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Die Erfindung betrifft eine mit im wesentlichen gleichmäßiger Geschwindigkeit eluierbare, medizinische Tablette und ein Verfahren zur Herstellung solcher Tabletten.
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Die allmählich eluierbaren Tabletten besitzen bei praktischen Verwendungen viele Vorteile. Die Häufigkeit der medizinischen Verabreichung ist verringert, die Nebenwirkungen sind vermindert und die wirksame Konzentration des Arzneimittels im Blut wird während längerer Zeit aufrechterhalten.
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Es gibt verschiedene Arten von allmählich eluierbaren, medizinischen Tabletten, wie solche Arten, bei denen der Überzugsfilm eine Permeabilität für das Arzneimittel zeigt, und solche Arten, die durch den Einfluß des Verdauungsenzyms aufgelöst und eluiert werden. Weiterhin gibt es Arten von Tabletten, die allmählich eluiert werden, wenn die Tablette Wasser absorbiert und dabei im Verdauungskanal gequollen wird, und es gibt Arten, die unter dem Einfluß des pH-Werts im Verdauungskanal eluiert werden. Die zuerst erwähnte Art von allmählich eluierbarer Tablette besitzt den Nachteil, daß die Eluierung der Medizin langsam beginnt, daß die Eluierung keine konstante Geschwindigkeit zeigt, sondern daß ein Eluierungsmuster erster Ordnung auftritt, und daß diese Art von Tablettenzubereitung für Arzneimittel ungeeignet ist, die in Wasser nur spärlich löslich sind. Auch die anderen Arten von allmählich eluierbaren Tabletten besitzen große Nachteile, da ihre allmähliche Eluierungseigenschaft stark durch die Verhältnisse in dem Verdauungskanal beeinflußt wird. Aus diesem Grund ist es sehr schwierig, die bekannten Arten von allmählich eluierbaren Tabletten zu verwenden, damit die wirksame Konzentration des Arzneimittels im Blut konstant bleibt.
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Bei einem Versuch, diese Schwierigkeiten zu beseitigen, hat man eine Einrichtung entwickelt, die mit im wesentlichen konstanter Rate eluiert und feine Durchgänge besitzt (US-PS 38 45 770). Diese Einrichtung ist jedoch sehr unpraktisch, da sie viel Zeit und Arbeit sowie Fachkenntnisse bei ihrer Erzeugung erfordert. Beispielsweise ist es erforderlich, die feinen Durchgänge zu bohren oder zu stanzen oder ein feines Rohr einzubetten.
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Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Tablette zu schaffen, die die obigen Nachteile nicht besitzt. Gegenstand der Erfindung ist eine mit im wesentlichen gleichmäßiger Geschwindigkeit eluierbare Tablette, die eine wasserlösliche Komponente enthält und einen Überzug aufweist, der in Wasser unlöslich, jedoch für Wasser durchlässig ist, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie auf der Oberfläche einen oder mehrere Hohlräume von 0,1 bis 1,0 mm Breite, 0,1 bis 0,4 mm Tiefe und mit einer Länge von mehr als 0,1 mm mit einer Hohlraumfläche von weniger als ¹/&sub6; der gesamten Oberfläche der Tablette aufweist.
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Überraschenderweise wurde festgestellt, daß der Überzug auf der erfindungsgemäßen Tablette, der den bzw. die Hohlräume überspannt, porös wird, so daß der aktive Bestandteil mit konstanter Geschwindigkeit herauseluiert werden kann.
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Wenn die Breite, Tiefe und Länge alle kleiner sind als 0,1 mm, ist der Oberflächenhohlraumteil mit dem Beschichtungsfilm so bedeckt, daß der aktive Bestandteil nicht aus dem Hohlraumteil eluiert wird und statt dessen eine sog. Eluierung erster Ordnung stattfindet. Wenn andererseits die Breite der Vertiefung größer als 1,0 mm ist und die Tiefe größer als 0,4 mm ist, ist der ausgebuchtete Teil ebenfalls vollständig mit dem Beschichtungsfilm bedeckt, gerade wie bei einer Tablette ohne Vertiefung, und in diesem Fall ist die Eluierung ebenfalls erster Ordnung und es findet keine Eluierung mit konstanter Rate statt.
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Der Hohlraum kann irgendeine geeignete Konfiguration besitzen (Einbuchtung, Vertiefung, Aussparung), vorausgesetzt, daß die obigen Erfordernisse erfüllt werden, und die Größe und Anzahl der Hohlräume kann auf geeignete Weise bestimmt werden, wobei die Größe der Tablette, die gewünschte Eluierungsgeschwindigkeit bzw. -rate an aktivem Bestandteil und andere Faktoren beachtet werden müssen.
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Das für die erfindungsgemäße Tablette verwendete Beschichtungsmittel gehört bevorzugt der Art an, die in Wasser nicht löslich ist, die aber wasserpermeabel ist und ebenfalls in organischen Lösungsmitteln oder wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln löslich ist. Einige bevorzugte Beispiele solcher Beschichtungsmittel sind die folgenden: Methacrylsäure- Methacrylsäureester-Copolymer.
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Methylacrylat-Methacrylsäure-methylmethacrylat-Copolymere, Äthylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylacetat, Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylcellulosephthalat. Als Bestandteile der Tabletten sind keine besonderen, wasserlöslichen Arzneimittelträgerstoffe erforderlich, wenn der aktive Bestandteil der Tablette leicht in Wasser löslich ist. Es ist jedoch empfehlenswert, einen Arzneimittelträgerstoff zu verwenden, der leicht in Wasser löslich ist, z. B. ein Saccharid, wie Lactose, Mannit, Sorbit, pulverisierte Saccharose, Maltose, oder Glucose, wenn der aktive Bestandteil schlecht in Wasser löslich ist. Die schlecht in Wasser löslichen oder wasserunlöslichen Arzneimittelträgerstoffe, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind z. B. Calciumcitrat, Calciumphosphat, Calcium-monohydrogenphosphat, synthetisches Aluminiumsilikat und pulverisierte Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymere.
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Das aktive Prinzip bzw. der aktive Bestandteil der erfindungsgemäßen Tablette kann entweder ein wasserlöslicher, ein schwer in Wasser löslicher oder ein wasserunlöslicher Wirkstoff sein, wenn das Medikament, das verabreicht werden soll, im Magen und im Verdauungskanal während langer Zeit verbleiben soll. Die folgenden Wirkstoffe können als Beispiele für das aktive Prinzip erwähnt werden, die in den erfindungsgemäßen Tabletten verwendet werden können: Antibiotika, wie Penicillin, Antibiotika auf dem Cephalosporinsystem, Erhthromycine, Tetracycline und Macrolidantibiotika; antipyretische Mittel bzw. Mittel gegen Fieber oder schmerzstillende Mittel, wie Acetylsalicylsäure, Sulpyrin, p-Amino-acetphenol, Natriumdiclophenac; Antihistamine, wie α-Chlorphenylaminmaleat, Diphenylpyralin, Diphenylhydramin; psychotrope Arzneimittel, wie Diazepam, Chlorpromazin, Lithiumcarbonat; Vitamine; antidiabetische Arzneimittel, wie Tolubutamid; Herzmittel, wie Prenylamin-lactat, Digitoxin; Narkotika, wie Barbitursäuresysteme; Diuretika, wie Natriumsalicylat, Therbromin; und Anti-Tumormittel, wie 5-FU.
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Diese Verbindungen können in geeigneter Kombination in der Form, wie sie sind, oder nach der Pulverisierung und/ oder nach einer anderen Regulierung ihrer Korngröße entsprechend dem Verwendungszweck eingesetzt werden und sie können zerstoßen oder verformt werden mit einem Pistill mit konvexer Form entsprechend üblichen Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit einer konkaven Ausbuchtung oder einem Hohlraum in der Oberfläche.
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Das Tablettenbeschichtungsverfahren und die anderen Zubereitungsverfahren sollten entsprechend dem beabsichtigten Verwendungszweck ausgewählt werden. Als Lösungsmittel für das Beschichtungsgrundmaterial wird bevorzugt ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, ein Kohlenwasserstoffchlorid, wie Methylenchlorid, Methylchloroform oder Chloroform, oder Gemische davon oder ein Gemisch davon mit Wasser verwendet. Solche Lösungsmittel sieden bevorzugt unter 100°C. Die Beschichtungsdicke kann auf geeignete Weise bestimmt werden, abhängig von dem Verwendungszweck. Normalerweise liegt die Dicke im Bereich von 30 bis 150 µm, wenn man ein mögliches Brechen beim Handhaben in Betracht zieht.
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Gegebenenfalls kann die mit im wesentlichen gleichmäßiger Geschwindigkeit eluierbare erfindungsgemäße Tablette als komprimierte Tablette mit innerem Kern vorliegen, die im allgemeinen als "innere Kerntablette" bezeichnet wird, wobei die erfindungsgemäße Tablette als Kern verwendet wird und wobei die Tabletten dann mit wasserlöslichen Filmen oder mit Zucker beschichtet werden. In diesem Falle kann durch geeignete Auswahl bzw. Verschreiben des aktiven Bestandteils in dem Krustenbestandteil eine "Zusatzdosis" geschaffen werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
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6 g d-Chlorphenylaminmaleat, 100 g Lactose, 11 g Maisstärke und 2 g Polyvinylpyrrolidon werden zusammen vermischt. Dieses Gemisch wird nach der weiteren Zugabe von 22 ml Äthanol verknetet, granuliert und unter Herstellung eines Granulats getrocknet.
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Zu dem erhaltenen Granulat werden 1,2 g Magnesiumstearat zugegeben. Diese Körnchen werden dann unter Verwendung eines einzigen Lochwerkzeugs mit einem Durchmesser von 7 mm und einer Krümmung von 11 mm und einer konvexen Form, die 0,5 mm breit, 0,2 mm tief und 3 mm lang ist, und eines anderen einzigen Lochwerkzeugs mit den gleichen Dimensionen, aber ohne konvexe Form unter einem Verformungsdruck von 1470±49 bar unter Bildung von Tabletten, die je 120 mg wiegen, verformt.
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Die so gebildeten Tabletten werden in eine Beschichtungspfanne für einen Testfilm gegeben und mit einer Beschichtungslösung beschichtet, die 5 Teile Äthylcellulose mit einer Viskosität von 10 mPa · s, 0,5 Teile Stearinsäure, 1 Teil 1,2,3-Triacetoxypropan, 40 Teile Isopropylalkohol und 43,5 Teile Chloroform enthält. Die Beschichtung wird an der Stelle beendigt, wo das Gewicht einer Tablette durchschnittlich 126 mg beträgt.
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Werden die so hergestellten Tabletten einem Desintegrationstest mit einem Desintegrationstestgerät der Japanese Pharmacopoeia unter Verwendung der ersten Lösung (pH 1,2) entsprechend der enterischen Tablettentestspezifikation von Japanese Pharmacopoeia geprüft, so beobachtet man, daß das d-Chlorphenylamin-maleat allmählich mit konstanter Geschwindigkeit (1,003%/min) herauseluiert.
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Wird der gleiche Versuch mit Kontrolltabletten ohne Überzug (Kontrollprobe 1) und mit solchen ohne konkave Form (Kontrollprobe 2) durchgeführt, so beträgt die vollständige Eluierung der ersteren etwa 3 min, während die der letzteren offensichtlich eine Verzögerung beim Beginn der Eluierung zeigt, und, was besonders typisch ist, ist die Eluierung eine Eluierung erster Ordnung bzw. zeigt ein primäres Muster und ist somit ungenügend.
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Die Beziehung zwischen der Eluierungszeit und der Eluierungsrate wird im folgenden aufgeführt. °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;
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Diese Beziehung ist in Fig. 1 graphisch dargestellt. Aus dieser graphischen Darstellung ist ersichtlich, daß das Arzneimittel mit konstanter Geschwindigkeit bei den erfindungsgemäßen Produkten eluiert, wohingegen die Eluierung schnell bei der Kontrollprobe 1 beendigt ist und das Eluierungsmuster erster Ordnung ist. Auch bei der Kontrollprobe 2 ist die Eluierung ungenügend.
Beispiel 2
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Aus einem Gemisch aus 50 g Tolperison-hydrochlorid, 45 g Lactose, 12 g Maisstärke und 2 g Polyvinylpyrrolidon werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, Granulate hergestellt. Zu diesem Granulat gibt man weiter 1,1 g Magnesiumstearat, und dann wird das Granulat zu Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 120 mg/Tablette unter Verwendung eines einzigen Lochwerkzeugs mit einem Durchmesser von 7 mm und einer Krümmung von 11 mm und einer umgekehrt V-förmigen (spitzer Winkel: 60°) konvexen Form mit einer Breite von 0,2 mm, einer Tiefe von 0,2 mm und einer Länge von 3,5 mm und mit einem ähnlichen Werkzeug ohne konvexe Form bei einem Verformungsdruck von 1323±49 bar verformt.
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Die so gebildeten Tabletten werden dann in eine Testfilm-Beschichtungspfanne gegeben und mit einer Beschichtungslösung beschichtet, die 5 Teile Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymer, -1 Teil acetylierte Monoglyceride (handelsübliches Hüllenmaterial für Nahrungsmittel), 74 Teile Isopropylalkohol und 24 Teile Aceton enthält, wobei die Beschichtung an dem Punkt unterbrochen wird, wenn jede Tablette durchschnittlich 128 mg wiegt.
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Die so erhaltenen Tabletten werden den gleichen Versuchen, wie in Beispiel 1 beschrieben, unterworfen (eine Tablette wird für je einen Versuch verwendet).
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Als Ergebnis stellt man fest, daß die erfindungsgemäßen Produkte das Arzneimittel nicht nur auf graduelle Weise, sondern ebenfalls mit konstanter Geschwindigkeit eluieren, wohingegen bei den nicht überzogenen Tabletten (Kontrollprobe 1) das Arzneimittel sehr schnell herausgelöst wird, während bei den Tabletten ohne konkave Form (Kontrollprobe 2) die Eluierung ungenau und nicht konstant ist und ebenfalls langsam beginnt.
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Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. °=c:160&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz15&udf54; &udf53;vu10&udf54;
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Die oben veranschaulichte Beziehung zwischen der Eluierungszeit und der Eluierungsrate ist in Fig. 2 graphisch dargestellt.
Beispiel 3
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Ein Gemisch aus 125 g feingepulvertem Griseofulvin (spezifischer Oberflächenbereich 1,52 m²/g; durchschnittlicher Oberflächenbereich der Masse bzw. des Körpers (Durchmesser etwa 2,7)), 40 g Lactose, 7 g Maisstärke und 2 g Polyvinylpyrrolidon wird unter Verwendung von destilliertem Wasser granuliert, getrocknet und dann wird die Korngröße klassifiziert. Anschließend werden 1,7 g Magnesiumstearat zugegeben.
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Das so erhaltene Granulat wird zu Tabletten verformt, die durchschnittlich 175 mg/Tablette wiegen, unter Verwendung eines einzigen Lochwerkzeugs mit einem Durchmesser von 8 mm, einer Krümmung von 12 mm und einer kreuzförmigen, konvexen Form mit den Maßen: 0,4 mm breit, 0,25 mm tief und 4 mm lang und einem weiteren, ähnlichen Werkzeug ohne solche konvexe Form bei einem Verformungsdruck von 1078±49 bar.
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Diese Tabletten werden dann mit einer Beschichtungslösung, die gleich ist, wie sie in Beispiel 2 verwendet wurde, beschichtet, bis jede Tablette ein Gewicht von 183 mg hat.
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Die so hergestellten Tabletten werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, geprüft. Die erfindungsgemäßen Produkte quellen allmählich mit der Permeation von Wasser, und der Gehalt an medizinischem Wirkstoff wird allmählich aus dem hohlen Teil abgegeben. Eine Messung der Eluierungsrate zeigt, daß, obgleich die Eluierung etwas später als bei den Tabletten der Beispiele 1 und 2 beginnt, diese Eluierung mit konstanter Rate (0,533%/min) abläuft.
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Andererseits tritt die Eluierung relativ früh bei den nicht überzogenen Tabletten (Kontrollprobe 1) auf, während bei Tabletten ohne konkave Form (Kontrollprobe 2) im wesentlichen fast keine Eluierung im Verlauf von 300 min nach Beginn des Versuchs stattfindet.
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Die Beziehung zwischen der Eluierungszeit und der Eluierungsrate bei den erfindungsgemäßen Produkten wie auch bei den Kontrollproben 1 und 2 wird im folgenden aufgeführt. °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Beispiel 4
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Aus einem Gemisch aus 25 g Natriumdiclophenac, 80 g Mannit, 17 g Maisstärke und 2 g Hydroxypropylcellulose werden unter Verwendung von destilliertem Wasser Granulate hergestellt. Das so gebildete Granulat wird getrocknet und die Korngröße wird reguliert. Anschließend wird 1 g Magnesiumstearat zugegeben.
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Das so erhaltene Granulat wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg/Tablette unter Verwendung eines einzigen Lochwerkzeugs mit einem Durchmesser von 8 mm, einer Krümmung von 12 mm und einer kreisförmigen, konvexen Form mit einem Durchmesser von 0,3 mm und einer Tiefe von 0,3 mm und einem anderen einzigen Lochwerkzeug ohne solche konvexe Form bei einem Verformungsdruck von 1274±49 bar verformt. Die so gebildeten Tabletten werden mit einer Beschichtungslösung, die gleich ist wie die in Beispiel 1 verwendete, beschichtet, bis jede Tablette 133 mg wiegt. Werden die so hergestellten Tabletten dem gleichen Test wie in Beispiel 1 unterworfen, so stellt man fest, daß der Gehalt an Wirkstoff mit konstanter Rate (1467%/min) aus dem hohlen Teil jeder geprüften erfindungsgemäßen Tablette abgegeben wird.
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Andererseits findet bei den nicht überzogenen Tabletten (Kontrollprobe 1) eine sehr schnelle Eluierung statt, während die Tabletten ohne Hohlraum (Kontrollprobe 2) nur eine 20%ige Eluierung selbst 240 min nach Versuchsbeginn ergeben. Die Ergebnisse sind im folgenden zusammengefaßt. °=c:170&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz16&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Beispiel 5
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30 mg (Potenz) (14,5 mg im Gewicht) Bleomycinhydrochlorid, 140 mg Calciumcitrat und 0,5 mg Magnesiumstearat werden vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Gewicht von 155 mg/Tablette unter Verwendung eines 10×4 mm rechteckigen Pistills mit inverter, V-förmiger, konvexer Form mit einem spitzen Winkel von 60°, einer Breite von 0,2 mm, einer Tiefe von 0,2 mm und einem geradlinigen Längenteil von 2 mm bei einem Verformungsdruck von 960±49 bar verformt.
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Die so geformten Tabletten werden mit einer Beschichtungslösung, die gleich ist wie die in Beispiel 3 verwendete, beschichtet, bis jede Tablette 183 mg wiegt.
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Wird der Versuch von Beispiel 1 mit den so hergestellten Tabletten unter Verwendung eines Phosphatpuffers mit einem pH-Wert von 6,8 als Eluierungsmittel durchgeführt, so wird bei den erfindungsgemäßen Tabletten die Eluierung des Arzneimittels mit konstanter Rate (8,5%/h) aus dem hohlen Teil der Tabletten induziert. Bei den unbeschichteten Tabletten (Kontrollprobe) findet die Eluierung sehr schnell statt und ist in 30 min beendigt. Die Ergebnisse sind im folgenden zusammengefaßt. °=c:140&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54;