DE2721987C2 - p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetat, dessen pharmakologisch unbedenkliche Additionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff - Google Patents
p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetat, dessen pharmakologisch unbedenkliche Additionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als WirkstoffInfo
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Description
p-Acetamidophenol wird sehr häufig aufgrund seiner analgetischen Wirkung in der Therapie verwendet, es besitzt jedoch den Nachteil, dass es in Wasser praktisch unlöslich ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Derivat von p-Acetamidophenol, das in Wasser gut löslich ist und mit diesem über längere Zeiträume stabile wässrige Lösungen bildet. Dieses Derivat ist das Diäthylaminoacetat des p-Acetamidophenyls entsprechend der Formel I und wird insbesondere in Form seiner Salze von nicht toxischen Säuren, insbesondere in Form seines Chlorhydrats verwendet:
Es setzt das p-Acetamidophenol in dem Organismus schnell frei. Das p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetat kann hergestellt werden, indem man p-Acetamidophenylchloracetat entweder mit einem Überschuß von Diäthylamin oder mit einer äquivalenten Menge Diäthylamin in Anwesenheit von Triäthylamin reagieren lässt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 40 und 50°C durchgeführt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, insbesondere Analgetika, die p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetat oder dessen pharmakologisch unbedenkliche nicht toxische Additionssalze, insbesondere das Chlorhydrat, enthalten.
Die Herstellung wird nachfolgend anhand von Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
Zu 40 cm[hoch]3 Diäthylamin werden unter Rühren kleine Mengen von 22,8 g p-Acetamidophenylchloracetat zugesetzt, wobei, falls notwendig, die Temperatur zwischen 40 und 50°C mittels eines Kaltwasserbades gehalten wird. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung rührt man das Reaktionsmilieu während 2 h bei 45°C, kühlt ab, verlängert durch 250 cm[hoch]3 Eiswasser, extrahiert dann mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther unter Vakuum, um das p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetat in Form eines dickflüssigen Öls zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Base wird in trockenem Zustand verwendet, um die Säureadditionssalze herzustellen.
Zum Herstellen des entsprechenden Chlorhydrats löst man den Rückstand in 150 cm[hoch]3 Aceton, säuert mit Äthylchlorid auf pH = 1, läßt 1 h stehen, filtert dann ab, wäscht mit Aceton und trocknet, um 13,2 g p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetatchlorhydrat in Kristallform mit einem Schmelzpunkt von 228°C zu erhalten.
Beispiel 2
Einer Lösung von 7,5 g Diäthylamin in 30 cm[hoch]3 Triäthylamin setzt man in kleinen Mengen unter Rühren 22,8 g p-Acetamidophenylchloracetat zu, indem man, falls notwendig, die Temperatur zwischen 40 und 50°C durch ein Kaltwasserbad hält. Man verfährt weiter wie in Beispiel 1, um 12 g p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetatchlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 228°C zu erhalten. Die pharmakologischen Eigenschaften des p-Acetamidophenolderivats gemäß der Erfindung werden nachfolgend dargestellt.
Die analgetische Aktivität der Substanz wurde gemäß folgender Methode bestimmt: Gruppen von sechs männlichen Mäusen (SPF, Stamm OFI) mit einem Gewicht von 19 bis 20 g erhielten die erfindungsgemäße Substanz intravenös. Gleichzeitig wurde den Mäusen auf intraperitonealem Wege 0,3 cm[hoch]3 einer 0,02%igen Phenylbenzochinonlösung pro Maus injiziert und in der fünften und zehnten Minute nach dieser Behandlung die Zahl der Schmerzreaktionen (abdominale Drehungen) gezählt.
Die nachfolgende Tabelle I gibt den Prozentsatz der Inhibition dieser Reaktionen an.
Tabelle I
___________________________________________________________________
mg/kg (intravenös) Inhibition in %
___________________________________________________________________
8 26
16 41
32 68
64 94
Die antihyperthermische Aktivität des erfindungsgemäßen Produktes wurde nach folgender Methode bestimmt: Gruppen von fünf männlichen Kaninchen (Fauve de Bourgogne) mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg erhielten intravenös 1 cm[hoch]3/kg einer Endotoxinlösung von Salmonella abortus equi von 1 kleines Gamma/kg in dem physiologischen Serum.
2 ½ h später wurde die erfindungsgemäße Substanz als physiologische Lösung intravenös verabreicht.
Die Rektaltemperatur wurde in regelmäßigen Intervallen durch ein Ellab-Thermoelement aufgenommen. Die Sonde war 80 mm eingedrückt.
Tabelle II zeigt die aufgenommenen Temperaturen in °C.
Tabelle II
Das erfindungsgemäße Produkt besitzt somit pharmakologische Eigenschaften, die mit denjenigen von Paracetamol vergleichbar sind. Es kann in Pillen- oder Tablettenform, enthaltend 200 mg aktiver Substanz und in Ampullen, enthaltend 100 mg aktiver Substanz verabreicht werden. Die mittlere Dosierung beträgt 3 bis 6 orale Dosen und 100 bis 300 mg intravenös.
Claims (3)
1. p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetat und dessen pharmakologisch unbedenkliche Additionssalze mit nicht-toxischen Säuren, insbesondere das Chlorhydrat.
2. Verfahren zur Herstellung von p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Acetamidophenylchloracetat entweder mit Diäthylamin im Überschuß oder mit einer äquivalenten Menge Diäthylamin in Anwesenheit von Triäthylamin bei einer Temperatur zwischen 40 und 50°C umsetzt.
3. Arzneimittel, insbesondere Analgetikum, bestehend aus oder enthaltend p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetat oder ein pharmakologisch unbedenkliches, nicht toxisches Additionssalz hiervon gemäß Anspruch 1, insbesondere das Chlorhydrat.
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