DE2811551A1

DE2811551A1 - Hohlfasermembran

Info

Publication number: DE2811551A1
Application number: DE19782811551
Authority: DE
Inventors: Yutaka Sakurada; Kimihisa Sunahara; Kazuhisa Yamauchi
Original assignee: Kawasumi Laboratories Inc; Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd; SB Kawasumi Laboratories Inc
Priority date: 1977-03-18
Filing date: 1978-03-16
Publication date: 1978-09-21
Also published as: DE2811551C2; FR2383668A1; US4176070A; GB1567133A; FR2383668B1

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Sterilisieren von semipermeablen Membranen und die dabei erhaltenen sterilisierten Membranen. Insbesondere befaßt sie sich mit einem Verfahren zur Feuchtwärmesterilisierung einer semipermablen Membran aus regenerierter Zellulose sowie mit der auf diese Weise sterilisierten semipermeablen Membran.

Membranen mit einer Vielzahl von Ausgestaltungen, wie Hohlfasermembranen, Rohrmembranen sowie Flachbahnmembranen, werden in breitem Umfange zur Behandlung von Fluids eingesetzt. Typischerweise werden derartige Membranen in Vorrichtungen zur Reinigung von Körperfluids, wie Blut, verwendet, wobei endogene Metabolite sowie exogene Toxine aus den Fluids entfernt werden. Die künstliche Niere ist eine Vorrichtung, die dazu bestimmt ist, das Blut unter Verwendung einer derartigen Membran zu reinigen. In Vorrichtungen zur Behandlung von Aszitesflüssigkeiten werden derartige Membranen zur Filtration und/oder Konzentration von angereicherten Aszitesflüssigkeiten verwendet.

In derartigen medizinischen Apparaten müssen die Membranen unter äußerst sterilen Bedingungen verwendet werden. Die bisher bekannten Methoden zur Sterilisation von Membranen bestehen beispielsweise aus einer Sterilisation durch Eintauchen in Formalin, Sterilisation unter Verwendung von Äthylenoxidgas oder in einer Sterilisation unter Einsatz einer Gammastrahlung. Die Methode des Eintauchens in Formalin sowie die Äthylenoxidgassterilisationsmethode werden in breitem Umfange angewendet. Membranen, die unter Einsatz dieser bekannten Methoden sterilisiert worden sind, enthalten jedoch durch Absorption Restmengen an Formalin oder Äthylenoxid, die sie in die Körperfluids abgeben. Bei einer wiederholten Verwendung derartiger Membranen reichern sich diese Substanzen allmählich in dem Körper an, bis schließlich eine schädliche

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Konzentration erreicht werden kann. Deshalb hat man sich mehr auf die erwähnte Strahlungssterilisationsmethode konzentriert, wobei jedoch die Verwendung einer Strahlung Gesundheitsgefahren bedingt und daher komplizierte und kostspielige Anlagen erfordert. Es gibt daher viele Probleme zu lösen,bevor eine derartige Methode in breitem Umfange angewendet werden kann. Aus diesem Grunde besteht ein Bedarf an einer Sterilisationsmethode, die gegenüber den Patienten sicher ist.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer Methode zur Sterilisation einer semipermeablen Membran. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine semipermeable Membran aus regenerierter Zellulose einer Feuchtwarmbehandlung bei einer Temperatur zwischen 105 und 140⁰C, insbesondere 110 bis 140⁰C, unterzogen wird.

Durch die Erfindung wird ferner eine regenerierte Zellulosehohlfasermembran zur Verfügung gestellt, die sich für einen Einsatz in künstlichen Nieren eignet und einen Schallmodul von wenigstens 6,5 χ 10 Dyn/cm² aufweist und durch Feuchtwarmbehandlung zwischen 105 und 140⁰C, insbesondere 110 bis 140⁰C sterilisiert worden ist.

Durch die Erfindung wird ferner eine Methode zur Sterilisation einer semipermeablen Membran aus einer Hohlfaser aus regenerierter Zellulose geschaffen, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Kupferammoniak-Zellulosehohlfaser mit einem Schallmodul von wenigstens 6,5 χ 10 Dyn/cm² durch Erhitzen auf eine Temperatur von 105 bis 14O⁰C, insbesondere 110 bis 140⁰C, sterilisiert wird, während sie in Wasser oder eine physiologische Kochsalzlösung eingetaucht wird.

Die Erfindung wird durch die beigefügten Zeichnungen näher erläutert.

Fig. 1 zeigt eine grafische Darstellung, welche die Beziehung zwischen dem Prozentsatz der UFR-Retention und dem Schallmodul

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der Hohlfasermembran wiedergibt.

Die Feuchtwärmesterilisationsmethode gemäß vorliegender Erfindung ist eine Methode, wie sie in herkömmlicher Weise zur Sterilisation von anderen medizinischen Gegenständen, wie Injektionsspritzen und -nadeln, chirurgischen Instrumenten etc., angewendet wird. Es war jedoch nicht bekannt, diese Methode auf die Sterilisation von semipermeablen Membranen, wie sie erfindungsgemäß infrage kommen, anzuwenden. Es war auch nicht zu erwarten, daß diese Methode auf diese Membran anwendbar ist. Infolge der speziellen Eigenschaften von Membranen aus regenerierter Zellulose oder anderen Polymeren in Bezug auf die Durchlässigkeit für gelöste Materialien nimmt man an, daß ihre Mikrostrukturen erheblich von den inneren Strukturen der geformten Produkte verschieden sind, die für andere Verwendungszwecke eingesetzt werden, beispielsweise als Einwickelfilme, da diese Produkte vergleichsweise lockere innere Strukturen aufweisen.

Aus dem vorstehend genannten Grund ist es bekannt, daß die MikroStruktur einer derartigen Membran instabil und gegenüber scharfen Bedingungen anfällig ist, insbesondere gegenüber der Einwirkung von Wärme. Aus diesem Grunde wurde bei der Herstellung derartiger Membranen sowie bei jeder Behandlung, die ihrer Verwendung vorangeht, außergewöhnliche Sorge dafür getragen, daß keine zu hohen Temperaturen einwirken. Die vorstehend erwähnten herkömmlichen Sterilxsationsmethoden wurden deshalb entwickelt und angewendet, da sie nicht den Einsatz einer hohen Temperatur vorsehen.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß eine Feuchtwarmbehandlung bei 105 bis 140⁰C, insbesondere 110 bis 140⁰C, zur Sterilisation von polymeren Membranen angewendet werden kann. Es ist dabei überraschend, daß eine derartige Behandlung nicht die Durchlässigkeit für gelöste Stoffe sowie die mechanischen Eigenschaften der Membranen in nachteiliger Weise beeinflußt, vorausgesetzt, daß die Membranen aus regenerierter Zellulose bestehen.

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Untersuchungen der Veränderungen derartiger Eigenschaften unter feuchtwarmen Bedingungen haben ergeben, daß die Permeabilität einer derartigen regenerierten Zellulosemembran gegenüber Substanzen, wie Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin oder Vitamin B^ ^als Modelle für Substanzen mit mittlerem Molekulargewicht im wesentlichen nicht beeinflußt wird, während, und zwar in Abhängigkeit von dem Typ der regenerierten Zellulose, ihre Permeabilität gegenüber Wasser merklich verschlechtert wird. Es war daher die Kenntnis äußerst überraschend, daß die Veränderung der Eigenschaften einer Membran in erheblichem Umfang einer Veränderung der Wasserpermeabilität zugeschrieben werden kann, wobei die Permeabilität gegenüber anderen Substanzen.mit niederem bis mittlerem Molekulargewicht nicht in nachteiliger Weise beeinflußt wird.

Wird eine Membran in einer künstlichen Niere verwendet, dann ist ihre Wasserpermeabilität ein Faktor, der genauso wichtig ist wie ihre Dialyseeigenschaften. Membranen mit einer unzureichenden Wasserpermeabilität können in der Praxis auch dann nicht eingesetzt werden, wenn sie andere ausgezeichnete Eigenschaften besitzen.

Es hat sich, wie zu erwarten war, herausgestellt, daß herkömmliche Membranen aus anderen bekannten synthetischen Polymeren, wie Polyvinylalkohol, Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren, Polyacrylnitril, Polymethylmethacrylat, Polyamiden sowie anderen synthetischen Polymeren, vollständig ihre Eigenschaften verlieren, gelöste Stoffe durchzulassen, wenn sie einer Feuchtwarmbehandlung ausgesetzt werden, so daß es nicht möglich ist, sie einer derartigen Behandlung zu unterziehen.

In einer von der EnkaGlanzstoff AG herausgegebene Veröffentlichung, die sich mit Kupferammoniakzelluloseschläuchen und -hohlfasern befaßt, d. h. mit Beispielen für Membranen aus regenerierter Zellulose, wird auf die Bedeutung der Handhabung derartiger Membranen aus regenerierter Zellulose bei 23°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 % hingewiesen, wobei davor ge-

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warnt wird, höhere Temperaturen als die vorstehend angegebene einzuhalten.

Weitere Untersuchungen haben ergeben, daß eine bestimmte Beziehung zwischen der Makrostruktur einer Membran und der Veränderung ihrer Eigenschaften, beispielsweise durch Autoklavenbehandlung, besteht. Ein Parameter, welcher die Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran bestimmt, ist die Mikrostruktur, wie elektronenmikroskopische Untersuchungen ergeben haben (vgl. beispielsweise die US-PS 3 888 771). Im Hinblick auf die Tatsache, daß die Wasserpermeabilität einer Membran von ihrer MikroStruktur abhängt, hätte man annehmen müssen, daß eine Veränderung der Eigenschaften der Membran auf der Basis des vorstehend erwähnten mikrostrukturellen Parameters erläutert werden könnte. Im Gegensatz zu dieser Annahme wurde gefunden, daß dieser herkömmliche Parameter keine wertvolle Information bezüglich der tatsächlichen Veränderungen der Struktur von Membranen liefert.

Erfindungsgemäß wurde erkannt, daß eine Veränderung der MikroStruktur einer Hohlfasermembran aus regenerierter Zellulose aufgrund ihres Schallmoduls erfaßt werden kann.

Der Schallmodul einer Faser, eines Filmstreifens oder dgl. wird durch die Impulsgeschwindigkeit (die Geschwindigkeit, mit welcher sich ein Impuls ausbreitet) bestimmt. Da er unabhängig ist von dem Ausmaß der Kristallinität bei Temperaturen unterhalb des T -Wertes, ist er ein Maß für den Gesamtgrad der Molekülorientierung, die sich aus dem Ausmaß der Orientierung des kristallinen Abschnitts und dem Ausmaß der amorphen·Zone zusammensetzt (Journal of Applied Polymer Science 3, Seiten 266 bis 276 (1960)).

Erfindungsgemäß wird eine trockene Hohlfasermembran, die man wenigstens über Nacht bei 25⁰C und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 40 % stehengelassen hat, einer Messung der Geschwindigkeit der Fortpflanzung von Impulsen von 10 Kilohertz mittels eines KLH-Impuls fortpflanzten gsmeßgerätes unterzogen.

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Der Schallmodul Es eines Testmaterials wird aus der Schallgeschwindigkeit C berechnet, die nach der vorstehend beschriebenen Methode ermittelt werden kann, sowie der Dichte p, die sich nach herkömmlichen Methoden ermitteln läßt, beispielsweise der Dichtegradientenmethode, wobei folgende Gleichung angewendet wird:

Es=pC²

Eine Hohlfaser aus regenerierter Zellulose mit einem Es-Wert

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von wenigstens 6,5 χ 10 Dyn/citi² erfährt nur eine geringe Herabsetzung der Wasserpermeabilität, wenn sie einer Feuchtwarmbehandlung unterzogen wird und eignet sich daher für die Zwecke der Erfindung. Demgegenüber erfährt eine Hohlfaser aus regenerierter Zellulose mit einem Es-Wert von unterhalb 6,5 χ 10 Dyn/cm² eine Verminderung der hydraulischen Permeabilität von 25 % oder mehr und weist eine absolute Permeabilität (UFR, Ultrafiltrationsgeschwindigkeit) auf, die einen Wert von _2

8 x 10 ml/cm²-atm·Stunde nicht übersteigt, so daß diese Faser in künstlichen Nieren nicht einsetzbar ist.

Obwohl die obere Grenze des Schallmoduls der Membran nicht kritisch ist, liegt diese Grenze vorzugsweise nicht höher als 18 χ 10 Dyn/cm². Zur Erzielung von noch besseren Ergebnissen sollte der obere Wert nicht höher als 15 χ 10 Dyn/cm² liegen. Wird eine derartige obere Grenze überschritten, dann ermöglicht die hochorientierte Struktur der Hohlfasermembran nur eine geringe Dialysewirkung, wobei die Wasserpermeabilität niedrig ist, so daß die Membran in künstlichen Nieren nicht einsetzbar ist.

Die erfindungsgemäß eingesetzte Membran aus regenerierter Zellulose kann eine Membran sein, die durch die Regenerierung jedes Zellulosederivats erhalten worden ist. Beispielsweise kann man erfolgreich regenerierte Kupferammoniak-Zellulose sowie durch Verseifung von Zelluloseestern, beispielsweise Zellulosedi- oder -triacetat, erhaltene Zellulosen einsetzen. Die regenerierten Zellulosemembranen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, können aus rohrförmigen oder flachen Membranen

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bestehen, die in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Diese Membranen werden beispielsweise beim Einsatz in künstlichen Nieren in Form von Hohlfasern, Schlangen oder Kiil-Dialysatoren zusammengesetzt. Normalerweise wird die Membran aus regenerierter Zellulose der Feuchtwarmbehandlung unterzogen, nachdem sie zuvor in die entsprechende Ausgestaltung überführt worden ist. Es ist natürlich auch möglich, die Membran vor der Überführung in die endgültige Form zu behandeln.

Die Hohlfaser aus regenerierter Zellulose, die vorzugsweise zur Durchführung der Erfindung eingesetzt wird, ist eine Faser aus regenerierter Kupferammoniakzellulose, die einen Schallmodul von wenigstens 6,5 χ 10 Dyn/cm² aufweist. Noch zweckmäßiger ist eine derartige regenerierte Zellulosemembran mit einem Schallmodul von wenigstens 7,7 χ 10 Dyn/cm². Andere Typen von Hohlfasermembranen aus regenerierter Zellulose, beispielsweise die Hohlfasermembranen aus verseiftem Zelluloseacetat, die derartig auf dem Markt erhältlich sind, sowie die Hohlfasern aus regenerierter Zellulose, die aus Kupferammoniakzellulose erhalten werden und einen Schallmodul von weniger als 6,5 χ 10 Dyn/cm² aufweisen, können durch Feuchtwärmesterilisation nicht in wirksame Membranen für künstliche Nieren umgewandelt werden. Das verseifte Zelluloseacetat, das derzeit im Handel erhältlich ist, weist einen Schallmodul unterhalb 6,5 χ 10 Dyn/cm² auf und ist, wie vorstehend erwähnt wurde, ungeeignet, wird dieses Material jedoch zur Erzielung eines höheren Schallmoduls modifiziert, beispielsweise zur Erzielung eines hohen Orientierungsgrades in der Stufe des Zelluloseacetats, worauf eine Verseifung erfolgt, dann kann eine derartige regenerierte Zellulose erfolgieich für die Zwecke der Erfindung eingesetzt werden.

Eine der Erkenntnisse, auf der die Erfindung beruht, besteht darin, daß der Unterschied zwischen den Schallmoduli einer derartigen Membran vor und nach der Feuchtwarmbehandlung vergleichsweise gering ist, wobei die Unterschiede höchstens

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in der Größenordnung von 2x10 Dyn/cm² liegen. Erfüllt der Schallmodul eines Materials vor der Feuchtwarmbehandlung nicht

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die erfindungsgemäßen Anforderungen, entspricht er jedoch diesen Anforderungen nach der Behandlung, so kann dieses Material erfolgreich für die Zwecke der Erfindung eingesetzt werden.

Eine Hohlfaser aus regenerierter Zellulose mit einem derartigen gewünschten Schallmodul kann beispielsweise in der Weise hergestellt werden, daß die Formulierung der Spinnlösung, die Koagulierungs- und Regenerierungsbedingungen, die Verstreckungsbedingungen anschließend an das Spinnen, die Bedingungen der Wärmebehandlung etc. entsprechend eingestellt werden. Diese Bedingungen lassen sich in ziemlich breitem Umfange variieren, 'es ist jedoch im allgemeinen vorteilhaft, die meisten dieser Bedingungen innerhalb praktikabler Bereiche festzulegen und nur eine oder zwei Bedingungen zu variieren, beispielsweise das Spinnziehverhältnis und/oder das Feuchtwarmstreckverhältnis, um zu dem gewünschten Schallmodul zu gelangen. Eine typische Methode kann darin bestehen, eine herkömmliche Spinnlösung in Luft zu verspinnen,die Fäden in ein alkalisches Koagulierungsbad einzuführen, die Fäden zwischen dem Koagulierungsbad und einem sauren Regenerierungsbad mit einem Verhältnis von ungefähr 0 bis 50 % zu verstrecken, die regenerierten Hohlfäden zu spülen und zu trocknen.

Die Ultrafiltrationsgeschwindigkeit (UFR) der erfindungsgemäß erhaltenen Hohlfasern aus regenerierter Zellulose wird durch die Feuchtwärmesterilisation nur extrem gering herabgesetzt. Wie zuvor erwähnt worden ist, ist die Wasserpermeabilität oder die Ultrafiltrationsgeschwindigkeit einer Membran einer der Grundparameter für die Wirkungsweise einer künstlichen Niere, so daß dann, wenn die UFR einer Membran unter eirem bestimmten Wert liegt, die Membran in der Praxis als künstliche Niere nicht geeignet ist. Wird der Unterschied zwischen den UFR-Werten vor und nach der Feuchtwarmbehandlung einer Hohlfasermembran aus regenerierter Zellulose als Retentionsrate zum Ausdruck gebracht, dann liegt die Retentionsrate der erfindungsgemäßen semipermeablen Membran nicht unterhalb 75 % und vor-

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zugsweise nicht unterhalb 80 %.

Eine Membran mit einem Schallmodul von wenigstens 6,5 χ 10 Dyn/cm² weist eira UFR-Retentionsrate von wenigstens 75 % und eine Membran mit einem Schallmodul von wenigstens 7,7 χ 10 Dyn/cm² eine UFR-Retentionsrate von nicht weniger als 80 % auf. Es ist notwendig, daß nach der Feuchtwarinbehandlung die Membran einen UFR-Wert von wenigstens 8 χ 10 ml/cm²-atm·h aufweist, während das vorstehend erwähnte Kriterium bezüglich der Retentionsrate erfüllt wird.

Fig. 1 ist eine grafische Darstellung der Beziehung zwischen dem Schallmodul und der UFR-Retentionsrate der regenerierten Zellulosehohlfaser.

Die erfindungsgemäße Feuchtwarinbehandlung wird in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise destilliertem Wasser, oder einer physiologischen Kochsalzlösung bei erhöhter Temperatur zwischen 105 und 140⁰C, vorzugsweise 110 und 140⁰C, insbesondere bei einer Temperatur zwischen 110 und 130⁰C durchgeführt. Die gewünschte Behandlung kann durch Erhitzen der Membran mit Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung auf eine Temperatur zwischen 105 und 140⁰C durchgeführt werden. Diese Feuchtwarinbehandlung wird in einem Autoklaven oder in einer anderen druckbeständigen Vorrichtung, die gasdicht verschlossen werden kann, durchgeführt. Die Erhitzungszeit ist nicht besonders kritisch. Sie muß nur dazu ausreichen, die erforderliche Sterilisation zu bewirken. Diese Behandlung wird normalerweise während einer Zeitspanne von ungefähr 20 bis 40 Minuten durchgeführt. Infolge des Vorliegens von erhitztem Wasserdampf dringt eine große Wärmemenge schnell in die verschachtelten Räume ein, so daß eine wirksame Sterilisation erzielt wird.

Die herkömmliche Feuchtwarmbehandlung wird im allgemeinen nach folgenden alternativ durchführbaren Methoden durchgeführt: eine der Methoden besteht darin, entweder das zu sterilisierende Material in siedendem Wasser auf 100⁰C zu erhitzen oder das Material auf 105 bis 140⁰C, während es in Wasser eingetaucht ist, zu erhitzen. Eine dritte Methode besteht darin,

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das Material nur mit erhitztem Wasserdampf zu sterilisieren. Es wurde gefunden, daß erhebliche und unerwartete Unterschiede zwischen den vorstehend drei genannten Sterilisationsmethoden bezüglich der Permeationseigenschaften der sterilisierten Membran sowie bezüglich der Eignung der Membran für medizinische Zwecke bestehen.

Einer der Unterschiede betrifft die Veränderung der hydraulischen Permeabilität, die durch eine Feuchtwarmbehandlung verursacht wird. Dies bedeutet mit anderen Worten, daß die vorstehend erwähnte Beziehung zwischen dem Schallmodul und der UFR-Retention nur für eine Sterilisation in Wasser gilt. Im Falle einer Autoklavenbehandlung unter Verwendung von Wasserdampf allein nimmt die UFR der Membran im allgemeinen so drastisch ab, daß die Membran wertlos wird.

Ein anderer Unterschied besteht darin, daß im Vergleich zu einer Sterilisation durch eine Wasserdampfautoklavenbehandlung, eine Wärmesterilisation in einem wäßrigen Medium gemäß vorliegender Erfindung eine verbesserte Dialysewirkung bedingt. Im Falle einer Wasserdampfautoklavenbehandlung wurde gefunden, daß die Dialysewirkung beträchtlich beeinflußt wird. In diesem Zusammenhang wurde festgestellt, daß eine künstliche Niere, in welcher die erfindungsgemäße Membran eingesetzt wird, in vivo eine hohe Dialysewirkung zeigt, die 20 bis 50 % höher liegt als die Dialysewirkung einer herkömmlichen Membran für eine künstliche Niere, die mit Äthylenoxidgas sterilisiert worden ist. Man nimmt an, daß die auf diese Weise erzielte verbesserte Wirkung durch eine angequollene Struktur der Membran aufgrund der vorstehend erwähnten Bedingungen erzielt wird, wobei man bisher annahm, daß derartige Bedingungen für eine semipermeable Membran nicht geeignet sind. Es ist daher äußerst überraschend, daß, da durch eine Sterilisation mit Wasserdampf allein beträchtlich die Permeabilitätseigenschaften der Membran verschlechtert werden, so daß sie nicht mehr verwend bar ist, eine Feuchtwarmsterilisation in Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung eine ausgezeichnete Wirkungsweise der Membran bedingt, die besser ist als die bisher er-

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zielten Wirkungsweisen.

Die Sterilisationsbehandlung in siedendem Wasser bei 100⁰C bedingt die Freisetzung von Blasen, die an der Hohlfasermembran anhaften. Die in dem Lumen der Fasern gebildeten Luftblasen beeinträchtigen nicht nur das Fließen-des Fluids, sondern bedingen auch eine Blutgerinnung. Daher sollte die Bildung von Luftblasen so weitgehend wie möglich vermieden werden. Eine derartige Behandlung ist daher als Methode zur Sterilisation von künstlichen Nieren unzweckmäßig.

Die erfindungsgemäße Feuchtwarmbehandlung wird vorzugsweise in einer heiz- und verschließbaren Vorrichtung, wie einem Autoklaven, durchgeführt.

Da eine Membran aus regenerierter Zellulose im allgemeinen dazu neigt, beim Trocknen brüchig zu werden, wird eine beträchtliche Menge eines Weichmachers, wie Glycerin, zugemengt. Trotz der Gefahr, daß derartige Substanzen aus der Membran eluiert werden, wenn diese in einer künstlichen Niere eingesetzt wird, war es bisher unmöglich, das Problem des Auswaschend des Weichmachers zu lösen. Was künstliche Nieren des "Feuchttyps" betrifft, so tritt in diesem Falle das Problem der Eluierung des als Sterilisationsmittel eingesetzten Formalins auf.

In der erfindungsgemäßen Membran sowie bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Sterilisationsverfahrens ist kein derartiges Additiv und Sterilisationsmittel vorgesehen. Vielmehr wird die Membran in Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung bei einer Temperatur von 105⁰C oder darüber behandelt. Alle in der Membran enthaltenen Verunreinigungen, die dazu neigen, während der Verwendung der Membran bei einer tiefen Temperatur, beispielsweise Zimmertemperatur, als der Behandlungstemperatur eluiert zu werden, werden praktisch vollständig vorher entfernt.

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Eine klinische Untersuchung der durch die erfindungsgemäße Behandlung erhaltenen Membran hat ergeben, daß im Vergleich zu einer Membran, die mit Äthylenoxidgas sterilisiert worden ist, die erfindungsgemäße Membran weniger nachteilige Wirkungen auf das Blut ausübt. Beispielsweise wurde festgestellt, daß beim Einsatz der erfindungsgemäßen Membran in wesentlich vermindertem Ausmaße die Gefahr einer Blutgerinnung sowie einer Trombenbildung besteht. Alle diese Ergebnisse lassen sich nicht durch eine Wärmesterilisation mittels einer Wasserdampfautoklavenbehandlung erzielen.

Wird die Membran, die nach der erfindungsgemäßen Sterilisationsmethode behandelt worden ist, in verschlossenem Zustand abgekühlt, dann kann sie in sterilem Zustand gehalten werden. Erforderlichenfalls kann nach der Sterilisationsbehandlung ein aseptischer Ersatz mit destilliertem Wasser für Injektionen oder mit physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt werden, worauf das Produkt bis zur Verwendung verschlossen gehalten werden kann. Natürlich ist es möglich, diese Membran auf eine aus einem für eine derartige Behandlung geeigneten Material geeignete künstliche Niere aufzubringen und das auf diese Weise erhaltene Gebilde einer derartigen Feuchtwarmbehandlung zu unterziehen. Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Sterilisationsmethode ist ein Eintauchen in eine physiologische Kochsalzlösung eine der bevorzugten Ausführungsformen. Da die physiologische Kochsalzlösung mit Körperfluids isoton ist, kann sie in der Praxis ohne Gefahren eingesetzt werden. Stellt eine Eluierung aus der Membran, ein verwendetes Einbettungsmittel oder dgl. ein Problem dar, dann ist es vorzuziehen, eine vorbereitende Wärmebehandlung in Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung bei 70 bis 120⁰C durchzuführen, die Flüssigkeit aus der Membran ablaufen zu lassen, die Membran erneut in Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung einzutauchen und dann die Sterilisationsbehandlung in der vorstehend beschriebenen Weise durchzuführen. Da eine Einrichtung, welche die erfindungsgemäße Membran aufweist, nur Wasser oder eine physiologische Kochsalzlösung enthält, ist es nicht notwendig, das Sterilisationsmittel vor der Ver-

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wendung wegzuspülen. Insbesondere dann, wenn zum Füllen eine physiologische Kochsalzlösung verwendet worden ist, kann die Einrichtung sofort verwendet werden. Eine mit Formalin oder Äthylenoxidgas in herkömmlicher Weise sterilisierte Membran muß zuerst während einer Zeitspanne von ungefähr 30 Minuten gespült werden.

Da die beschriebene Methode eine Vereinfachung der komplizierten Vorbereitungen ermöglicht, die bei der derzeitigen Dialysetherapie erforderlich sind, und zu einer Rationalisierung der Arbeit des eine derartige Therapie durchführenden Personals ermöglicht, zeichnet sich die Erfindung durch beträchtliche Vorteile in biomedizinischer und klinischer Hinsicht aus.

Die folgenden Beispiele erläutern Einzelheiten der Erfindung. Beispiel 1

Eine Hohlfaser aus regenerierter Zellulose, die nach dem Kupferammoniakzelluloseverfahren hergestellt worden ist (hergestellt von der Enka Glanzstoff AG) wird mit Äthanol zur Entfernung des darin enthaltenen Isopropylmyristats gewaschen und getrocknet. Die hydraulische Permeabilität (ÜFR) dieser Membran beträgt 19,1 χ 10 ml/cm²'atm-h. Der Schallmodul dieser Membran wird zu 11,4 χ 10 Dyn/cm² ermittelt. Unter Verwendung eines Autoklaven wird die Membran, eingetaucht in eine physiologische Kochsalzlösung, bei 120°c während einer Zeitspanne von 20 Minuten wärmesterilisiert. Die UFR der sterilisierten Mem-

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bran beträgt 17,1 χ 10 ml/cm²'atm·h, während die UFR-Reten-

tion zu 89,5 % ermittelt wird. Der Es-Wert der Membran beträgt 10,7 χ 10¹⁰ Dyn/cm².

Beispiel 2

Eine nach dem Kupferammoniakzelluloseverfahren hergestellte Hohlfaser aus regenerierter Zellulose wird mit destilliertem Wasser gespült und getrocknet. Der Schallmodul und die UFR der trockenen Membran betragen 8,99 χ 10 Dyn/cm² bzw. 14,4

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χ 10 ml/cm² «atm-h.

Diese Membran wird unter feuchtwarmen Bedingungen wie in Beispiel 1 sterilisiert. Die UFR sowie der Schallmodul der sterilisierten Paser betragen 12,2 χ 10 ml/cm²«atm-h bzw. 9,24 χ 10 Dyn/cm². Die UFR-Retention wird zu 85 % ermittelt.

Vergleichsbeispiel 1

Eine Hohlfaser aus regenerierter Zellulose, die nach dem Verfahren der erneuten Verseifung von Zelluloseacetat hergestellt worden ist und einen Schallmodul von 5,53 χ 10 Dyn/cm² aufweist (hergestellt von der Cordis-Dow Co.) besitzt einen ge-

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messenen UFR-Wert von 9,83 χ 10 ml/cm²»atm·h. Diese Hohlfaser wird unter feuchtwarmen Bedingungen des Beispiels 1 sterilisiert. Die UFR sowie der Schallmodul der sterilisierten

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Faser betragen 6,84 χ 10 ml/cm²-atm-h bzw. 5,77 χ 10 Dyn/ cm². Die UFR-Retention dieser Membran beträgt 70 %. Diese Membran ist für eine Verwendung als künstliche Niere ungeeignet.

Vergleichsbeispiel 2

Eine Hohlfaser, wie sie zur Durchführung des Beispiels 1 eingesetzt worden ist, wird mit Äthanol gewaschen, getrocknet und in einem Autoklaven unter Einsatz von erhitztem Wasserdampf bei 120⁰C während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert.

-2

Die UFR der sterilisierten Membran beträgt 3,92 χ 10 ml/cm²·

atm-h.
Beispiel 3

Eine gemäß Beispiel 1 eingesetzte Hohlfaser wird mit Äthanol gewaschen, getrocknet und in ein zylindrisches Gehäuse aus einem Polycarbonat zur Herstellung einer Hohlfaserdialyseeinrichtung eingesetzt. Diese Einrichtung wird mit destilliertem Wasser gefüllt und in einem Autoklaven bei 120⁰C während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert. Nachdem bestätigt worden ist, daß diese Einrichtung den Anforderungen, die an

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eine künstliche Niere gestellt werden, entspricht, wird folgender klinischer Routinetest anhand des folgenden Falles durchgeführt:

Fall: Frau, 36 Jahre, chronisches Nierenversagen

Vor der Dialyse: 138,0 mg/dl BUN, 10,0 mg/dl Kreatinin sowie 12,0 mg/dl Harnsäure. Nach 5-stündiger Dialyse: 28,9 mg/ dl BUN, 3,4 mg/dl Kreatinin sowie 2,9 mg/dl Harnsäure. Die Entfernungsraten betragen 79,1, 66,0 bzw. 75,2 %. Daher ist die Membran in ausgezeichneter Weise zur Durchführung einer Dialyse geeignet.

Vergleichsbeispiel 3

Die Hohlfaser wird gemäß Beispiel 3 mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Sie wird dann in eine Einrichtung eingesetzt und mit Äthylenoxidgas sterilisiert. Diese Einrichtung wird wie in Beispiel 3 klinisch getestet. Die Entfernungsraten betragen 50,5 % für BUN, 47,6 % für Kreatinin sowie 57,4 % für Harnsäure.

Beispiel 4

Eine gemäß Beispiel 3 hergestellte künstliche Niere wird mit einer physiologischen Kochsalzlösung gefüllt und in einem Autoklaven bei 120⁰C während einer Zeitspanne von 20 Minuten wärmebehandelt. Nach dem Abkühlen wird die Salzlösung aseptisch durch frische physiologische Kochsalzlösung ersetzt, worauf die Einrichtung in einem Autoklaven bei 120⁰C während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert wird. Dieses sterilisierte Produkt wird zur Durchführung eines Dialyseversuches eingesetzt. Die Menge an Eluat (in Wasser bei 70⁰C während einer Zeitspanne von 60 Minuten) aus der Hohlfaser, die mit Äthanol gewaschen und getrocknet worden ist und anschließend in Wasser bei 70⁰C während einer Zeitspanne von 60 Minuten behandelt worden ist, beträgt 8,3 ml (Verbrauch von Kaliutipermanganat), während die Menge an Eluat aus der Hohlfaser nach der vorstehend beschriebenen Feuchtwärmesterilisation auf 0,20 ml herabgesetzt wird.

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L e e rs e ι t e

Claims

MÜLLER-BOR'A · MUO¹EL · SCHÖN · HERTEL

PATENTANWÄLTE

DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALT VON 1927- 197S) DR. PAUL DEUFEL, DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. D1PL.-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHYS.

S/K 19-79

KURARAY CO., LTD.,
1621, Sakazu, Kurashiki-City, Japan

und

Kawasumi Laboratories Ine., 2-7-15, Minamirokugo, Otaku, Tokyo, Japan

Hohlfaserraembran

Patentansprüche

Λ/. Hohlf asermembran aus regenerierter Zellulose für künstliche Nieren, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Schall-

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modul von wenigstens 6,5 χ 10 Dyn/cm² auf v/eist und durcl eine Feuchtwarmbehandlung sterilisiert worden ist.
2. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus regenerierter Kupferammoniak-Zellulose besteht.
3. Verfahren zum Sterilisieren einer semipermeablen Membran aus regenerierter Zellulose für künstliche Nieren, dadurch gekennzeichnet, daß die semipermeable Membran einer Feuchtwarmbehandlung unterzogen wird.

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3ItJXOJIEN SO · SIIiDEHTSTE. 4 · POSTFACH 800720 · KABEL·: IUTEBOPAT · TEIi. (089) 4:7 iOO3 · TELEX 3-24283
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Feuchtwarmbehandlung bei einer Temperatur zwischen 105 und 140⁰C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte semipermeable Membran eine Hohlfasermembran ist.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Membran in der Weise einer Feuchtwarmbehandlung unterzogen wird, daß sie in Wasser oder eine.physiologische Kochsalzlösung eingetaucht wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran zuerst in Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung bei einer Temperatur von 70 bis 120⁰C einer Wärmebehandlung unterzogen und anschließend einer Feuchtwarmbehandlung bei einer Temperatur von 105 bis 140⁰C unterworfen wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Feuchtwarmbehandlung bei einer Temperatur von 110 bis 140⁰C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als semipermeable Membran eine Hohlfasermembran gemäß Anspruch 1 oder 2 eingesetzt wird.
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