-thiazol-2-yl
Benzthiazol-2-yl
h,5-Dimethyl-oxazol-2-yl
4-Phenyl-oxazol —2-yl
Oxazolin-2-yl
Imidazol-2-yl
Imidazolin-2-yl i-Methyl-imidazolin-2-yl
2-Furyl 2-Thiophenyl
2-Pyrrolyl 2-Thiazolinyl
3-Isoxazolyl 3-Pyrazolyl
Thiatriazol-5-yl Purinyl
Pyrid-2-yl Pyrid-3-yl Pyrid-4-yl
5-Ni tro-pyrid-2-yl 1-Oxidopyrid-2-yl
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Pyrimid-2-yl
1»^,5i6-Tetrahydropyrimid-2-yl
'i-Hydroxy-pyriniid-2-yl
4-Hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl
2-Hydroxy-pyriraid-^-yl
2-Phenyl-5-äthoxy-carbonyl-6-Inethyl-pyriπlid-'^-yl
2-Phβnyl-5-äthoxycaΓbonyl-6-äthoxy-pyΓiπlid-4-yl
2-Phenyl-5-ä±hoxycaΓbonyl-6-araino-pyΓiInid-4-yl
2-HydΓoxy-5-cyano-6-methyl-pyriInid-4-yl
2,6-Dimethyl-5-acetyl-pyriinid-^-yl
2-Undecyl-5-acetyl-6-Inethyl-pyrimid-U-yl
2,6-Dimethyl-5-äthoxycarbonyl-pyrimid-if-yl
Pyrazinyl
2-Methylmercapto-6-phenyl-1,3» 5-triazin-4-yl 5-MOtIIyI-O-IIyUrOXy-1 ,3»^-triazin-2-yl 5-Phenyl-i«H-1 ,3,A-thiadiazin-2-yl 5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl
3-Hydroxy-pyridazin-6-yl Tetrazol-[4,5-b]-pyridazin-6-yl
• - .13 -
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Die für die erfindungsgemäße Reaktion einzusetzenden Cephemverbindungen
der allgemeinen Formel II
sind literaturbekannt oder können entsprechend den Angaben in der Literatur hergestellt werden, z.B. entsprechend den Angaben
in E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and
Biology, Academic Press, New York and London, 1972, oder - wenn in der Formel II X für Sauerstoff oder CH2 steht - entsprechend
den Angaben in J. Amer. Chem. Soc. 2Ü.» 7582 und 7584 (1974).
Die zur Acylierung verwendeten Carbonsäuren der Formel III sind neue Verbindungen, die sich erfindungsgemäß in guten Ausbeuten
herstellen lassen. Ausgangspunkt für ihre Herstellung ist der Acetglyoxylsäureester, der entsprechend den Angaben der Literatur
aus Acetessigester zugänglich ist. Vorzugsweise werden als Ester die leicht zugänglichen niedrigmolekularen Alkylester,
insbesondere der Äthylester eingesetzt.
Zur Bildung des Aminothiazolringes sind in der Literatur mehrere
Wege beschrieben worden, beispielsweise die Umsetzung von Chlorketo-derivaten
mit Thioharnstoff entsprechend der folgenden Gleichung:
NH0 O=C-CH_ N PU3
I 2 I 3 . JTIh
H2N S 2
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daü sich Acetglyoxylsäureester
glatt und in hohen Ausbeuten in Haiogen-acetglyoxylester
umwandeln läßt. Als Halogenierungsmittel haben sich besonders Sulfurylchlorid oder elementares Brom bewährt.
Die Broraierung erfolgt in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel
haben sich besonders die halogenierten Kohlenwasserstoffe be-
- \h - 809838/0049
währt, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylendichlorid.
Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Zur Erzielung hoher Ausbeuten an Monohalogenacetglyox]
bevorzugt,
acetglyoxylester ist ein Temperaturbereich von -20 bis +20
Hat man zur Halogenierung elementares Brom verwendet, so kann der Bromacetglyoxylester als Rohmaterial direkt weiter mit Thioharnstoff
umgesetzt werden.
Zur Erzielung guter Ausbeuten empfiehlt es sich, den Thioharnstoff
in äquimolaren Mengen einzusetzen. Dabei wurde überraschenderweise
gefunden, daß sich bei der Umsetzung der Eromacetglyoxylester mit Thioharnstoff (2-Aniino- thiazol-4-yl )-glyoxylester
der Formel V in hohen Ausbeuten bilden.
Die Umsetzung läßt sich auf verschiedene Weise durchführen. Eine bevorzugte Methode besteht darin, den Thioharnstoff in Lösung
vorzulegen und die Halogenverbindung zur Reaktionsmischung zulaufen zu lassen.
Als Lösungsmittel für diese Umsetzung haben sich Mischungen aus
organischen Lösungsmitteln mit Wasser bewährt. Besonders geeignet sind Mischungen aus Alkoholen und Wasser, insbesondere
Mischungen aus Äthanol und Wasser.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden, beispielsweise bei -5 bis +80 . Besonders geeignet ist
der Temperaturbereich von 20 bis 60 .
Die Isolierung der Reaktionsprodukte der Formel V kann nach laborbekannten Wegen erfolgen, beispielsweise durch Abdampfen
des organischen Lösungsmittels und anschließende Einstellung des pH-Wertes auf 5-7· Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt mit
Basen, wobei organische oder anorganische Basen verwendet werden können. Bewährt haben sich beispielsweise die preiswerten
Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate bzw.-hydrogencarbonate und die entsprechenden Phosphate.
Durch die sich daran anschließende Umsetzung wird die Aminogruppe der Verbindungen der Formel V mit einer Schutzgruppe
Durch die sich daran anschließende Umsetzung wird die Aminogruppe der Verbindungen der Formel V mit einer Schutzgruppe
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versehen. Als Schutzgruppen kommen literaturbekannte Gruppen, wie beispielsweise tert-Buto'xycarbonyl, Carbobenzyloxy, Chloracetyl,
Trichloräthyl, Benzhydryl oder Formyl in Betracht. Besonders hat sich als Schutzgruppe die Triphenylmethylgruppe
bewährt, die durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit Triphenylchiοrmethan eingeführt wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise
in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Basen
durchgeführt. Als halogenierte Kohlenwasserstoffe haben sich
Chloroform und Methylenchlorid besonders bewährt. Als Basen seien besonders die tertiären Amine, wie beispielsweise Triethylamin
oder N-Methylmorpholin genannt.
Die so erhaltenen Ester der Formel VI werden zu den entsprechenden
Säuren der Formel III verseift. Für die Verseifung haben sich besonders Mischungen aus Oioxan und Wasser bewährt. So ist
es günstig, die Ester in Dioxan unter Zugabe der berechneten Menge Base in der Hitze zu verseifen und dann die erhaltenen
Salze zu isolieren. Als Basen haben sich beispielsweise Alkalihydroxyde bewährt, insbesondere das Natriumhydroxyd.
Die bei Verwendung von Natriumhydroxyd entstehenden Natriumsalze fallen in den meisten Fällen beim Abkühlen der Reaktionsmischung
kristallin aus. Sie können in die fUr einige Aktivierungsreaktionen besser geeigneten Säuren der Formel III durch Zusatz
von verdünnten Mineralsäuren umgewandelt werden. Als Säuren seien hierfür besonders die Salzsäure oder Schwefelsäure genannt.
In anderen Fällen können die Natriumsalze auch direkt für die Aktivierung eingesetzt werden.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III lassen sich nach literaturbekannten Verfahren in die zur Amidbildung befähigten
aktivierten Carbonsäurederivate überführen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Aktivierung der Carboxylgruppe besteht darin, sie in
ein symmetrisches oder unsymmetrisches Anhydrid zu überführen.
Die Verfahren zur Herstellung der gemischten oder symmetrischen Anhydride sind literaturbekannt. Beispielsweise lassen sich
Chlorameisensäureester oder Pivaloylsäurechlorid zur Aktivie-
809838/0049 "
SO·
rung verwenden, wobei die Säure der Formel III in ein entsprechendes
Salz überführt werden muß. Es hat sich gezeigt, daß die Reaktion glatt verläuft, wenn man die Säure in halogenierten
Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid suspendiert
und mit organischen Basen, wie beispielsweise Triethylamin in das Triäthylammoniumsalz überführt. Alternativ lassen
sich in einigen Fällen auch beispielsweise Alkalisalze der Säuren der Formel III einsetzen, wobei sich die Zugabe von katalytischen
Mengen einer tertiären Base, wie z.B. N,N-Dimethylanilin als günstig erwiesen hat.
Man kann auch mit Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiiniid,
aus den Carbonsäuren der Formel III die inneren Anhydride bilden, die anschließend mit den Aminocephemcarbonsäurederivaten
der Formel II zur Umsetzung gebracht werden.
Eine weitere Variante besteht darin, Additionsprodukte aus den
Carbonsäuren und Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid,
zur Acylierung der Cephemsäuren oder ihrer Ester der Formel Il einzusetzen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann unter verschiedenen experimentellen Bedingungen durchgeführt
werden. So lassen sich beispielsweise die Aminocephemderivate
der Formel II in den verschiedensten Lösungsmitteln acylieren. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise organische Lösungsmittel
wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid
oder Chloroform, aber auch Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind.
Zur guten Reaktionsführung ist es wünschenswert, die Aminolactamderivate
in Lösung zu bringen.
Im Falle der Aniinocephemester der allgemeinen Formel II erfolgt
die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester zumeist gut löslich sind. Als Beispiel für solche Lösungsmittel
seien die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid
oder Chloroform genannt, aber auch die tertiären Amide, wie Dimethylformamid oder Dirnethylacetamid.
- 17 809838/0049
Als Ester im Sinne der Erfindung kommen beispielsweise solche
Verbindungen der Formel II in Betracht, in denen R für niedrigmolekulares Alkylj vorzugsweise tertiäres Butyl oder substituiertes
Methyl steht, wobei die Methylgruppe insbesondere durch Trichlormethyl, Acyloxy, vorzugsweise Acetoxy oder Pivaloyloxy,
durch einen oder zwei Phenylreste, die ihrerseits beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, oder die
Nitrogruppe substituiert sein können, oder den Phthalidester steht. Als Beispiele für die vorstehenden Definitionen seien
insbesondere genannt die tert-Butylester, die Trichloräthyl-,
p-Methoxybenzyl-, die Benzhydryl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethylester
oder die Phthalidester.
Im Falle einer Verwendung der Aminocephemcarbonsäuren der allgemeinen
Formel II (R = Wasserstoff) müssen die Verbindungen unter Zusatz von Basen in Lösung gebracht werden.
Als für die Auflösung der 7-ACS sowie einer Vielzahl von 7-Amino-,Δ.
-cephem-^-carbonsäuren geeignete Basen kommen anorganische
oder organische Basen in Betracht. So haben sich für die Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln insbesondere
die tertiären Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin
oder N-Methylmorpholin bewährt, für die Herstellung
wäßriger Lösungen besonders die Alkalibicarbonate, wie Natriuinbicarbonat
oder Kaliumbicarbonat, sowie die tertiären Amine.
Die Basen werden im allgemeinen in mindestens stöchiometrischer
*
Menge zugesetzt. Es empfiehlt sich Jedoch, einen Überschuß an
Menge zugesetzt. Es empfiehlt sich Jedoch, einen Überschuß an
Base von beispielsweise etwa 20 bis 80$ zu verwenden.
,bezogen auf die gewünschte Umsetzung, Insbesondere bei gegen Basen empfindlichen Verbindungen der
Formel II läßt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base je nach Reaktionsverlauf der pH von etwa k bis 8, vorzugsweise
6 bis 7 konstant halten.
Die Auflösung der Aminolactamderivate der Formel II kann in
einem weiten Temperaturbereich erfolgen. Bei gegen Basen empfindlichen Derivaten empfiehlt es sich jedoch, einen Temperaturbereich
von etwa O bis 15° zu wählen. Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vorliegenden
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82-
Amino-cephemderivaten der Formel II worden die aktivierten
Glyoxylsäurederivate der Formel III gegeben. Die Umsetzung erfolgt in an und für sich bekannter Weise bei Temperaturen, wie
sie für die Herstellung von Carbonsäureamiden aus reaktiven Carbonsäurederivaten der Formel III gebräuchlich sind.
Bei der Verwendung von Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen
Lösungsmitteln als Reaktionsmilieu empfiehlt es sich,
einen Temperaturbereich von etwa -5 bis +10 einzuhalten. Bei der Verwendung von organischen Lösungsmitteln kann die Acylierung
auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Zur besseren Reaktionsführung werden die aktivierten Carbonsäurederivate
der Formel III in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel aufgenommen und in verdünnter Form eingetragen.
Wird die Acylierung in wäßrigem Milieu durchgeführt, so können beispielsweise wasserfreie Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon,
oder - unter intensivem Rühren - Äther, wie z.B. Diäthyläther
oder Diisopropyläther, als Lösungsmittel für die aktivierten Carbonsäurederivate angewendet werden.
Wird die Acylierung in nicht-wäßrigem Milieu durchgeführt, so
empfiehlt es sich, das gleiche Lösungsmittel für die Verdünnung der Säurederivate anzuwenden, wie es für die Acylierung angewendet
wird.
Die aktivierten Säurederivate der Formel III werden zur Erzielung hoher Ausbeuten in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt.
Ein Überschuß von etwa 5 - 25$ kann sich als zweckmäßig erweisen.
Die Isolierung der Acylierungsprodukte kann nach an sich bekannten
Methoden erfolgen. So lassen sich beispielsweise die er-
2 haltenen Säurederivate der Formel IV, in denen R für Wasserstoff
steht, gegebenenfalls nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels in Wasser aufnehmen und durch Zugabe von Mineralsäuren
ausfällen. Als Mineralsäuren eignen sich besonders verdünnte Säuren, wie verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure.
Die Amidocephemsäuren der Formel IV fallen in den meisten Fällen als amorphe Feststoffe oder in kristalliner Form aus. Sie lassen
sich auch durch Extraktion bei pH 2 bis 1 als freie Säuren ab-
809838/0049 " 19 "
trennen. Als Extraktionsmittel können verschiedene, mit Wasser
nicht mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid.
oder Ester, wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder Essigsäure-n-butylester,
aber auch Ketone, wie Methylisobutylketon.
Aus den Extrakten werden die entstandenen Amidocephemsäuren der Formel IV gewonnen, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels
und Anreiben, beispielsweise mit Äther. Bei der Darstellung der Amidocephemverbindungen der Formel I aus
den Verbindungen der Formel IV muß die Schutzgruppe R entfernt werden. Die anzuwendenden Reaktionsbedingungen sind von der Art
dor Schutzgruppe abhängig und literaturbekaniit.
Ist R beispielsweise eine Triphcnylmethylgruppe, so erfolgt die
Abspaltung in saurem Milieu. Bewährt haben sich Mischungen aus Ameisensäure und Wasser, insbesondere eine Mischung aus Wasser
und Ameisensäure im Verhältnis 1:1. Aus Verbindungen der
2
Formel IV, in denen R beispielsweise für p-Methoxybenzyl, Benzhydryl oder Dimethoxybenzyl und R für eine Triphenylmethylgruppe steht, kann durch Behandlung mit Tzifluoressigsäure/Anisol gleichzeitig die Estergruppe abgespalten und die Tritylgruppe entfernt werden.
Formel IV, in denen R beispielsweise für p-Methoxybenzyl, Benzhydryl oder Dimethoxybenzyl und R für eine Triphenylmethylgruppe steht, kann durch Behandlung mit Tzifluoressigsäure/Anisol gleichzeitig die Estergruppe abgespalten und die Tritylgruppe entfernt werden.
Die Isolierung der Amidocephemverbindungen der Formel I kann nach bekannten Methoden erfolgen. In vielen Fällen ist die entstandene
Verbindung in dem verwendeten Reakti onsinilieu gelöst, so daß sich eine Extraktion empfiehlt, wobei im Falle einer Verwendung
von Triphenylmethyl als Schutzgruppe das entstandene Triphenylcarbinol abgesaugt oder aber mit Extraktionsmitteln,
wie beispielsweise Äther, entfernt werden kann.
Die Amidocephemverbindungen der Formel I, in denen R für Wasserstoff
steht, lassen sich auch durch nachträgliche Veresterung
nach literaturbekannten Verfahren in die physiologisch verträglichen
Ester der Formel I überführen. So erhält man beispielsweise
die Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester durch Umsetzung der Alkalisalze, vorzugsweise der Natriumsalze, oder der
Ammoniumsalze, vorzugsweise der Triäthylamnioniumsalze, mit den
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entsprechenden Halogenmethylacylverbindungen wie beispielsweise
Chlorinethylacetat, Chlorinethylpropionat oder Pivalinsäurechlormethylester.
Soweit die Ester, insbesondere die physiologisch verträglichen
Ester, bereits bei der Acylierung angefallen sind, erübrigt sich eine nachträgliche Veresterung der Carboxylgruppe.
Die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung direkt angefallenen
Ester, wie z.B. p-Mcthoxybenzyl-, p-Nitrobenzy.l- , tert-Butyl-
oder Benzhydrylester können auch in literaturbekannter Weise in die freien Carbonsäuren der Formel I überführt werden.
Als zur Applikation in der Human- und Veterinärmedizin geeignete Form kommen insbesondere Verbindungen der Formel I in Betracht,
2
in denen R ein physiologisch verträgliches Kation darstellt, wie beispielsweise die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, oder Ammoniumsalze, insbesondere tertiäre Aminsalze, wie z.B. Procainsalze. Besondere bevorzugt sind die Natriumsalze.
in denen R ein physiologisch verträgliches Kation darstellt, wie beispielsweise die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, oder Ammoniumsalze, insbesondere tertiäre Aminsalze, wie z.B. Procainsalze. Besondere bevorzugt sind die Natriumsalze.
Soweit die Salze nicht direkt aus der Reaktionslösung isoliert werden, wie beispielsweise durch Ausfällen mit geeigneten organischen
Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, können sie auch durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel I mit der gewünschten
Base, beispielsweise Natronlauge, erhalten werden.
Außer den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen der Formel I lassen sich beispielsweise auch folgende Derivate nach
dem erfindungsgeraäiJen Verfahren herstellen:
- 21 -
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7[ (2-Ajninothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure
7[ (2-Aminothiazcl-4-yl)-glyoxylainido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure
7[ (2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-methoxy-3-cepheni-4-carbonsäure
7[ ^-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3-äthoxy-3-cephem-^-
carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-propoxy-3-cephem-^-
carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-butoxy-3-cephem-4-carbonsäure
7[ (2-Aminothiazol-if-yl)-glyoxylaraido]-3-niethyl-thiomethyl-3-cephetn-4-carbonr>äure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-propyl-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3-acet-thi omethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(1-propyl-tetrazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-ί^-.carbonsäure
7[ (2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylaniido]-3[ (1 -propenyl-tetrazol-2-yl)-thiomethyl5i*3-cephem-4-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(oxazol-2-yl-thiomethy1)-3-cephem-^-carbonsäure
7[ (2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3[ (5-ει»ιΐιιο-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-i*~carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-U-carbonsäure
7[ (2-Aniinothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[ (^-tnethyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(i,3,^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3[(1 ,2,i»-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
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7[(2-Aminothiazol-*f-yl)-giyoxylaniiuo]-3[(i,2,3-thiadiazol-5~yl)-th±omethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl
J-3-cephem-'t-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(1,2,3-oxdiazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(5-methyl-1,3,4-oxdiazol.
2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-^-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-'»-yl)-glyoxylamido]-3[ (5-butyl-1 , 3, Ί-oxdiazol-2-yl)-thioinethyl]-3-cephem-^
-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylaraido]-cephalosporansäurepivaloyloxymethylester
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-cephalosporansäurephthalidester
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-cephalosporansäureacetoxymethylester
7[(2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3[(pyrid-2-yl-N~oxyd)-thiomethyl]-3-cephem-U-carbonsäure
7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cepliem-^-carbonsäure
- 23 -
809838/0043
. 27-.
Die Amidocephemderivate der Formel I sind wertvolle Antibiotica,
die sich überraschend gut zur Bekämpfung grampositiver und vor
allem gram-negativer Infekte eignen und darüberhinaus auch gegen penicillinasebildende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder zusammen
mit den therapeutisch üblicherweise eingesetzten HiIi1S-
und Zusatzstoffen, wie z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Lösungsmitteln,
etc. in Form galenischer Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen etc. peroral
odor vorzugsweise jedoch parenteral eingesetzt werden, wobei
der Wirkstoff in der Regel in einer Menge von etwa 50 bis 1000
mg, vorzugsweise etwa 100 bis 500 mg, in einer Verabreichungseinheit enthalten ist.
Füx· die parenterale Anwendung kommen die für den therapeutischen
Einsatz bekannten Lösungsmittel, insbesondere eine Lösung in
Wasser in Betracht.
Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen
Wirkstoffen zu kombinieren. So können beispielsweise andere Antibiotika appliziert werden, wie z.B. solche aus der
Reihe der Penicilline, Cephalosporine, oder Verbindungen, die die Symptomatik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B.
Antipyretika, Antiphlogistika oder Analgetika.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein.
- 2k -
80983B/0049
■9ί·
Herstellung von Ausgangsverbindung
a) Bromace tglyoxylsäureä thy1ester
120 g Acetglyoxylsäureäthylester werden in 700 ml Methylenchlorid
gelöst und bei 5° mit einer Lösung von 146 g Brom in
200 ml Methylenchlorid innerhalb 1 Stunde umgesetzt. Nach dem Entfärben der Lösung wurde das Lösungsmittel abgezogen
und das zurückbleibende Öl ohne weitere Reinigung umgesetzt.
b) 2-Amino-thiazol-4-ylglyoxylsäureäthylester
Eine Lösung von 66 g Thioharnstoff in 450 ml Wasser und 4 50
ml Äthanol werden bei 5 tropfenweise mit 195 S Bromacetglyoxylsäureäthylester
versetzt, nach Ende der Zugabe 3° Kin.
bei Zimmertemperatur und 30 Min. bei 50 gerührt und anschließend
die erhaltene Reaktionsmischung nach Versetzen mit Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von
Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 gebracht, wobei der 2-Aminothiazol-4-yl-glyoxylsäureäthylester
in Kristallen vom Schmp. 147 auskristallisiert.
c) 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäureäthylester
Eine Lösung von 90 g 2-Aminothiazol-4-ylglyoxylsäureäthylester
in 225 ml Dimethylformamid und 375 ml CH_C1_ wird bei
-15° mit 27 g Triäthylamin und anschließend bei -30° mit 75 g Triphenylchlormethan versetzt. Nach 15 Min. bei -30 wird 3
Stunden ohne Kältebad gerührt, die erhaltene Reaktionsmischung
mit 500 ml CH_C1' versetzt, mit 300 ml 1 nHCl und anschliessend
zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Na3SO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Es bleibt ein Öl, das für die weiteren Umsetzungen ohne vorherige Reinigung verwendet wurde.
d) 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure
Eine Lösung von 156 g rohen 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäureäthylester
in I50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 14,8 g NaOH in 37O ml Methanol versetzt,
5 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei das Natriumsalz der 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure auskristallisiert.
- 25 -
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■ . 39-
Das erhaltene Natriumsalz wird in 380 ml Wasser suspendiert
und unter heftigem Rühren mit J6 ml 2 η HCl versetzt. Nach
15 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält die 2-Triphenylmethylamino-thiazol-'i-yl-glyoxyl-
säuro als gelbe Kristalle vom Schmp. I63 - I65 (Zers.).
Die in den folgenden Beispielen angegebenen Rf-Werte wurden durch
DUnnschichtchromatographie auf Kieselgel-Fertigplatten 60 F 25h der Firma Merck, Darmstadt, ermittelt.
- 26 -
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- 26 -
. 30-
Beispiel 1:
r(2-Tripheriylmethylamino- thiazol-4-yl )-glyoxylamidoJ-cephalo-
sporansäure
a) Eine Suspension von 9»1 g (2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure
in 50 nil Methylonchlorid wird mit 2,4 g
Triethylamin versetzt, die erhaltene Lösung unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß auf -50 gekühlt und mit einer
Lösung von 2,66 g Pivaloylsäurechlorid in 200 ml Methylenchlorid versetzt.
Nach Ende der Zugabe wird 2 Stunden bei 0 nachgerührt, anschließend
die Lösung des gemischten Anhydrids erneut auf -50 gekühlt und mit einer Lösung von 5»^ S 7-Aminocephalosporansäure
in einer Mischung aus 50 ml Methylenchlorid und kt0k g Triäthylamin versetzt.
Nach Ende der Zugabe wird ohne Kältebad 3 Stunden nachgerührt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand
in 500 ml Wasser aufgenommen, mit 2 η HCl auf pH 1 angesäuert
und sofort mehrfach mit Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen wird die organische Phase entfernt und der
Rückstand mit Äther verrieben. Man isoliert die 7 [(2-Triphenylmethylaminothiazol-'l-yl
)-glyoxylamidoJ -cephalosporansäure als Festprodukt.
Rf (Butanol, II 0, Äthylelkohol, Essigsäure 5 : 2 : 1,5 : 1,5) 0,53
Rf (Butanol, II 0, Äthylelkohol, Essigsäure 5 : 2 : 1,5 : 1,5) 0,53
IR in KBr : Lactam-C0 : 1780 cm"
b) 7 r(2-Aminothiazol-4-yl )-glyoxylamidoj -cephalosporansäure
Setzt man die nach a) erhaltene 7-((2-Triphenylmethylaminothiazol-'»-yl)-glyoxylamido)-cephalosporansäure
unter den im Beispiel 3b) angegebenen Bedingungen um, so erhält man
die 7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamidoj-cephalosporansäure
in Form gelber Kristalle.
Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,38
IR in KBr: Lactam - CO t 1776 cm"1
- 27 -
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a) 7 r(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl )-glyoxylamidoJ-3 [_(5-methyl-1
, 3 t *»- thiadiazol-2-yl )- thiomethyll -j-cephem-'i-carbonsäure
In der im Beispiel 1 a) angegebenen Weise erhält man bei Verwendung
von 7-Amino-3-((5-methyl-1,3»^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl)-3-cephem-k-carbonsäure,
7((2-Triphenylmethyl-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido)-3
[J5-methyl-1,3.^-thiadiazol-2-yl
J-thiomethyll^-cephem-^-carbonsäure als Feststoff.
Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,58 IR in KBr : Lactam - CO : 1780 cm"1
b) 7 jj2-Amino-thiazol-4-yl)-glyoxy3 amido]-3|5-methyl-1 ,3i **-
thiadiazol-2-yl)-thiomethyl*] - 3-cephem-U-carbonsäure
Analog Beispiel 3 b) erhält man aus der nach a) hergestellten
7 Jj2-Triphenylinethylaminothiazol-^-yl )-glyoxylamidoJ-3
j (5-Baethyl- 1 , 31 Ί-thiadiazol-2-yl )-thiomethyl] -3-cephem-^-
carbonsäure die 7 (2-Amino-thiazol-4-yl)-glyoxylamidoj-3!(5—
methyl-1, 3»'·-thiadiazol-2-yl)-thiomethylJ-3-CePhGm-^-carbonsäure
.
Rf (Bedingungen wie Beispiel i) : 0,39 IR : in KBr : Lactam - CO : 1770 cm"
Beispiel 3:
a) 7 R2-Triphenylmethylamino-thiazol-it-yl)-glyoxylamidoJ-3 [_( 1-methyl-tetrazol-2-yl)-thiomethyll-3-cephem-4-carbonsäure
In der im Beispiel 1 a) angegebenen Weise erhält man bei Verwendung von 7-Amino-3((1-methyl-tetrazol-2-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
die 7 I(2-Triphenylmethylamino-thiazol-*t-yl)-glyoxylamido]-3
R 1-methyl-te trazol-2-yl )-thiomethyll-3-cephem-^-carbonsäure
als Feststoff. Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,56
IR in KBr : Lactam - CO : 1772 cm"1
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b) 7 fj^-Aminothiazol-il-yl )-glyoxylamido~j-3 Γ( 1-methyltetrazol-2-yl
)- thiomethy 1~|-3-cephem-it-carbonsäure
1*t g der nach a) hergestellten 7 [(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido)-3-((1-methyl-tetrazo1-2-yl)-thioinethyl
)-3-cephem-*l-carbonsäure werden in eine Mischung aus
30 ml Ameisensäure mit 30 ml Wasser eingetragen, 30 Min. auf
50 - 60° erwärmt, die Reaktionsmischung abgekühlt, mit 100 rnl
Wasser versetzt und das abgespaltene Triphenylcarbinol abfiltriert.
Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Man. erhält die 7 (2-Aminothiazol-4~yl )-glyoxylamido^]-3
Γ( 1-methyl-te trazol-2-yl )- thiome thy IJ -3-cephem-^-carbonsäure
als blaßgelben Feststoff. IR in KBr : Lactam - CO : 1775 cm"1
a) 7 Κ 2-Triphenylmethylamino- thiazol-4-yl )-glyoxylamido!-3-me thy I ■
3-cephem-A-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine Aufschlämmung von 2,8 g des Natriunisalzes der 2-Triphenylmethylamino-thiazol-'i-yl-glyoxylsäure
in 20 ml Wasser wurde mit 100 ml Methylenchlorid versetzt, die wäßrige Lösung
auf pH 1 mit 2 η HCl angesäuert und die ausgefallene Säure extrahiert.
Nach mehrmaliger Extraktion wurden die vereinten Extrakte getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der ölige Rückstand wurde mit ^O ml Methylenchlorid und
0,63 β Triäthylamin versetzt, die erhaltene Lösung auf -25
gekühlt, mit einer'Lösung von 0,75 g Pivaloylchlorid in 20 ml Methylenchlorid zum gemischten Anhydrid umgesetzt und 2
Stunden bei +5 nachgerührt.
Anschließend wurde die Lösung auf -30° gekühlt und mit einer Lösung umgesetzt, die aus 3.1^ g des p-Toluolsulfonats des
7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylesters
durch Extraktion mit 50 ml Methylenchlorid bei pH 8 bereitet
war.
- 29 -
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27Ί0902
. 33«
Nach 1 Stunde wurde das Kältebad entfernt, eine weitere
Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das zurückbleibende Öl wurde mit Äther verrieben.
Man isoliert den 7((2-Triphenylmethylamino-thiazol-U-yl)-glyoxylamido)-3-n>ethyl-3-cephem-^-carbonsäure-p-methoxybenzyl-
ester als beigefarbenen Feststoff.
Rf (in CHC1-/Essigester 3:1) : 0,635
IR in KBr j Lactam - CO s 1775 cm"1
7 I(2-Aminothiazol-'l-yl)-glyoxylamido] O-methyl-O-cephem-'lcarbonsäure
2,5 S des nach a) hergestellten 7 [(2-Triphenylmethylaminothiazol-'»-yl)-glyoxylamidoJ-3-niethyl-3-cephem-4-carbonsäurep-methoxybenzylesters
werden in 7i5 ml Anisol gelöst, die -Lösung mit 2,5 ml CF-COOH versetzt und die *U»^fc *■*""»"" «*»»«»«tc
5 Stunden bei 25 - 30° gerührt.
Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben und das Festprodukt
isoliert.
Der Feststoff wird mit 10 ml Methylenchlorid 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, wobei man die freie 7I(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido"J-3-methyl-3-cephem—4—carbonsäure
erhälrt.
IR in TCBr : Lactam - CO : I763 cn"
IR in TCBr : Lactam - CO : I763 cn"
sporansäure
Eine Suspension von 10 g der nach Beispiel 1 erhaltenen 7 |(2-Araino-thiazol-4-yl
J-glyoxylamidcTJ-cephalosporansäure in 50 ml
CH-OH wird mit 5 S Na-acetat versetzt, wobei die Säure kurzzeitig in Lösung geht. Nach kurzer Zeit kristallisiert das hellgelbe
Natriumsalz der 7 R2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamidojcephalosporansäure
aus·
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Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,38 IR in KBr : Lactam - CO ι 17^5 cm"1
Natriumsalz der 7 J_(2-Aminothiazol-it-yl)-glyoxylamidoJ -3 R 1-methyl-tetrazol-2-yl)-thiomethylJ
-3-cephem-^-carbonsäure
In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus der in Beispiel 3 hergestellten Cephemsäure das Natriumsalz der 7 |_(2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamidoj-3
R1-methyl-tetrazol-2-yl)-thiomethylj-3-cephem-4-carbonsäure
in Form gelber Kristalle. Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,JjO IR in KBr : Lactam - CO : 1755 cm'1
7 K2-Triphenylmethyiaminothiazol-4-yl )-glyoxylamidoj-7-inethoxy-
cephalosporansäure-benzhydrylester
Eine Suspension von h, 1 g (2-Triphenylmethylamino-thiazol-^t-yl)-glyoxylsäure
in 30 ml Methylenchlorid wird mit 2,2 g Triätlvylamin
versetzt, wobei die Säure in lAisung geht. Die erhaltene
Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluß auf -30 gekühlt
mit einer Lösung von 2,66 g Pivaloylsäurechlorxd Am 2£>
Mach Bnde der Zu&abe wixd 4>O Mim. «twciiEurührt, anschließend die
Reaktionsmischung erneut auf -50 gekühlt und mit einer Lösung
von ht0 g 7-Amino-7-methoxy-cephalosporansäurebenzhydrylester
in 30 ml Methylenchlorid versetzt.
Nach Ende der Zugabe wird das Kältebad entfernt, h Stunden bei
Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß gerührt, danach das organische Lösungsmittel entfernt und der Rückstand
mit Äther versetzt. Dabei scheidet sich der 7 u2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-glyoxylamido|-7-methoxy-cephalosporansäurebenzhydrylester
als gelb-brauner Feststoff ab. IR in KBrζ Lactam - CO : 1780 cm
Rf (Bedingungen wie Beispiel k) ι 0,68
Rf (Bedingungen wie Beispiel k) ι 0,68
- 31 -
809838/00*9
3S
Die Abspaltung der Schutzgruppe und gleichzeitige Verseifung
erfolgt wie in Beispiel '4 angegeben.
a09838/0049
Claims (1)
- HOE 77/F PATENTANSPRÜCHECephemderivate der allgemeinen Formel IR1
J-CONH-lUN^S^ °COOR■j 2in der R Wasserstoff oder niedrigmolekulai^es Alkoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalic! oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff odor CH und A Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH Y bedeuten, wobei Y für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls'3 substituiertes Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht,in der R Acyl, Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen kann.) 7 I (2-Amino- thiazol-4-yl )-glyoxylamido|-cephalosporansäure , sowie deren physiologisch verträgliche Ester und Salze.3) 7 J(2-Amino-thiazol-4-yl)-glyoxylamidoJ-3- (1-methyl-tetrazol-2-yl )- thiomethylj-3-cephem-/+-carbonsäure , sowie deren physiologisch verträgliche Ester und Salze.k) Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Lactame der allgemeinen Formel IIII1 2 COOR2in der R , R , A und X die vorstehend angegebenen Bedeu-2
tungen besitzen, wobei R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III809838/004$ " 33 "ORIGINAL INSPECTED- 3,3 ··. O. H0E 77/fR N T-C-COOH 27 10902ι Ii itΝ"-1Vs^ O IIIin der R eine Schutzgruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel IVR1R N T-C-CONHθ J ^ ,^ V A jyolCOOR^1 2in der die Reste R, R , R , X und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.5) Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cephemderivaten der allgemeinen Formel IR1in der R Wasserstoff oder niedriginoiekulares Alkoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalid oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff oder CH und A Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH„Y bedeuten, wobei Y für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls3 substituiertes Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht,in der R Acyl, Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen kann.6) Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet daß ein - Cephemderivat der allgemeinen Formel I809838/0049HOE 77/F OhOCOOR21 2in der R Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalid oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff oder CH2 und A Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH Y bedeuten, wobei Y für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls3 substituiertes Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht,in der R Acyl, Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen kann, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsfοnn gebracht wird.7) Verwendung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I.1COOR21in der R Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalid oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff oder CH und A Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH2Y bedeuten, wobei Y für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls3 substituiertes Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht,in der R Acyl, Alkyl oder einen gegebenenfaJIs substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen kann, bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.8) 2-Aminothiazol-il-yl-glyoxylsäuren der Formel IIIR N rrC — COOHH v - 35 -809830/0049. Λ HOE 77/F 0ί»0in der R für eine Schutzgruppe steht. 2/109029) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IIIR N i-C-COOHI If I IlN—1V^JJ 0 IIIdadurch gekennzeichnet, daß man einen Acetylglyoxylsäureester CH-C-C-COOZJ Il Il 0 0in dem Z für den Rest eines Alkohols steht, halogeniert, die erhaltene VerbindungHaI-CH9-C-C-COOZI! ItO 0mit Thioharnstoff zum 2-Amino-thiazol-4-yl-glyoxylsäureesterN ττ-C-COOZΗ^Ν^^β^ Οumsetzt, eine Aminoschutzgruppe R einführt und zur Carbonsäure der allgemeinen Formel III verseift.809838/0049
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