DE2829403A1 - Neue d-homosteroide - Google Patents

Neue d-homosteroide

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DE2829403A1
DE2829403A1 DE19782829403 DE2829403A DE2829403A1 DE 2829403 A1 DE2829403 A1 DE 2829403A1 DE 19782829403 DE19782829403 DE 19782829403 DE 2829403 A DE2829403 A DE 2829403A DE 2829403 A1 DE2829403 A1 DE 2829403A1
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DE
Germany
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formula
homosteroid
hydrogen
homosteroids
salt
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Withdrawn
Application number
DE19782829403
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English (en)
Inventor
Andor Dr Fuerst
Peter Dr Keller
Marcel Dr Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte
Dr. F-an; Lederer Dipl.-!r«j. Π:·ί:.3Γ Γ. Meyer
8000 München 80
Lucile Üralrn-Str. 22. Tel. (059) 472947
RAN 4104/154
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue D-Homosteroide
Die Erfindung betrifft neue D-Homosteroide der Formel
Me/7.4.1978
worin die punktierte Linie im Α-Ring eine fakultative C-C-Bindungy X und Y zusammen eine O-C-Bindung oder X Wasserstoff und Y Hydroxy- R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Acylthio oder R und R zusammen
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■j eine C-C-Bindung darstellen,
und physiologisch verträgliche Salze hiervon.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I sowie pharmazeutische Präparate, welche eine Verbindung der Formel I enthalten.
Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisen-, Essig-, Pivalin-, Propion-, Butter-, Capron-, Oenanth-, Undecylen-, OeI-, Cyclohexylpropion-, Cyclopentylpropion-, Phenylessig- und Benzoesäure. Besonders bevorzugte Acylgruppen sind C, .,-Alkanoylgruppen, insbesondere Acetyl.
Als physiologisch verträgliche Salze der Säuren der Formel I kommen insbesondere Alkalimetallsalze, z.B. die Na- und K-Salze sowie die Ammoniumsalze; und Erdalkalimetallsalze, z.B. die Calciumsalze in Betracht. Von den Salzen sind die Kaliumsalze bevorzugt.
Die Methylgruppe in 6-Stellung kann α- oder ß-ständig sein, bevorzugt sind die 6a-Methyl-Isomeren.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen R Acylthio, insbesondere C, 7~Alkanoylthio ist. Weiterhin sind die Lactone der Formel I bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man
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COPY
- r
a) ein D-Homosteroid der Formel
H3C
Il
oder ein Salz davon hydriert oder isomeris±ertf oder
15 fa) ein D-Homosteroid der Formel
H3C
CH3
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel RH umsetzt, oder
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-| c) ein D-Homosteroid der Formel
OX
IV
H3C R6
oder ein Salz davon in 1,2-Stellung und/oder, falls R und R Wasserstoff sind, in 6,7-Stellung dehydriert, oder
d) in einem D-Homosteroid der Formel
den Lactonring öffnet, oder
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e) ein D-Homosteroid der Formel
Vl
oder ein Salz davon laktonisiert, oder
f) ein D-Homosteroid der Formel
VII
CH3
4 4 oder ein Salz davon zu einem entsprechenden Δ -, Δ ' - oder
Al,4,6_3_Keton oxydiertf wobei X, Y, R6 und R7 in den obigen Formeln die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und die punktierten 1,2- und 6,7-Bindungen in den Formeln V und VI fakultativ sind.
Die Hydrierung der 6-Methylengruppe in einem D-Homosteroid der Formel II gemäss VerfahrensVariante a) kann in an sich bekannter Weise mittels Hydrierkatalysatoren, z.B. Edelmeta1!katalysatoren, wie Palladium, durchgeführt werden.
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Die Isomerisierung der 6-Methylengruppe unter Ausbildung einer ö-Methyl-Δ -Gruppierung kann ebenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. katalytisch durchgeführt werden. Als Isomerisierungskatalysatoren eignen sich z.B. Metallkatalysatoren wie sie beispielsweise auch bei Hydrierungen verwendet werden, insbesondere Palladium in Aethanol. Zweckmässig setzt man noch einen Wasserstoffdonator, wie Cyclohexen, als Aktivator für den Katalysator zu. unerwünschte Nebenreaktionen, wie Hydrierungen durch den Wasserstoffdonator, können durch Pufferung ' des Reaktionsgemisches vermieden werden.
Nach der Verfahrensvariante a) werden 1,2-gesättigte Veringen der Formel I erhalten, in denen i oder zusammen eine C-C-Bindung darstellen.
6 7 bindüngen der Formel I erhalten, in denen R und R Wasserstoff
Die Einführung eines Acylthio-Substituenten R in ein D-Homosteroid der Formel III (Verfahrensvariante b) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung des Steroids mit einer entsprechenden Thiocarbonsäure erfolgen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie einem Aether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, oder in einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform durchgeführt werden; das Reagens, z.B. die Thiocarbonsäure wird zweckmässigerweise im üeberschuss eingesetzt und kann dabei als Lösungsmittel dienen.
Mittels der Verfahrensvariante b) erhält man 1,2-gesättigte< tosteroide der F<
Acylthio darstellen.
D-Homosteroide der Formel I, in denen R Wasserstoff und R
Die 1,^-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel IV (Verfahrensvariante c) kann in an sich bekannter Weise z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, -Chloranil, Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera
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Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, z.B.
B. lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium, z.B. F. flavescens IFO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z.B. N. opaca ATCC 4276.
Die Einführung einer Δ -Doppelbindung kann z.B. mit einem substituierten Benzochinon, wie Chloranil [vgl. J. Am. Chem. Soc. 8_2, 4293 (1960); 81, 5951 (1959)] oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder mit Mangandioxid [vgl. J. Am. Chem. Soc. T5_, 5932 (1953)] erfolgen.
Mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder Chloranil kann auch direkt die 1,4,6-Trisdehydro-Verbindung erhalten werden. 15
Die Verfahrensvariante c) führt zu 4,6-Dien-, 1,4-Dien- und 1,4,6-Trien-D-Homosteroiden der Formel I.
Die Aufspaltung des Lactonrings gemäss Verfahrensvariante d) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B.
mittels einer Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 00C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, zweckmässig bei etwa 50 C. Die so erhaltenen, der verwendeten Base entsprechenden Salze können durch Ansäuern, z.B. mittels Chlorwasserstoffsäure, in die freien Säuren übergeführt werden. Letztere können durch Umsetzung mit geeigneten Basen in Salze übergeführt werden.
Die VerfahrensVariante d) liefert Verbindungen der Formel I, in denen X Wasserstoff und Y Hydroxy darstellen, und deren Salze.
Die Lactonisierung einer Verbindung der Formel VI (Variante e) oder eines Salzes hiervon kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. mittels einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
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-Ji-
t in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem Alkohol, wie Methanol, oder Gemischen hiervon, bei einer Temperatur zwischen etwa -50 und 100 C, zweckmässig bei Zimmertemperatur.
Die Oxydation einer Verbindung der Formel VII (Verfahrensvariante f) kann nach Oppenauer, z.B. mittels Aluminiumisopropylat, oder mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxid (z.B. Jones'Reagens), oder nach Pfitzner-Moffatt mittels Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid (wobei das primär erhaltene
5 4
Δ -3-Keton anschliessend zum Δ -3-Keton isomerisiert werden muss), oder mittels Pyridin/SO3 vorgenommen werden. Bei Anwendung der vorstehend genannten Oxydationsmittel wie Br2/LiBr/Li2CO3 in Dimethylformamid oder bei der Oxydation nach Oppenauer in Gegenwart von Benzochinon liefert die Oxydation
"15 eine 3-Keto-A ' -Gruppierung. Für die Oxydation zu einem
14 6
3-Keto-A ' ' -steroid ist beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon (DDQ) geeignet.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II-VII können, sofern ihre Herstellung nicht bereits bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten bzw. den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die D-Homosteroide der Formel I und die Salze hiervon zeigen pharmakologische Wirkung. Unter anderem sind sie diuretisch wirksam und geeignet, die Wirkung von Aldosteron oder von Desoxycorticosteron-acetat zu blockieren und können somit beispielsweise als kaliumsparende Diuretika oder zur Ausschwemmung von Oedemen Anwendung finden. Als Dosierungsrichtlinie kommen etwa 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag in Betracht.
Die Wirksamkeit der D-Homosteroide der Formel I und der Salze hiervon kann wie folgt festgestellt werden: Die Testsubstanz wird episiotamizierten und catheterizierten Hunden in einer Gelatinekapsel peroral verabreicht. Unmittelbar danach werden den Tieren 0,5 yg/kg Aldosteron subcutan injiziert. Der Harn der Tiere wird über eine Periode von 6 Stunden
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gesammelt. Das aus der Gesamtausscheidung errechnete Na /K Verhältnis wird als Mass für den Aldosteron-Antagonismus gewonnen. Bei Durchführung des Versuchs mit 7a-Acetylthio-6amethyl-3-oxo-D-homo-L7aa-pregna-4,16-dien-21,lTa-carbolacton (Verbindung A) und Ta-Acetylthio-ea-methyl-S-oxo-D-homo-17aa-pregna-l,4,16-trien-21,17a-carbolacton (Verbindung B) wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Substanz Dosis Na+/K+ in %
mg/kg der Kontrolle
Kontrolle 0 100
A 4 210
B 1 244
B 3 510
B 10 652
Die Verbindungen der Formel I und die Salze hiervon können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B.. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man die Verbindung der Formel I mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien, wie z.B. den vorstehend genannten, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt.
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Beispiel 1
Eine Mischung von 1,0 g 6-Methylen-3-oxo-D-homo-17aapregna-4,16-dien-21,17a-carbolacton, 0,5 g Natriumacetat, 50 mg 5% Palladium/Kohle und 35 ml Aethanol wurde 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Gleichzeitig wurden pro Stunde 2 ml einer 0,5%ige.n Lösung von Cyclohexen in Aethanol zugetropft. Zur Aufarbeitung wurde der Katalysator abfiltriert und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf 55 g · Silicagel chromatographiert. Mit Methylenchlorid-Aceton (98:2) konnten 820 mg reines 6-Methyl-3-oxo-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-carbolacton eluiert werden. Smp. 197-198° (aus Aceton-Hexan) . [cc]^5 = +41° (c = 0,1 in Dioxan) , ε287 = 22100.
Diese Verbindung kann auch durch Ansäuern einer Lösung des Kalium-^a-hydroxy-e-methyl^-oxo-D-homo-^aa-pregna-4/6,16-trien-21-carboxylats mit verdünnter Salzsäure erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
3-Oxo-D-homo-17acc-pregna~4,16-dien-21,17a-carbolacton wurde mit Pyrrolidin in Methanol in das Enamin 3-(1-Pyrrolidinyl) D-homo-17acc-pregna-3,5,16-trien-21,17a-carbolacton übergeführt.
Durch Reaktion dieser Verbindung mit Formaldehyd in Benzol-Methanol-Wasser erhielt man· oiS-Hydroxyinethyl-S-oxo-D-homo-^aapregna-4,16-dien-21,^a-carbolacton, Smp. 246-249°, [a]Q = +6 (c = 0,1 in Dioxan). Behandlung dieser Verbindung mit wässeriger HCl in Dioxan führte zu 6-Methylen-3-oxo-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-carbolacton, Smp. 216-220°, [a]^5 = +175° (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,0 g 6-Methyl-3-oxo-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-carbolacton in 10 ml Thioessigsäure wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die überschüssige Thioessig-
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,säure wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf 100 g Silicagel chromatographiert. Mit Hexan-Aceton konnten 0,9 g reines 7a-Acetylthio-6a-methyl-3-oxo-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-carbolacton eluiert werden. Smp. 215-217° (aus Aceton-Hexan). [a]^5 = -16° (c = 0,1 in Dioxan). ε237 = 19900.
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,0 g 7a-Acetylthio-6a-methyl-3-oxo-D-"IO homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-carbo,lacton und 0,9 g DDQ in 50 ml Dioxan wurde 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde durch 20 g Alox Akt. II filtriert und das Produkt mit 300 ml Essigester vollständig eluiert. Das Eluat ergab nach Abdampfen des Lösungsmittels 1,0 g Rohprodukt, das auf 50 g Silicagel chromatographiert wurde. Mit Hexan-Aceton (6:1) konnten 730 mg reines 7α-Acetylthio-6α-methyl-3-oxo-D-homo-17aa-pregna-l,4,16-trien-21,17a-carbolacton eluiert werden. Smp. 160-162°. [a]^5 = -29° (c = 1,0 in Dioxan). ε24ο = 17400.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 700 mg 6-Methyl-3-oxo-D-homo-17aapregna-4,6,16-trien-21,17a-carbolacton in 7 ml 2-Propanol gab man eine Lösung von 126 mg KOH (85%) in 0,68 ml Wasser und er-
hitzte die Mischung 30 Minuten zum Rückfluss. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, der Rückstand durch Zugabe und Abdampfen von abs. Alkohol wasserfrei gemacht. Den Rückstand suspendiert man in 30 ml Essigester und nutschte das Produkt ab. Nach Trocknen über Nacht im Vakuum bei 60° erhielt
man 800 mg reines ^a-Hydroxy-ö-methyl-S-oxo-D-homo-^aa-pregna-
25 ο 4,6,16-trien-21-carbonsäure-Kaliumsalz. [a]D = -120 (c = 0,1 in Methanol). ε290 = 22800.
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- JdT-
Beispiel 5
Eine Mischung von I/O g epregna-4,16-dien-21,17a-carbolacton, 200 mg 5% Pd/C, 5 ml Benzol und 5 ml Cyclohexen wurde 12 Stunden unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Alkohol und Aceton erhielt man reines 6ß-Methyl-3-oxo-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,ITa-carbolacton, Smp.
238-240°. Ea]0 15 = +2° (c = 0,1 in Dioxan) . B341 = 15700.
Beispiel 6
2,5 g 3ß-Hydroxy-6-methyl-D-homo-17aa-pregna-5,16-dien-21,17a-carbolacton werden in 67 ml Dimethylformamid gelöst. Dem Gemisch werden 3,1 g Lxthiumbromid und 3,1 g Lithiumcarbonat zugegeben. Die weisse Suspension wird unter Rühren und Argonbegasung auf 80°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird innert 80 Minuten eine Lösung von 2,62 g Brom in 21 ml Dioxan zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird die gelb-orange Suspension noch weitere 30 Minuten bei 80 C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die erhaltene Lösung mit 6 ml Eisessig versetzt, auf 1000 ml Wasser gegossen und mit 3 χ 400 ml Aether-Methylenchlorid (4:1) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit ges. Natriumchloridlösung neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an der 100-fachen Menge Kieselgel mit Methylenchlorid-Aceton (9 8:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengenommen und aus Aceton-
Hexan umkristallisiert. Man erhält so S-Oxo-ö-methyl-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-carbolacton in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 197-198°, [a]Q = +41° (Dioxan d = 0,1)
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Dimethylsulfoxoniummethylid wird mit 3ß-Hydroxy-6-methylandrost-5-en-17-on in Dimethylsulfoxid zu 17,20-Epoxy-3ß-
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hydroxy-6-methyl-21-norpregn-5-en umgesetzt. Letzteres wird mit Ammoniak unter Druck zu 20-Amino-3ß,17-dihydroxy-i>-methyl-21-norpregn-5-en geöffnet. Durch Demjanov-Ringerweiterung wird SiS-Hydroxy-e-methyl-D-homoandrost-S-en-lVa-on erhalten, welches durch Bromierung mit Kupfer Il-bromid in siedendem Methanol und nachfolgende Bromwasserstoffabspaltung mit Calciumcarbonat in siedendem Dimethylacetamid über 17cc-Brom-Sß-hydroxy-ö-methyl-D-homoandrost-S-en-lTa-on in 30-Hydroxye-methyl-D-homoandrosta-S/lö-dien-lTa-on übergeführt wird. Eine Lithium-Grignard-Reaktion mit 3-Brompropionaldehyddimethylacetal und nachfolgende Acetylierung mit Acetanhydrid-Pyridin liefern 3i3-Acetoxy-21-dimethylacetal-17a-hydroxy-6-methyl-D-homo-17aa-pregna-5,16-dien, Dieses Acetal wird mit einer wässrigen 70%igen Essigsäurelösung zum entsprechenden Aldehyd
gespalten. Dieser cyclisiert spontan zu 3ß-Acetoxy-6-methyl-D-homo-17aa-pregna-5/16-dien-21>17a-carbolactol. Jones-Oxidation liefert das entsprechende 21,173-Ca^oIaCtOn,, das mit Kaliumcarbonat in Methanol zu 30-Hydroxy-i-methyl-D-
homo-17aa-pregna-5,16-dien-21/17a-carbolacton verseift wird. 20
Beispiel A
Eine Tablette zur oralen Verabreichung kann folgende Zusammensetzung aufweisen:
Verbindung der Formel I oder Salz hiervon 25 mg
Maisstärke l00 mg
Lactose ' 50 mg
J30 Polyvinylpyrrolidon I5 mg
Magnesiumstearat 2 mg
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Beispiel B
Eine Kapsel zur oralen Verabreichung kann folgende Z us aininens et zung aufweisen:
Verbindung der Formel I oder Salz hiervon 25 mg Maisstärke 125 mg
Lactose 125 mg
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    Γ lötverfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
    worin die punktierte Linie im Α-Ring fakultative OC-Bindung; X und Y zusammen eine O-C-Bindung oder X Wasserstoff und Y Hydroxy; R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Acylthio oder R und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen,
    und physiologisch verträgliche Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) ein D-Homosteroid der Formel
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    ORIGINAL INSPECTED
    1 oder ein Salz davon hydriert oder isomerisiert, oder
    b) ein D-Homosteroid der Formel
    H3C
    III
    CH3
    oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel R H um-15 setzt, oder
    c) ein D-Homosteroid der Formel
    IV
    oder ein Salz davon in 1,2-Stellung und/oder, falls R und 30 R Wasserstoff sind, in 6,7-Stellung dehydriert, oder
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    1 d) in einem D-Homosteroid der Formel
    den Lactonring öffnet, oder
    15 e) ein D-Homosteroid der Formel
    Vl
    oder ein Salz davon laktonxsiert, oder
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    f) ein D-Homosteroid der Formel
    VII
    4 4 oder ein Salz davon zu einem entsprechenden Δ -, Δ ' - oder
    Δ ' ' -3-Keton oxydiert, wobei X, Y,.R0 und R7 in den obigen Formeln die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und die punktierten 1,2- und 6,7-Bindungen in den Formeln V und VI fakultativ sind.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I oder Salze davon herstellt, in denen R Acylthio darstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroid-Lactone der Formel I herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in
    7 denen R C, .,-Alkanoylthio ist.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 dadurch gekennzeichnet, dass man Va-Acetylthio-ea-methyl-S-oxo-D-homo-lTaccpregna-l,4,16-trien-21,17a-carbolacton herstellt.
    809884/0856
    - 20 -
  6. 6· Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz davon mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern vermischt.
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    28294Q3
  7. 7. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem D-Homosteroid der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder einem physiologisch verträglichen Salz davon.
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  8. 8. D-Homosteroide der Formel
    H3C
    worin die punktierte Linie im Α-Ring fakultative C-C-Bindung; X und Y zusammen eine O-C-Bindung oder X Wasserstoff und Y Hydroxy; R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Acylthio oder R und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen, und physiologisch verträgliche Salze hiervon.
  9. 9. D-Homosteroide und Salze davon gemäss Anspruch 8, wobei R Acylthio ist.
  10. 10. D-Homosteroid-Lactone gemäss Anspruch 8 oder
  11. 11. D-Homosteroide und Salze davon gemäss Anspruch 8-10, wobei R C, --Alkanoylthio ist.
  12. 12. Va-Acetylthio-Ga-methyl-S-oxo-D-homo-lTaa-pregna-1,4,16-trien-21,17a-carbolacton.
    809884/0856
DE19782829403 1977-07-06 1978-07-04 Neue d-homosteroide Withdrawn DE2829403A1 (de)

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