DE2846931A1 - Tetrazol-derivate - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koerigob3rger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Jng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

εΟΟΟ München 2 ■ BröuhausstraOe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 ■ Telegramme Zumpat - Tele« QsnbD WV I

Case 871
14/10/n

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex/Großbritannien

Tetrazol-Derivate

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Tetrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Als Ergebnis von Forschungsarbeiten und Untersuchungen wurde gefunden, daß die neuen Tetrazol-Derivate der allgemeinen Formeis

OH

NHCO r HH

[worin R ein Halogen- (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-) Atom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoyl-Gruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoyl-Gruppe (wprir. d±3 beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxyca-Cbonyl-,

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Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylamino-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylteil oder eine Hydroxy-, Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-,Trifluoracetyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl-, Benzyloxy-, Aralkanoyl- (z.B. Phenylacetyl-) oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-) Gruppe oder eine Gruppe der Formel

-CR²=NOR³ II

(worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-(z.B. Phenyl-), Aralkyl- (z.B. Benzyl-) oder Trifluormethyl-Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis S Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Phenylgruppe, bedeutet oder eine Aryl- (z.B. Phenyl-) Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxy-, Trifluormethyl- und Nitrogruppen, bedeutet) darstellt und m Null oder eine ganze Zahl, nämlich 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2, bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn m 2 oder 3 bedeutet] und deren pharmazeutisch annehmbare Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Es versteht sich für den Fachmann, daß jedes der in der allgemeinen Formel I in den Gruppen OH, NHCO und NH dargestellten Wasserstoffatome zu einer Tautomerie führen können und sämtliche resultierenden tautor.oren Formen in ein^m mehr oder weniger großen Ausmaß vorliegen Können und im Hinblick aufeinander in einem Zu.·'hand eines dynamischen Gleichgewichts vor-

12 3 liegen. Weiterhin können die oubstituenten R , R und R chirale Zentren enthalten und scv.lt zu eiaer optischen Isomerie führen, und die Gruppe der Formel II kann in der synoder anti-Konfiguration vorliegen. Die vorliegende Erfindung

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umfaßt sämtliche optischen und geometrischen Isomeren der allgemeinen Formel I und sämtliche Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Mischungen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. Unter der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" sind Salze zu verstehen, deren Kationen für den Lebewesen-Organismus bei der Verwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind, derart, daß die günstigen pharmakologisehen Eigenschaften der Stammverbindungen der allgemeinen Formel I nicht durch auf derartige Kationen zurückzuführende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Geeignete Salze umfassen die Alkalimetall-, z.B. Natrium- und Kalium-, und Ammoniumsalze und Salze von Aminen, für die aus dem Stand der Technik bekannt ist, daß sie pharmazeutisch annehmbar sind, z.B. Äthylendiamin, Cholin, Diäthanolamin, Triethanolamin, Octadecylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-l,3-diol und l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol.

Pharmazeutisch annehmbare Salze können durch gemeinsame Umsetzung einer Verbindung der Formel I und der geeigneten Base, z.B. bei erhöhter Temperatur, mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Lösumgsmittels hergestellt werden, woran sich vorzugsweise eine Umkriställisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem hydroxyl!schen Lösungsmittel (z.B. Wasser), des so gebildeten Salzes anschließt.

Wird vorliegend auf Verbindungen der Formel I Bezug genommen, so soll diese Bezugnahme auch deren pharmazeutisch annehmbare Salze mitumfassen, soweit es der Zusammenhang zuläßt.

Die erfindungsgemäßen Tetrazo?-Derivate besitzen wertvolle pharmakologische F.: ο en schaft'-.¹!, insbesondere Eigenschaften, die wertvoll sind bei der Behandlung von allergischen Zuständen, z.B. Störungen des Atmungssy?ί-ems, wie derartigen, die sich in einer Wechselwirkung von gewebefixierten Antikörpern mit spezifischen Antigenen äußern, wie allergischem Bronchial-

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--74 -

asthma.

Eine besonders wichtige Klasse der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt diejenigen Verbindungen, worin R¹ ein Halogenatom oder, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verziveigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil oder eine Nitro-, Trifluoracetyl-, Amino- oder

2 Phenylacetylgruppe oder eine Gruppe der Formel II (worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet) darstellt und m Null oder die ganze Zahl

1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn m 2 bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Besonders wichtig sind diejenigen Verbindungen der Formel I,

1
worin R ein Fluor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxy-, Methylsulfonyl-, Dimethylcarbamoyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Acetylamino-, Cyclopropylcarbonyl-, Nitro-, Trifluoracetyl-, Amino-, Cyano-, Phenylacetyl-, 1-(Hydroxyimino)-äthyl- oder l-(Methoxyiminc)—äthyl-Gruppe bedeutet und m Null oder eine ganze Zahl, nämlich 1 oder 2, darstellt, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn m

2 bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Klasse von Verbindungen der Formel I, worin der Benzolring

1 1

zumindest einen Substituer.beil R aufweist und R eine geradkettige ^er verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine

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-"95 -

2 3 Gruppe der Formel II (worin R und R wie vorstehend defininiert sind), vorzugsweise in der 3-Stellung des Benzolrings, bedeutet, wobei sämtliche anderen Substituenten R wie vorstehend definiert sind, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze sind von großer Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Benzolring

1 1

zumindest einen Substituenten R aufweist und R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in der 3-Stellung des Benzolrings, bedeutet, wobei sämtliche anderen Substituenten R wie vorstehend definiert sind, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze sind von außerordentlicher Bedeutung .

Einzelne Verbindungen der Formel I von besonderer Bedeutung umfassen die folgenden:

2'-Hydroxytetrazol-5-carboxanilid A

3·—Acetyl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid B

3'-Äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid C

3'-Acetyl-5·-äthyl-2¹-hydroxytetrazol-5-carboxanilid D

3 »-Acetyl-2·-hydroxy-5'-nitrotetrazol-5-carboxanilid E

3'-Acetyl—5'-acetylamino-2•-hydroxytetrazol-5-carboxanilid F

2'-Hydroxy-3'-isobutyryl-5'-methyltetrazol-5-carbox-

anilid G

3·—Acetyl-5'-cyano-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid H

3·-Cyclopropylcarbonyl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid . I

2 '-Hydroxy-5 '-inethy 1-3 '-trifluoracfhyltetrazol-S-cart— oxanilid J

3'-Acetyl-5'-fluor-2'-hydroxyhetrazol-5-carboxanilid K

3'-Acetyl-5 '-brom-2 ·-hydroxytetr.1^Oi -5-carboxanilid L

3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methoxytetrazol-5-carboxanilid M

90S819/07U

5·-Cyano-2·-hydroxy-3'-propionyltetrazol-S-carboxanilid N

2'-Hydroxy-5'-raethyl-3·-phenylacetyltetrazo1-5-carbox-

anilid - 0

3'-Acetyl-5'-amino-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid P

3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methylsulfonyltetrazol-5-carb-

oxanilid Q

2'-Hydroxy-3'-methoxytetrazol-5-carboxanilid R

5 '-Äthyl-2 '-hydroxy-3 '-tnethoxytetrazol-5-carboxanilid S

2'-Hydroxy-3'-methoxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid T

3'-Butyryl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid U

3'-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2'-hydroxy-5'-methyl-

tetrazol-5-carboxanilid V

2'-Hydroxy-3'-methoxycarbonyl-5'-methyltetrazol-5-carb-

oxanilid W

3'-Äthoxycarbonyl-2'-hydroxy-5'-tnethyltetrazol-5-carb-

oxanilid X

3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-propyltetrazol-S-carboxanilid Y

3'-Acetyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid Z

5·-Äthyl-2'-hydroxy-3'-propionyltetrazol-S-carboxanilid AA

2'-Hydroxy-5'-methyl-3 °-propionyltetrazol-5-carboxanilid BB

5 '-Brom-2'-hydroxy-3 '-inethoxytetrazol-5-carboxanilid CC

2'-Hydroxy-3'-(l-hydroxyimino)-äthyl-5'-methyltetrazol-5-carboxani lid DD

2'-Hydroxy-3'-(1-methoxyimino)-äthyl-5'-methyltetrazol-5-carboxani lid EE

5'-Äthyl-2·-hydroxy-3'-(1-hydroxyimino)-äthyltetrazol-5-carboxanilid und .VT

5' -Äthyl-2 · -hydroxy-3 ' - C1-methoxyimino )-ä tl>yl tetrazo I¹ -

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze

909C1 9/07U

--77 -

Die Buchstaben A bis GG werden den Verbindungen zugeordnet, um später in der Beschreibung, z.B. in den folgenden Tabellen, eine leichtere Bezugnahme zu ermöglichen. Die gegenwärtig bevorzugte Verbindung ist die mit D bezeichnete.

Bei pharmakologischen Untersuchungen unterdrücken die neuen Verbindungen die passive kutane anaphylaktische (PCA) Reaktion, die herrührt von einer Kombination der gewebefixierten reaginen Antikörper mit dem geeigneten antigenen Material (als Reagin-Allergen-Kombination bezeichnet), wobei diese Untersuchungen im wesentlichen analog zu der von Ogilvie beschriebenen Methode durchgeführt wurden [Nature (Lond.), (1964), 204, 91-92; Immunology, (1967), Jl2_, 112-131]. Bei der zur Untersuchung dieser Verbindungen verwendeten Methode wurden aus Ratten, die mit Larven des Nematoden-Parasiten Nippostrongylus brasiliensis infiziert worden waren, Seren erhalten. Als Ergebnis des parasitären Befalls werden in dem Gast-Säuger reagine Antikörper entwickelt und' in den von derartigen Tieren entnommenen Seren aufgefunden. Andererseits erhielten nicht-infizierte Ratten intradermische Injektionen von geeigneten Verdünnungen derartiger Seren und erhielten dann 48 Stunden später intravenös allergenes Material zusammen mit Evans'-Blau-Farbstoff.

Das allergene Material bestand aus einer nach dem Zentrifugieren überstehenden Flüssigkeit von Homogenaten ausgewachsener Nippostrongylus brasiliensis-Würmer, die in Tyrode-Lösung mazeriert worden waren. Die Sitze der PCA-Reaktionen wurden durch Effusion von Evans'—Blau-Farbstoff aus dem Kreislauf in derartige Bereiche als Ergebnis einer erhöhten kapillaren Permeabilität, hervorgerufen durch die Freigabe von biologisch aktiven Substanzen aus den Zellen, in denen die Reagin-Allergen-Kombinaticn aufgetreten war, sichtbar gemacht. Die neuen Verbindungen waren bei intravenöser Verabreichung -m Ratten unmittelbar vor der Injektion des Allergens oder bei oraler Verabreichung 30 MinuLan vor der intravenösen Injektion des Allergens da.zv in der Lage, die Entwicklung dec PCA-ReaKtion zu verhindern, wie in den nachstehenden Tabellen I und II gezeigt wird.

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Die Tabelle I zeigt die intravenöse Dosis, ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicht, die eine 100%-ige Inhibierung der PCA-Reaktion (^ED-i_Oo) ^hervorruft·

Die Tabelle II zeigt die orale Dosis, ausgedrückt in mg/kg Tierkörper gewicht, die eine 50%-ige Inhibierung der PCA-Reaktion (ED₅₀) hervorruft.

Tabelle I

Verbindung

A

Verbindung

H

B

C

D

E

G

P

Verbindung

R

S

T

U

V

W

X

Verbindung

Y

. Verbindung

A

Z

AA

B

C

BB

I

D

CC

DD

EE

V&j. bindung

R

S

T

W

X

Y

Z

ED 100 (i«V.)

ED 100 (i'V.)

0,01

0,01

0,1

0,01

0,02

0,02

0,05

ED100 (i.v.)

0,02:

O7Ol

0,02

0r05

0r2

0;05

ED 100 (i-v.)

0,01

ED 50 (p.o.)

5,5

0,005

0,01

0,06

0,7

0,02

0,19

0,05

0,002

0,02

^D 50 (p.o.)

2,9

1,8

6,5

5r6

36

0,46

0,06

0,01

Tabelle I

I

K

L

M

E

G

0,02

0,01

0,05

0,01

o,o4

3T2

H

N

0,4

0,02

Verbind >.ι·α

BB

CC

ED ₅₀ (p.o.)

1,3

0_f88

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Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I erhöht sich durch die Tatsache, daß sie gegenüber Säugern eine sehr niedrige Toxizität besitzen.

Z.B. wurden die Verbindungen B und I oral an Mäuse in einer Menge von 1000 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht, und es traten während der folgenden Beobachtungsdauer von 3 Tagen selbst bei dieser außerordentlich hohen Dosis keine Todesfälle auf.

Die Verbindungen der Formel I können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden, z.B. von Methoden, wie sie nachstehend beschrieben werden, hergestellt werden.

Unter der Bezeichnung "bekannte Methoden", wie sie vorliegend verwendet wird, sind Methoden zu verstehen, die bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden.

Somit werden gemäß einem Merkmal der Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit Ausnahme derjenigen, worin R eine Gruppe der Formel II bedeutet, hergestellt durch Austausch der Schutzgruppen durch Wasserstoffatome in den Verbindungen der allgemeinen Formel:

NHCO-CN.R⁷

III

[worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder rjialkylca.\"bamoylgruppe (worin die beiden Allcylgruppen gleich oder verschieden sein können ur.d jsveils bis 4 Kohlenstoff atome en. !.halten) . eine gtradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffato-

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men, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylteil oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl-, Benzyloxy-, Aralkanoyl- (z.B. Phenylacetyl-) oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-) Gruppe, bedeutet, R ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl-, Benzyloxy-, Aralkanoyl- (z.B. Phenylacetyl-) oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-) Gruppe darstellt und η Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 bedeutet, R eine Schutz-

gruppe, z.B. eine Benzylgruppe, bedeutet oder, wenn R eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Dialkylsulfamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl carbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil oder eine Formyl-, Trif luor acetyl-, Sulfamoyl-, C Carbamoyl-, Aralkanoyl- (z.B. Phenylacetyl-) oder Arcyl- (z.B.

Benzoyl-) Gruppe bedeutet, R alternativ e.iv Wasserstoffatom

7 bedeuten kann, CN₄ eine Tecrazol-5-yl-Gruppe bezeichnet und R eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe oder ei."*;? 4-Methoxybenzylgruppe, entweder in 1-Stellung oder in 2-Stellung der Tetrazol-5-yl-Gruppe bedeutet] oder einer Mischung"von

909819/07U

derartigen Isomeren .

Die Umwandlung der Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel I wird durch Umwandlung der verschiedenen vorliegenden Schutzgruppen in Wasserstoffatome in beliebiger Reihenfolge durch geeignete Auswahl der Reaktionsbedingungen durchgeführt.

Beispielsweise werden

a) Benzylgruppen innerhalb der Definition von R oder R und

7 4-Methoxybenzylgruppen innerhalb der Definition von R durch Wasserstoffatome durch Reduktion, im allgemeinen mit Hilfe einer Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin oder Palladium auf Aktivkohle,in einem organischen Lösungsmittel, z.B. N-Methylpyrrolid-2-on, Äthanol oder Essigsäure, ausgetauscht; oder

b) Benzylgruppen innerhalb der Definition von R durch Wasserstoff atome ausgetauscht, und gleichzeitig können sämtliche

δ 5 innerhalb der Definition von R" oder R vorliegenden Benzyloxycarbonylaminogruppen in Aminogruppen durch Einwirkung von Essigsäure und Bromwasserstoff übergeführt werden; oder es werden

c) 4-Methoxybenzylgruppen innerhalb der Definition von R durch

Wasserstoffatome durch Reaktion mit einer Säure, z.B. Trifluoressigsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, ausgetauscht; oder

d) Benzyl- und 4-Methoxybenzylgruppen innerhalb der Definition

fi V
von R oder R durch Wasserstoffatome durch Einwirken von wasserfreiem Aluminiumchlorid, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. der Rückflußtemperatur der Reaktionsmicchung, ausgetauscht, woran sich vorzugsweise eine Umsetzung der erhaltenen Kr^chung mit wäßriger Salzsäure bei einer Temperatur zwis-.hen 0 und 100°C anschließt.

Zuweilen tritt während der Umwand?-jng der ^orliegenden Schutzgruppen in Wasserstoffatome eine gleichzeitige Zwischenumwand-

4 ' 5 lung anderer durch die Symbole R und R dargestellten Gruppen

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auf. Z.B. v/erden gelegentlich Acetylgruppen unter Bildung von Äthylgruppen während der Umwandlung von Benzylgruppen innerhalb der Definition von R oder R zu Viasserstoff atomen durch katalytische Hydrierung reduziert, und Benzyloxygruppen können in Hydroxygruppen übergeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I (mit Ausnahme derjenigen, worin R eine Alkylsulfinyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkanoylamino-, Hydroxy-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Benzyloxygruppe oder einer Gruppe der Formel II bedeutet) hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

:cocn

[worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkyl su If amoylgruppe, v/obei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dxalkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atoiren im Cycloalkyl teil oder aine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), SuIfamoyl-, Tetrazol-S-^l-, Aralkanoyl- (z.B. Phenylacetyl-) oder

9 Aroyl- (z.B. Benzoyl-) Gruppe bedeutet, R ein Halogenatom oder eine garadkettige oder verzweigte Aiicyl-, Alkoxy-, Alkyl thio-. Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, Wuei jeOe derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkyλsulfamoyl-, Didlkylaiuino- oder Dialkylccirbarrioylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jewel"! ^ 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten),· eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe

90981 9/071 U

BAD ORIGINAL

mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl-, Aralkanoyl- (z.B. Phenylacetyl-) oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-) Gruppe bedeutet und m Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt, wobei die Substituenten

Q C

R gleich oder verschieden sein können, wenn m 2 bedeutet, R eine Schutzgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, bedeutet oder, wenn

R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil oder eine Formyl-, Trifluoracetyl-, Sulfamoyl-, Aralkanoyl- (z.B. Phenylacetyl-) oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-) Gruppe bedeutet, R alternativ ein Wasserstoffatom bedeuten kann] mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Salz derselben, z.B. Natriumazid oder Kaliumazid, vorzugsweise in Anwesenheit eines Aluminiumsalzes, z.B. Aluminiumchlorid, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, gegebenenfalls gefolgt oder begleitet von der Umwandlung der durch R dargestellten Schutzgruppe in ein Wasserstoffatom unter den Bedingungen der umsetzung der Verbindung der Formel IV mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Salz derselben.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindüngen der Formel I, worin zumindest eine Gruppe R eine Gruppe

2 3
der Formel II (worin R und R wie vorstehend definiert sind)

1 bedeutet, wobsi sämtliche anderen Gruppen R wie vorstehend definiert sind (mit Ausnahme von denjenigen, worin R eine Alkanoyl-, Alkoxycarbony1-, Cycloalkylcarbonyl- Formyl-, Trifluoracetyl-, Cyano-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet) hergestellt aus Verbindungen der allgemeinen

• OH ' ■

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[worin R ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dxalkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder

2
Benzyloxygruppe bedeutet, R wie vorstehend definiert ist, ρ eine ganze Zahl, nämlich 1, 2 oder 3, bedeutet und r Null oder

10 die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn r 2 bedeutet, und die Summe von ρ und rl, 2 oder 3 ist] innerhalb der allgemeinen Formel I durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden für die Herstellung von Oximen aus Aldehyden und Ketonen, z.B. durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel:

H₂NOR³ VI

(worin R wie vorstehend definiert ist) in Form eines Salzes, z.B. des Hydrochlorids, hiervon.

Im allgemeinen wird die Umsetzung in Anwesenheit einer Base, z.B. des Hydroxyds, Carbonats oder Bicarbonats eines Alkalimetall s, z.B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, in einem polaren Medium, wie N-Methylpyrrolid-2-on, und bei einer Temperatur nahe oder oberhalb der Raumtemperatur, z.B. zwischen 15 und 100°C, durchgeführt.

Als v/eiteret; Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel·

VII

C* '- " '/07 U

^₈ 2846B31

[worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfοnyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine DialkylsuIfamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyeloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil oder eine Formyl—, Trifluoracetyl-, SuIfamoyl-, Cyano-, Carbamoyl-, Aralkanoyl- (z.B. Phenylacetyl-)

12

oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-) Gruppe bedeutet, R ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkyl sulf amoyl- , Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, AIkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carbamoyl-, Benzyloxy-, Aralkanoyl- (z.B. Phenylacetyl-) oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-) Gruppe oder eine Gruppe der Formel II (worin R" und R wie vorstehend definiert sind) bedeutet und q Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei die

12
Substituenten R gleich oder verschieden sein können, v/enn q 2 bedeutet] innerhalb der allgemeinen Formel I hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

VIII

90 98i9/0 7U

11 12
(worin R , R und q wie vorstehend definiert sind) mit dem Dikaliumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure in Anwesenheit von N₁N-Dimethyl-(chlormethylenimmonium)-Chlorid oder einer Quelle hiervon (z.B· einer Mischung von Dimethylformamid und einem Säurechlorid, wie Oxalylchlorid), vorzugsweise nahe oder unterhalb Raumtemperatur, z.B. zwischen -25 und +35⁰C.

Die Verbindungen der Formeln III, IV, V, VI und VIII können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden, z.B. von Methoden, wie sie nachfolgend in den anschließenden Beispielen und Besugsbeispielen beschrieben v/erden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die sich hieran anschließenden Bezugsbeispiele veranschaulichen die Herstellung der Ausgangsmaterialien, die in den Beispielen verwendet werden.

Beispiel 1 Verbindung A

Man hydrierte eine Lösung von 2,0 g l-Benzyl-2'-benzyloxy-lH-tetrazol-5-carboxanilid in 100 ml Eisessig bei 53 C und 4,1 kg/cm während 18,5 Stunden unter Verwendung eines Palladium-Katalysators auf Aktivkohle (5 % Gew./Gew.). Man filtrierte die Mischung und dampfte das Filtrat bei 40°C im Vakuum ein. Der erhaltene Feststoff wurde in einem minimalen Volumen an 2n—wäßriger Ammoniaklösung gelöst. Mali filtrierte die Lösung ab und säuerte danach mit verdünnter Salzsäure (2n) an. Man filtrierte den erhaltenen Feststoff ab, trocknete ihn und kristallisierte ihn aus wäßrigem Dimethylformamid unter Erzielung von 0,45 g 2'-Hydroxy— toi,rac;oi-5~carboxanilid, F = 22C—223 C, um.

Beispiel 2 Verbindung B

Man hydrierte bei 55°C und 4,1 kg/cm während 12 Stunden eine Lösung von 1,6 g 3»-Acetyl-l-benzyl-2¹-hydroxy-5»-methyl-IH-

909819/07U

tetrazol-5-carboxanilid in 73 ml Eisessig unter Verwendung eines Palladiumkatalysators auf Aktivkohle (5 % Gew./Gew.). Man filtrierte die Mischung und dampfte das FiItrat im Vakuum unter Erzielung eines festen Rückstands ein, der durch Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ameisensäure (86;10:4, auf das Volumen bezogen) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die sich am schnellsten bewegende Fraktion (blaßgelb) wurde gesammelt und weiter durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ameisensäure (86:10:4, auf das Volumen bezogen) als Eluierungsmittel gereinigt und das Produkt aus wäßrigen Dimethylformamid unter Erzielung von 0,2 g 3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid, F = 245-247°C (Zers.) umkristallisiert.

Beispiel 3 Verbindung-C

Man hydrierte eine Lösung von 2,6 g 3'-Acetyl-l-benzyl-2'-hydroxy— lH-tetrazol-5-carboxanilid in 100 ml Eisessig 6 Stunden bei 52°C und 4,1 kg/cm unter Verwendung eines Palladiumkatalysators auf Aktivkohle (5 % Gew./Gew.). Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Erzielung eines festen Rückstands eingedampft, der durch Lösen in 7 ml heißem Dimethylformamid und langsame Zugabe eines großen Volumens an Wasser (loO ml) umkristallisiert wurde. Der auskristallisierende farblose Feststoff wurde gesammelt und als unerwünschtes Nebenprodukt verworfen. Man dampfte die Mutterlauge unter vermindertem Dru.;k ein und kristallisierte den erhaltenen Rückstand aus einem geringen Volumen wäßrigem Dimethylformamid unter Erzielung von 0,3 g 3'-Äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid in Form von blaß-cremefarbenen Kristallen, F = 185-187 C, um. .

BgI spiel 4

Verbindungen D, B„ E, F, G, H, I. J. K, L M, N, 0, P und Q

Man erhitzte eine Lösung von 10,0 g -3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-IH-tetrazol-5-carboxanilid und 10,0 g

¹U :■■"-?/07 U

_ te- -

Methoxybenzol in 150 ml Trifluoressigsäure 45 Minuten zum Rückfluß und entfernte danach das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde 20 Minuten mit 100 ml Diäthyläther gerührt und der ausfallende Feststoff abfiltriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser unter Erzielung von 6,5 g 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid, F = 239-242°C (Zers.), umkristallisiert.

Indem man das als Ausgangsmaterial verwendete 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxanilid durch 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxy-^-(4-methoxybenzyl)-2H-tetrazol-5-carboxanilid ersetzte, erhielt man das gleiche Produkt.

Indem man in analoger V/eise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 3·-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxanilid durch die geeigneten Mengen an 3'-Acetyl-2'-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-5'-methyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid;

3·-Acetyl-2'-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-5'-nitro-lH-tetrazol-5-carboxanilid;

3'-Acetyl-5'-acetylamino-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-IH-tetrazol-5-carboxanilid;

2'-Hydroxy-3'-isobutyryl-l-(4-methoxybenzyl)-5'-methyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid;

3'-Acetyl-5'-cyano-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxa;iilid ,·

3'-Cyclopropylcarbonyl-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-5'-methyl-IH-tetrazol-5-carboxanilid;

2'-Hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-5'-methyl-3'-trifluoracetyl-

3'-A^etyl-ö'-fluor-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenz\1)-lH-tetrazol-5-carLcxanilid;

3 '-Acatyl- i: ■ -brom-2'-hydroxy-IH-tetrazol-5-carboxanilid;

9 C ' 3 / 0 7 U

ORIGINAL INSPECTED

284,.31

3 · -Acetyl-2 ' -hydroxy-5 ' -methoxy-1- (4-rnethoxybenzyl )-lH-tetrazol-5-carboxanilid;

5'-Cyano-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3'-propionyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid;

2'-Hydroxy~l-(4-methoxybenzyl)-5'-methyl-3'-phenylacetyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid;

3'-Acetyl-5'-amino-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxanilid-hydrochlorid bzw.

3 '-Acetyl-2 '-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-5 '-methylsulfonyllH-tetrazol-5-carboxanilid

ersetzte, erhielt man:

3·-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid, F = 25 7°C (ZerSo) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser);

3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-nitrotetrazol-S-carboxanilid, F = 239-240 C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser);

3'-Acetyl-5'-acetylamino-2'-hydroxytetrazol-S-carboxanilid, F = 27O-271°C (Zers,) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser);

2'-Hydroxy-3'-isobutyryl-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid, F = 224-225°C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Wasser);

3'-Acetyl-5'-cyano-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid, F = 270-274 c (Zors.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser);

3'-Cyclopropylcarbonyl-2'-hydroxy-5'-methylietrazol-5-carboxanilid, F = 26l-263°C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischrain von Dimethylforrn?j".id urid '/'asser) ; 2^l-Hyarbxy-5^:-niethyi-3^:-trifluoracetyltetrazol-5-carboxanilid,

ρ = P.48-249 C (Zers.) (umkristallisiert aus Nitromethan); 3 · -Act ^u.jl-5' -f luor-2' -hydr-.-icytetrazol-S-car'boxcia ili d,

F = 237-?-39°C (Z'-.t-s.) (umlcriütailiüiert aus einer Mischung von

Limethyliormamid u:<d Wasser);

3·-Acetyl-5'-Drom-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid,

i¹ = 252-254⁰C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von

Dimethylformamid und Wasser);

.., ⁰U ^l /07 1 A

BAD ORIGINAL

3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methoxybetrazol-5-carboxanIlid, F = 251-253 C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und V/asser) ;

5'-Cyano-2'-hydroxy-3'-propionyltetrasol-S-carboxanilid, F = 257-259 C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und V/asser);

2'-Hydroxy-5'-methyl-3'-phenylacetyltetrazol-S-carboxanilid, F = 2O2°C (Zers.) (umkristallisiert aus Äthanol);

3'-Acetyl-5'-amino-2'-hydroxytetrazol-S-carboxanilid-hydrochorid, F - höher als 360 C (dieses Produkt wurde gereinigt, indem man es in einer 5n-Lösung von Chlor v/ass er stoff in nthanol 2s5i te, 20Minuten rührte und das Lösungsmittel bsi 25⁰C imVrimm entfernte; dieses Verfahren wurde mehreremale wiederholt, und danach wurde der Rückstand schließlich mit Diäthyläther gewaschen); und

3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methyl sulfonyltetrazol-5-carboxanilid, F = 256-25-9°C (Zers. ) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser),

Beispiel 5 Verbindungen R, S und T

Indem man analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete l-Benzyl-2'-bensyloxy-lH-tetrazol-S-carboxanilid durch die geeigneten Mengen an

l-Benzyl-2'-benzyloxy-3'-methoxy-IH-tetrazol-5-carboxanilid;

l-Benzyl-2'-b^nzyloxy-5'-äthyl-3'-methoxy-IH-tetrazol-5-carl·- oxanilid bsv/.

l-Benzyl-2'-benzyloxy-3'-methoxy-S-methyl-lH-tetrazol-S-carboxanilid

ersetzte, erhielt tmii;

2· -Hydroxy-3'-methoyvtetrazoi-5~carboxanilid, F = 218-2^O°C (Zerr-.) (urnkristallisior t aus W.'.s

5'-Äthyl-2'-hydroxy-3'-methoxytetrazol-5-carboxanilid,

istalli£

: /OVU

F = 233-235°C (Zers.) (umkristallisiert aus Eisessig) und

ORIGINAL iNSPECTEO

28415931

2'-Hydroxy-3 ^f-methoxy-5'-methyltetrazol-S-carboxanilid, F = 22O-222°C.

Beispiel 6 Verbindungen U und V

Man behandelte eine zum Rückfluß erhitzte gerührte Lösung von l-Benzyl-3'-butyryl-2'-hydroxy-5'-methyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid in 75 ml Methylenchlorid mit 2,2 g wasserfreiem Aluminiumchlorid während 15 Minuten. Nach dem Erhitzen und Rühren während einer weiteren Stunde wurde die Mischung abgekühlt und mit 50 ml 2n-wäßriger Salzsäure behandelt. Die erhaltene Suspension wurde unter Rühren 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltrieri und mit einem Rückstand vereinigt, der anschließend durch Eindampfen der Methylenchloridschicht des Piltrats erhalten wurde. Dieser vereinigte Feststoff wurde in 2n-wäßriger Natriumcarbonatlösung bei 90° C digeriert, danach zur Entfernung von unlöslichem Material abfiltriert und durch Behandeln mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser ergab 0,78 g 3'-Butyryl-2·-hydroxy-5¹-methyltetrazOl-5-carboxanilid, F = 231-233°C (Zers.).

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete l-Benzyl-3'-butyryl-2·-hydroxy-5'-methyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid durch die geeignete Menge an l-Benzyl-3^!-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2'-hydroxy-5'-methyl-IH-tetrazol-5-ceriDoxanilid ersetzte, erhielt man 3'-(N,N-Diinethylcarbaraoyl)-2 '-hydroxy-S-methyltetrazol-S-carboxanilid, F -■· 235 C (Zers.) Cumkristallisiert aus Nitromethan).

Beispiel 7 Verbindungen W und X_

Man fügte 3,0 g 1-ΒθΓ><:ν1-2 '-hydroxy-3 '-'?ethoxycarbcnyl-5 * -methyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid ur.tcr Rühren zu einer Suspension von 3,6 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 150 ml Methylenchlorid. Nach Rühren und Erhitzen zum Rückfluß während 150 Minu-

9C ;/Q7 U

,■;..-.. ,:/-■-'■ ORJGINALiNSPECTED

ten wurde die Mischung in eine Mischung aus 100 g Eis, 100 ml 2n-wäßriger Salzsäure und 100 ml Äthylacetat gegossen und v/eitere 2 Stunden gerührt. Das verbliebene unlösliche Material wurde abfiltriert und die organische Schicht 3 χ mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, der dann in 100 ml 550-iger Gew./Vol. wäßriger Kaliumbicarbonatlösung digeriert wurde, und die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die Ansäuerung des Filtrats ergab einen Feststoff, der aus Nitromethan unter Erzielung von 1,2 g 2'-Hydroxy-3'-methoxycarbonyl-5'-methyl
wurde.

methyltetrasol-5-carboxanilid, F = 238-240 C, umkristallisiert

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete l-Benzyl-2'-hydroxy-3'-methoxycarbonyl-5 '-methyl- lH-tetrazol-5-carboxanilid durch die geeignete Menge an l-Benzyl-3·-äthoxycarbonyl-2'-hydroxy-5'-methyl-IH-tetrazol-5-carboxanilid ersetzte, erhielt man 3'-Äthoxycarbonyl-2 '-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid, F = 252-254°C (Zers.).

Beispiel 8 Verbindung D

Man erhitzte eine Mischung von 0,41 g 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxanilid, 15 ml Trifluoressxgsaure und 1,0 g Methoxybenzol 45 Minuten zum Rückfluß. Die Mischung wurde dann abgekühlt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml 2n-wäßrigera Aminoniak behandelt, mit 10 ml Diäthyläther gewaschen und die wäßrige Schicht abgetrennt, in einem Eisbad abaekühlt und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert-. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, um -Ο mg 3·-Acetyl-5^l-äthyl-2^l-hydroxytetrazol-3-carboxanilid, F = 238-24O°C (7ers.) zu ergeben.

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Beispiel 9 Verbindung D

Indem man analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode vorging, v/obei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete l-Benzyl-2'-benzyloxy-lH-tetrazol-S-carboxanilid durch die geeignete Menge an 3'-Acetyl-2-benzyl-5^f-äthyl-2*-hydroxy-2H-tetrazol-5-carboxanilid ersetzte, erhielt man 3'-Acetyl-5·- äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid, F = 239-241°C (Zers.).

Beispiel 10 Verbindungen D, Y, Z, AA und BB

Man fügte 2,84 g wasserfreies Aluminiumchlorid sorgfältig zu 35 ml gekühltem, trockenen Tetrahydrofuran und behandelte die erhaltene Lösung mit 4,14 g Natriumazid und 1,6 g 3-Acetyl-5-äthyl-2-hydroxy-cyanoformanilid. Die Mischung wurde 24 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt und dann in eine Mischung von 100 g Eis und 20 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Der ausfallende gelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 0,55 g 3·—Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid, F = 239-248°C (Zers.) erhielt.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete S-Acetyl-S-äthyl-^-hydroxy-cyanoformanilid durch die geeigneten Mengen an

3-Acetyl-2-hydroxy-5-propyl-cyanoformanilid; 3-Acetyl-2-hydroxy-cyanoformanilid;
ö-Äthyl-^-hydroxy-S-propionyl-cyanoformanilid bzw. 2-Hydroxy-5-methyl-^-propionyl-cyanoformanilid ersetzte, erhielt man:

3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-propyltetrazol-S-carboxanilic, F = 179-18O°C (Zers.)j

3· -AcetyI-2«-hydroxytetrazo.'.-5-carboxanilid, F = 239-24l°C (Zers.) (umkristallisiert aus Eisessig);

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5'-Äthyl-2·-hydroxy-3'-propionyltetrazol-S-carboxanilid, F = 225-226°C (Zers.) (umkristallisiert aus Eisessig) und

2'-Hydroxy-5'-methyl-3'-propionyltetrazol-S-carboxanilid, F ~ 23O-232°C (Zers.) (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel 11 Verbindungen CC und T

Man fügte vorsichtig 2,17 g Aluminiumchlorid bei 0 C zu 30 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man behandelte die erhaltene Lösung mit 3,08 g Natriumazid und anschließend mit 1,9 g 2-Benzyloxy-S-brom-S-methoxy-cyanoformanilid. Die Mischung wurde dann 24 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann in eine Mischung von 50 g Eis und 10 ml konzentrierter Salzsäure gegossen und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Der erhaltene ölige Feststoff wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat v/urde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 2n-wäßriger Ammoniaklösung digeriert. Die erhaltene heiße Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um einen lederfarbenen Feststoff zu ergeben, der abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert wurde, wobei man 0,9 g 5^!-Brom-2^l-hydroxy-3'-methoxytetrazol-5-carboxanilid, F = 217-219°C (Zers.) erhielt.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyloxy-5-brom-3-methoxy-cyanoformanilid durch die geeignete Menge an 2-Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-cyanoformanilid ersetzte, erhielt man 2'-Hydroxy-3'-methoxy-5¹-methyltetrazol-5-carboxanilid, F = 22O-222°C (Zers.).

Beispiel 12 Verbj ndungen DD, EE, FF und GG

Man erhitzte eine gerührte Mischung von 0,6 g wasserfreiem natriumcarbonat, 1,1 g Hydroxylamin -hydrochlorid, 1,0 «nl Wasser und 10,5 es"! N-Methylpyrrolid-2-on' 15 Minuten auf 90°C. Man gab dann zu der Mischung, die 24 Stunden auf 9O-95°C erhitzt wurde,

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1,0 g 3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid. Man kühlte die erhaltene Lösung ab und goß sie in 50 ml 2n-wäßrige Salzsäure. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert, wobei man 0,4 g 2'-Hydroxy-3'-(1-hydroxyimino)-äthyl-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid, F = 245-247°C (Zers.) erhielt.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Hydroxylamiη-hydroChlorid durch die geeignete Menge an O-Methylhydroxylamin-hydroChlorid ersetzte, erhielt man 2'-Hydroxy-3^f-(l-methoxyimino)-äthyl-5'-methyl tetrazol-5-carboxanilid, F = 271-273°C (Zers.).

Indem man analog vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid durch die geeignete Menge an 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-c'arboxanilid ersetzt, erhielt man 5'-Äthyl-2'-hydroxy-3'-(1-hydroxyimino)-äthyltetrazol-5-carboxanilid, F = 232-233°C (Zers.).

Indem man wiederum analog vorging, wobei man jedoch das 3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid und das Hydroxylaminhydrochlorid, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, durch die geeigneten Mengen an 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid bzw. O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid ersetzte, erhielt man 5'-Äthyl-2'-hydroxy-3'-(l-methoxyimino)-äthyltetrazol-5-carboxanilid, F = 257-259°C (Zers.).

Beispiel 13 Verbindung D

Man behandelte eine Lösung von 1,5 ml trockenem Dimethylformamid in 3,5 ml trockenem Acetonitril bei -20°C tropfenweise untei-Rühren mit einer Lösung von 0,53 ml Oxalylchlorid x*: 0,6 ml trockenem Acetonitril. Die erhaltene weiße Suspension wurde 15 Minuten bei -20°C gerührt und dann mit 1,14 π Oikaliumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure behandelt und die Mischung 20 Minuten bei -20⁰C gerührt. Die erhaltene'Mischung wurde mit einer

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Lösung von 1,08 g 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetophenon in 2 ml trockenem Pyridin behandelt, und man ließ sie sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie 20 Stunden. Die Rea3ctionsmischung wurde dann mit einer Mischung von 30 ml Methylenchlorid und 20 ml 2n-wäßriger Natriumcarbonatlösung behandelt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit einer weiteren Menge an 20 ml Methylenchlorid gewaschen und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der erhaltene orangefarbene Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 20 ml Eisessig umkristallisiert, wobei man 0,55 g 3'-Acetyl-5^f-äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid, F = 243-245°C erhielt.

Beispiel 14 Verbindung D

Man rührte eine Mischung von 0,26 g N,N-Dimethyl-(chlormethylenimmonium)-Chlorid, 0,38 g Dikaliumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure und 15 ml trockenem Dimethylformamid 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügte dann 0,36 g 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetophenon zu und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man fügte eine Mischung von 20 ml Methylenchlorid und 20 ml 2n-wäßriger Natriumcarbonatlösung zu, schüttelte die Mischung sorgfältig und trennte die wäßrige Schicht ab. Die Methylenchloridschicht wurde wiederum mit 20 ml 2n-wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wobei man 0,12 g 3»-Acetyl-5^f-äthyl-2'-hydroxytetrazo!-5-carboxanilid, F = 24O-242°C erhielt.

Beispiel 15 Verbindungen B und D

Man hydrierte eine Lösung von 5,0 g 3'-Acetyl-I-benzyl-2'-hydroxy-5'-methyl-IH-tetrazol-3-carboxanilid bei 4,1 kg/cm und 28°C unter Verwendunq eines 5%--igen Gew./Gew. Pallcdiuuik^talysators auf Aktivkohle in Eiseesic. - Die Reaktion wurde sorgfältig überwacht, und als die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht worden war (nach 9,5 Stunden), wurde der Katalysator

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abfiltriert und mit Essigsäure in einer Soxhlet-Apparatur extrahiert. Die Essigsäurelösungen wurden dann vereinigt und eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert, wobei man 2,2 g 3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid, P = 257°C (Zers.) erhielt.

Indem man analog vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 3'-Acetyl-l-benzyl-2'-hydroxy-5'-methyl-IH-tetrazol-5-carboxanilid durch die geeignete Menge an 3'-Acetyl-5'-äthyl-l-benzyl-2'-hydroxy-lH-tetrazol-5-carboxanilid ersetzte, erhielt man 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxytetrazol-S-carboxanilid, P = 241-243°C (Zers.).

Bezugsbeispiel 1

Man hydrierte eine Lösung von 4,0 g 2-Hydroxy-5-methyl-3-nitroacetophenon [Joshi et al., J.Amer.ChenuSoc. , (1954), 76_, 4993] in 150 ml Äthanol 44 Minuten bei 25°C und 3,5 kg/cm unter Verwendung eines Platinkatalysators auf Aktivkohle. Die Lösung wurde abfiltriert und das Filtrat bei 30°C unter vermindertem Druck eingedampft, um ein dunkelrotes Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen über Nacht halbfest wurde. Dieses Material wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Diäthyläther als Eluierungsmittel gereinigt. Die am schnellsten laufende Bande (gelb) wurde gesammelt, wobei 2,3 g 3-Amino-2-hydroxy-5-methylacetophenon, P = 56-58°C in Form eines hellgelben Feststoffs erhalten wurden.

Bezugsbeispiel 2

Man hydrierte eine Lösung von 4,0 g 2-Hydroxy-3-nitroacetophenon [hergestellt nach der Methode von Allen et al., J.Chem. Soc, (1949), 821] in 150 rnl Äthanol bei 25°C und 3,52 ky/cr.;² (50 p.&.i.) während 2,5 Stunden unter Verwendung eines Platinkatalysators auf Aktivkohle. Die Mischung wurde abfiltriert und das Filtrat im Vckuum eingedampft, um einen schwarzen Feststoff zu ergeben, >1er durch Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Diäthyläther als Eluierungsmittel gereinigt

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wurde. Die sich am schnellsten bewegende Bande (gelb) wurde gesammelt, wobei man 3,0 g 3-Amino-2-hydroxyacetophenon in Form eines hellgelben Feststoffs, F = 95-97°C erhielt.

Bezuqsbeispiel 3

Man kühlte eine gerührte Mischung von 3,6 g Kalium-1-benzyl-lH-tetrazol-5-carboxylat (hergestellt wie in der BE-PS 845 612 beschrieben), 0,75 ml trockenem Pyridin und 65 ml trockenem Toluol auf 5°C ab und behandelte mit 12,5 ml Oxalylchlorid. Man setzte das Rühren fort und ließ die Temperatur während 2 Stunden auf 15 C ansteigen. Man filtrierte die Mischung ab und wusch den Rückstand mit trockenem Toluol. Das Eindampfen des vereinten Toluolfiltrats und da? ifeschfUiss!Reiten unter veufiindertem Druck ergab rohes l-Benzyl-lH-tetrazol-5-carbonylchlorid in Form eines Öls, das ohne v/eitere Reinigung verwendet wurde.

Eine Lösung dieses Säurechlorids in 65 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Mischung von 3,0 g 2-Benzyloxyanilin [hergestellt wie von Barber et al., J.Chem.Soc, (1961), 2828 beschrieben], 1,36 g Pyridin und 65 ml trockenem Methylenchlorid bei 0 C zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 10 C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung v/urde zweimal mit Wasser gewaschen, und danach wurde die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,1g l-Benzyl-2'-benzyloxy-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 140-142°C erhielt.

Bezuqsbeispiel 4

Man fügte eine Lösung von rohem l-Benzyl-lH-tetrazol-5-carbonylclilo: id (hergestellt aus 0.73 g Kalium-1-benzyl-intetrazol-5-carboxylat in der vorstehend in Bczugsbcis^iel 3 beschriebenen V/eise) in 14 ml trockenem Me'-.nylenchlo-id zu einar gerührten Lösung von 0,5 g 3-Amino-2-hⁱ,^rdroxy-5-rnethylacetophenon und 0,27 g Pyridin in 12 ml trockenem Methylen-Chlorid bei einer Temperatur zwischen 5 und 10⁰C. Man rührte

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weitere 2 Stunden, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ließ, und ließ dann die Mischung über Nacht stehen.
Man gab dann einen weiteren Anteil Methylenchlorid (20 ml) zu
und wusch die Mischung mit Wasser. Die organische Phase wurde
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Erzielung
eines Feststoffs eingedampft, der aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei man 1,0 g 3'-Acetyl-1-benzyl-2«-hydroxy-5·-methyl lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 183-184°C erhielt.

Bezuqsbeispiel 5

Man fügte eine Lösung von rohem l-Benzyl-lH-tetrazol-5-carbonylchlorid (hergestellt aus 2,4 g Kalium-1-benzyl-lH-tetrazol-5-carboxylat in der vorstehend in Bezugsbeispiel 3 beschriebenen Weise) in 50 ml trockenem Methylenchlorid zu einer gerührten Lösung von 1,5 g 3-Amino-2-hydroxyacetophenon und 0,9 g
Pyridin in 40 ml trockenem Methylenchlorid bei 10°C. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Lösung eingedampft, und der erhaltene feste Rückstand wurde aus einem
großen Volumen Äthanol umkristallisiert, um 1,5 g 3*-Acetyl-lbenzyl-2¹-hydroxy-lH-tetrazol-5-carboxanilid in Form von blaßgelben Nadeln, F = 155-157°C zu ergeben.

Bezuqsbeispiel 6

Man rührte 10,0 g Kalium-l-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxylat und 1,8 ml Pyridin zusammen bei 10°C in 140 ml trockenem Toluol. Man gab 30,7 ml Oxalylchlorid zu und rührte die Mischung 1 Stunde bei 15°C. Die Mischung wurde abfiltriert und der verbliebene Feststoff mit 100 ml trockenem Toluol gewaschen. Das HI-Matura die Was&flüssigkerfcen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um rohes 1-(4-Methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carbonylchlorid zu ergeben, das sofort bei der nächsten Stufe verwendet '.•/urdcu

Ähnliches Material wurde ernsten, indem man in analoger Weise vorging, wobei man jecOch das als Reageuc verwendete Oxalylchlorid durch die geeignete Menge Thionylchlorid ersetzte.

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Man fügte eine Lösung von rohem, frischem l-(4-Methoxybenzyl)-lH-tetrazol-S-carbonylchlorid in 20 ml Methylenchlorid tropfenweise zu einer Lösung von 6,5 g 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetophenon und 2,8 ml Pyridin in 140 ml trockenem Methylenchlorid bei 10°C und ließ dann die Mischung sich auf 25 C während 2 Stunden erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde 2 χ mit 150 ml Wasser und mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei man 10,1 g 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-1Η-tetrazol-5-carboxanilid, F = 143-145°C erhielt.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetophenon durch die geeignete Menge an

3-Amino-2-hydroxy-5-methylacetophenon;

3-Amino-2-hydroxy-5-nitroacetophenon;

5-Acetylamino-3-amino-2-hydroxyacetophenon; 3-Amino-2-hydroxy-5-methylisobutyrophenon; 3-Amino-5-cyano-2-hydroxyacetophenon;

3-Amino-2-hydroxy-5-methylphenylcyclopropylketon; 3-Amino-2-hydroxy-5-methyl-(trifluoracetophenon); 3-Amino-5-fluor-2-hydroxyacetophenon;

3-Amino--5--broni-2-hydroxyacetophenon;

3-Amino-2-hydroxy-5-methoxyacetophenon; 3-Amino-5-cyano-2-hydroxypropiopbenon

6-Arr.iiio-4-methyl-2-phenylacetylphenol bzw. 3-Amino-2-hydroxy-5-(methylsulfonyl)-acetophenon erSEvTJSte, erhielt man:

3·-Acetyl-''-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-5'-methyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 182~185°C (umkristallisiert aus Äthanol);

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3 '-Acetyl-2¹-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-5'-nitro-III-tetrazol-5-carboxanilid, P = 221-223°C;

3'-Acetyl- -5'-acetylamino-2·-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl KlH-tetrazol-S-carboxanilid, F = 170°C;

2'-Hydroxy-3'-isobutyryl-l-(4-methoxybenzyl)-5'-methyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 144-145 C (umkristallisiert aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol);

3'-Acetyl-5'-cyano-2'-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-IH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 228-231°C;

3'-Cyclopropylcarbonyl-2'-hydroxy-l-i4-methoxybenzyl)-5'-methyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 18O-182°C (umkristallisiert aus Benzol);

2'-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-5'-methyl-3'-trifluoracetyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 130-131 C [umkristallisiert aus Petroläther (Kp. 100-120⁰C)];

3'-Acetyl-5'-fluor-2'-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 18O-182°C;

3'-Acetyl-5'-brom-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 2O2-2O4°C;

3'-Acetyl-2'—hydroxy-5'-methoxy—l-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 158-161 C (umkristallisiert aus einer Mischung von Acetonitril und Diäthyläther);

5'-Cyano-2·—hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3'-propionyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 214-216°C;

2'-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-5'-methyl-3'-phenylacetyl-IH-tetrazol-5-carboxsiiilid_t F = 201-204⁰C (umkristallisiert aus Äthylcellosolve) und

3'-Acetyl-2'-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-5'-methylsulfonyl-lH-t-etrazol-5-carboxanilid, F = 234-23 7°C.

Indem man in analoger tJaise vorging» jedoch das Kaliom—1-(4-mcthoxybonzyD-lH-tetrazol-iJ-carboxylat durch die geeignete Menge an Kalium-2-(4-methoxybenzyl )-2H-te.trazol-5-carboxyl^-fersetzte, erhielt man 3·-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxy-2-(4-methoxybenzyl )-2H-tetrazol-5-carboxanilid, F = 158-161°C.

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Bezuqsbe'ispiel 7

Indem man analog zu der vorstehend im Bezugsbeispiel 3 beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyloxyanilin durch die geeignete Menge an 2-Benzyloxy-3-methoxyanilin bzw. 2-Benzyloxy-3-methoxy-5-äthylanilin ersetzte, erhielt man:

l-Benzyl-2'-benzyloxy-3'-methoxy-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 145-147°C (uitikristallisiert aus Äthanol) und

l-Benzyl-2'-benzyloxy-5'-äthyl-3'-methoxy-lH-tetrazol-S-carboxanilid, F = 15O-151°C (umkristallisiert aus Äthylacetat).

Bezugsbeispiel 8

Indem man analog zu der vorstehend im Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangmaterial verwendete 3-Amino-2-hydroxy-5-methylacetophenon durch die geeigneten Mengen an

Methyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylbenzoat; Äthyl-3-amino-2 -hydroxy-5-methylbenzoat; 3-Amino-2-hydroxy-5-methyl-N,N-dimethylbenzamid; 3-Amino-2-hydroxy-5-methyl-butyrophenon bzw. 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxy-butyrophenon ersetzte, erhielt man:

l-Benzyl-2'-hydroxy-3'-methoxycarbonyl-S'-methyl-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 168-17O°C (umkristallisiert aus einer Mischung von Chloroform und Methanol);

l-Benzyl-3'-äthoxycarbonyl-2'-hydroxy-5'-methyl-IH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 183-191°C (umkristallisiert aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol);

l-Benzyl-3 ·-(Ν,Ν-dimethYlcarbamoyl )-2'-hydroxy-5 '-methyl-IH--tetrazol-5-carboxanilid, F = 224-225°C (u>nk.ristallit.\.ert aus einer Mischung von Chloroform und Methanol);

l-Benzyl-3 '-butyryl-2 '-hydroxy-5 '-methyl-lH-tetrazol-5-cariio::- anilid, F = 166-168,5°C (umkristallisiert aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol) und

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te

3'-Acetyl-1-benzy1-5'-äthyl-2'-hydroxy-IH-tetrazo1-5-carboxanilid, F = 175-176°C (umkristallisiert aus Acetonitril).

Indem man wiederum in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das 1-Benzyl-lH-tetrazol-5-carbonylchlorid und das 3-Amino-2-hydroxy-5-methylacetophenon, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, durch die geeigneten Mengen an 2-Benzyl-2H-tetrazol-5-carbonylchlorid bzw. 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetophenon ersetzte, erhielt man 3'-Acetyl-2-benzyl-5'-äthyl-2'-hydroxy-2H-tetrazol-5-carboxanilid, F = 16O-162°C (umkristallisiert aus Äthanol).

Bezuqsbeispiel 9

Man hydrierte eine Lösung von 2,06 g 3'-Acetyl-2'-hydroxy-l-(4-tnethoxybenzyl)-5 '-nitro-IH-tetrazol-5-qarboxanilid in 60 ml einer O,36n-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol bei Atmosphärendruck . und 25°C unter Verwendung von 0,5 g 5 % Gew./Gew. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator während 150 Minuten. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 3'-Acetyl-5'-amino-2'-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)~lH-tetrazol-5-carboxanilid-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen, F = 225°C (Zers.) erhielt.

Bezuqsbeispiel 10

Man behandelte eine gekühlte Mischung von 20 ml trockenem Pyridin-und 0,3 ml -Trifluoressigsäure mit 0,36 g 3-Amino-5-äthyl-2-hyaroxyacetophenon, 0,54 g Kalium-1-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxylat und 0,41 g Dicyclohexylcarbodximid und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur, γη e Mischung wurde dann in eine Mischung von 10 g Eis und 20 ml konzentrierter Salzsäure gegossen, 1 Stunde gerührt uno der erhalteoe Feststoff abfiltriert t»nd mit Wasser gewaschen, wobei man 0,82 g 3 «-Acetyl-5 '-äthyI-2 ·-hydroxy-1-(4-tnethoxybenzyl )-1H-tetrazol-5-carboxanilid erhielt.

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Bezuqsbeispiel 11 ff 2 8 A 6 9 3 1

Man behandelte eine gerührte Mischung von 1,5 ml trockenem Dimethylformamid und 3,45 ml trockenem Acetonitril bei -20°C mit einer Lösung von 0,53 g Oxalylchlorid in 0,58 ml trockenem Acetonitril. Die erhaltene weiße Suspension wurde mit weiteren 5 ml Acetonitril verdünnt und 15 Minuten bei -20°C gerührt. Man fügte dann 1,63 g Kalium-l-(4-methoxybenzyl)-IH-tetrazol-5-carboxylat zu und rührte die Mischung weitere 15 Minuten bei -20°C. Man fügte eine Lösung von 1,08 g 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetophenon in 2 ml trockenem Pyridin zu und ließ die Mischung sich erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann mit 20 ml 2n-wäßriger Natrxumcarbonatlosung und 30 ml Methylenchlorid behandelt, und die wäßrige Schicht wurde entfernt und mit weiteren 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden 2 χ mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der aus Äthanol umkristallisiert wurde^ wobei man 0,83 g 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 14O-142°C erhielt.

Bezugsbeispiel 12

Man rührte eine Mischung von 2,6 g 2-Benzyloxy-3-methoxy-5-methylanilin, 2,5 g Kalium-l-benzyl-lH-tetrazol-5-carboxylat und 2,1 g Bicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem Pyridin über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann in eine Mischung von 250 g Eis und 100 ml konzentrierter Salzsäure gegossen, und man ließ die Mischung 1 Stunde stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,16 g 1-Benzyl-2·-benzyloxy-3'-methoxy-5'-methyl-IH-tetrazol-5-carboxanilid, F = 181-183°C erhielt.

Bezugsbeispiel 13

Man rührte eine Mischung von 0,45 g 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetonhenon, 0,58 g 2-(4-Methoxybenzyl)-2H-tetrazol-5-carbon^äure und O.52 g Dicyclohexyicarbodiimid in 15 ml trockenem Pyridin übfc.v Nacht bei Raumtemperatur und goß dann in eine Mischung von 75 g >:is und 25 ml konzentrierter Salzsäure. Kach 30-minütigem Rühren wurde der erhaltene gelbe Feststoff abfxltrier-·";, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,5 g 3^f-Acetyl-5¹ -äthyl-2 ·-hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-2H-tetrazol-5-carboxanilid, F = 159-16O°C erhielt.

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Bezugsbeispiel· 14

Man rührte eine Mischung von 0,9 S 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetophenon, 1,02 g 2-Benzyl·-2H-tetrazol·-5-carbonsäure, 1,03 g Dicyc^heXy^arbodiimid und 35 ml· trockenem Sul·fol·an über Nacht bei Raumtemperatur. Man fiitrierte den erhabenen gerben Feststoff ab, wusch mit Wasser und kristaiMsierte aus Äthanol· um, wobei man 0,93 g 3 '-Acetyi^-benzyl·-^¹-äthyl·-2^l-hydroxy-2H-tetrazol·-5-carboxanil·id, F = 159-161⁰C, erhieit.

Bezugsbeispiel· 15

Man behanderte eine Lösung von Carbonyldicyanid in Diäthyläther (30 ml·; hergestel·^ in situ aus Tetracyanoathyienoxyd nach dem in der US-PS 3 115 517 beschriebenen Verfahren) bei O⁰C mit einer Lösung von 3,15 S 3-Amino-2-hydroxyacetophenon in 20 ml· wasserfreiem Diäthyl·äther während 20 Min. und rührte die Mischung eine weitere Stunde. Man entfernte die Lösungsmittel· bei 10⁰C im Vakuum, wobei man ein braunes Öl· erhiert, das mit 250 ml· siedendem Toluol· extrahiert wurde, und der Extrakt wurde mit Aktivkohle behanderb, auf ein geringes Voiumen eingeengt und abgekühlt, um 2,0 g 3-Acetyl·-2-hydΓoxy-cyanoformanil·id in Form von bl·aßgel·ben Kristallen, F = 139-141°C, zu ergeben.

Indem man in anaioger Weise vorging, wobei man jedoch das 3-Amino-2-hydroxyacetophenon, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch die geeigneten Mengen an 3-Amino-5-äthyl-2-hy droxyacetophenon, 3-Amino-2-hydroxy-5-pI'opyl·acetophenon, 3-Am5no-5-äthyl-2-hydro:v7propiuphenon bzw. 3-Amino-2-hydroxy-5-methylpropiophenon ersetzte, erhierfc man--

3-Acetyl·-5-äthyl·-2-hydroxy-C3'anoformanil·id, ii¹ - 13 3-Acetyl·-2-hydroxy-5-propyl·-cyanoformanil·id, F = 124-5-Äthyl-2-hydroxy-3-propionyl-cyanoformanilid, F = und

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2-Hydroxy-5-niethyl-3-propionyl-cyanoformanilid, F =

Indem man wiederum in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Lösungsmittel verwendete Toluol durch. Petroläther (Kp. 60-80⁰C) ersetzte und das 3-Amino-2-hydroxyacetophenon durch, die geeigneten Mengen an 2-Benzyloxy-5-brom-3-methoxyanilin bzw. 2-Benzyloxy-3-methoxy-5-methylanilin ersetzte, erhielt man:

2-Benzyloxy-5-brom-3-methoxy-cyanoformanilid, F = 85°C (Zers.),

2-Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-cyanoformanilid, F = 94-95°C

Bezugsbeispiel 16

Man löste 7 g einer Mischung'ϊόπ Äthyl-1-benzyl-1H-tetrazol-5-carboxylat und Äthyl-2-benzyl-2H-tetrazol-5-carboxylat (hergestellt wie nachstehend beschrieben und noch etwas SuIfolan enthaltend) in 100 ml heißem Äthanol und behandelte die heiße Lösung mit einer Lösung von 2,7 g Kaliumhydroxyd in 8 ml Wasser. Der sich abscheidende weiße Feststoff wurde aus der heißen Lösung abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, um 4,64 g Kalium-2-benzyl-2H-tetrazol-5-carboxylat, F = 264 267°C, zu ergeben. /Das reine Salz, das als Hemihydrat nach der Umkristallisation aus Wasser erhalten wurde, besaß einen F = 272-273⁰C 7

Das heiße ifiltrat wurde abgekühlt und stehengelassen, um 2,5 g Kalium-1-benz;
(Zers.) zu ergeben.

2,5 g Kalium-1-benzyl-1H-tetrazol-5-carboxylat, F = 197~199°C

Man behandelte eine Suspension von 0,13 g Natriumhydrid in 10 iai trockenem Sv.lfolan mit 0,7Ί g Äthyl-tetrazol-5-carboxylat und roührte die Mischung 20 Min. bei Räumtemperatur. Man gab dann 0,7 g Benzylchlorid zu und röhrte die Mischung über Nacht bei 60-65'⁰C. Die rlischung wurde dann auf 25 g Eis gegossen und das erhaltene öl wurde abgetrennt und in 35 ml Diäthyläther gelöst. Die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 10 ml Diäthyl-

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äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Äthers unter vermindertem Druck ergab 1,36 g einer Mischung von Athyl-i-benzyl-IH-tetrazol-5-carboxylat und Äthyl-2-benzyl-2H-tetrazol-5-carboxylat, enthaltend etwas SuIfolan.

Das Äthyl-tetrazol-5-carboxylat wurde nach den folgenden Methoden hergestellt:

(a) Man löste 2,5 g Äthyl-cyanoformiat in 10 ml trockenem Pyridin und behandelte die gerührte Lösung mit einer gekühlten Mischung von 4,4 ml Trifluoressigsäure und 15 ml trockenem Pyridin. Die gerührte Suspension wurde mit 1,8' g Natriumazid behandelt und die erhaltene Mischung wurde 48 Stdn. bei 60-65°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eine Mischung von Eis und konzentrierter Salzsäure (100 g) gegossen und mit dreimal 30 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Tockne eingedampft, um ein Öl zu ergeben /3as teilweise bei der Triturierung mit Petrοlather (Kp. 40-60⁰C) kristallisierte/, das durch Chromatographie an Silica-Gel unter Eluierung mit einer 1:1-Mischung (Vol/Vol) von Petroläther (Kp. 40-60⁰C) und Diäthyläther gereinigt wurde, wobei man 1,57 g Äthyltetrazol-5-carboxylat, I¹ = 88-93°C, erhielt.

(b) Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das Pyridin durch die geeignete Menge an 2,6-Dimethylpyridiii ersetzte, erhielt man Äthyl-tetrazol-5-carboxylat, i¹ = 80-92 C, in einer Ausbeute του. 35 %·

(ο) Man erhitzte eine Lösung von 0,5" g Trimethylsilylazid und 0,5 g Äthyl-cyanoformiat in 20 ml trockenem Benzol 48 Stdn. zum Rückfluß. Man lie.8 die Lösung 4 Tage L»tχ Raumtemperatur stehen iici filtrierte den ei.'ialtenen weißen Pectstoff ab, um 0,3 g Äthyl-tetrazol-5-carboxylat, F = 88-93°C, zu erhalten.

(d) Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das

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Benzol durch die geeignete Menge Äthylacetat ersetzte, erhielt man 0,5 g Äthyl-tetrazol-5-carboxylat, Έ = 86-90⁰C.

(e) Man erhitzte eine Lösung von 6,65 g Tributylzinnazid und 1,98 g Äthyl-cyanoformiat in 25 ml trockenem Benzol 48 Stdn. zum Rückfluß. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in einem Überschuß einer trockenen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gelöst. Man ließ die Mischung stehen und entfernte dann das Äthanol im Vakuum am Rotationsverdampfer, um ein rotes Öl zu erhalten. Die Chromatographie dieses Öls an einer Silica-Gel-Säule unter Eluierung mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (1:9 Vol/Vol) ergab Äthyl-tetrazol-5-carboxylat, das mit den nach den anderen vorstehend beschriebenen Methoden hergestellten Proben identisch war.

BezuKsbeispiel 17

Man löste eine Mischung von Äthyl-1-(4-methoxybenzyl)-1H-tetrazol-5-carboxylat und Äthyl-2-(4-methoxybenzyl)-2H-tetrazol-5-carboxylat (11,7 ε) (hergestellt wie nachstehend beschrieben und noch eine geringe Menge Sulfolan enthaltend) in 165 ml heißem Äthanol und behandelte die Lösung mit einer Lösung von 4,5 g Kaliumhydroxyd in 13»5 ml Wasser. Man kühlte die Mischung ab und filtrierte den sich abscheidenden weißen kristallinen Feststoff ab, wobei man 4,3 g Kalium-2-(4-methoxybenzyl)-2H-tetrazol-5-carboxylat, F = 271-273⁰C (Zers.), erhielt. /Das reine Salz, das als Hemihydrat nach der Umkristallisation aus Wasser erhalten wurde, besaß einen Έ = 273-274⁰C (Zers.)./

Das Filtrat wurde weiter eingeengt und filtriert, um 3»14 S Kalium-1-(<: 'Sex;hox;/L>eüSj-l)-1ii-tetrazol-5-carboxyiat, F = 192-194⁰C (Zers.), zu ergeben.

Äan behandelte elj:e Suspension von 1,3 g Natriuinhydrid in 100 ml trockenem Sulfolan mit 7»1 g Äthyl-tetrazol-5-carboxylat und rührte die Mischung 30 Min. bei Raumtemperatur. Man fügte

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9,0 6 4-Methoxybenzyl·chlorid zu und rührte die Mischung über Nacht bei 60-65°C. Die Mischung wurde dann auf Eis gegossen und das sich aus der wäßrigen Schicht abscheidende gelbe Öl wurde in 300 ml Diäthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erzielung von 11,7 g eines Rückstandes einer Mischung aus Äthyl·-1-(4-methoxybenzyl)-1H-tetrazol-5-carboxylat und Äthyl-2-(4-methoxybenzyl)-2H-tetrazol-5-carboxylat, enthaltend etwas SuIfolan, eingedampft.

Bezugsbeispiel· 18

Man löste 0,36 g Äthyl·-tetrazol·-5-carboxyl·at in 7,5 ml heißem Äthanol· und behandele die Lösung mit einer Lösung von 0,22 g Kaliumhydroxyd in 0,7 ml Wasser. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthanol· gewaschen, um 0,16 g Dikaiiumsaiz der Tetrazol·-5-carbonsäure zu ergeben, die nicht unterhalb 33O°C schmolz.

Bezugsbeispiel· 19

Man erhitzte eine Mischung von 1,3 g frisch hergesteirbem Benzyl·azid und 1,0 g Äthyicyanoformiat in 10 ml· Xy^l· 48 Stdn. zum RückfLuß. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck unterhaib 40⁰C eingedampft, um einen Rückstand von 2,13 g Äthyl·-1-benzyl·-1H-tetrazol·-5-caΓboxyl·at zu ergeben.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das Xylol durch die geeignete Menge an Butylacetat ersetzte, erhielt man Äthyl-l-t9Ezyl·-1H-tetΓazol·-5-^ι-a■rboxyl·at in einer Ausbeute von 55 %·

Indem man wiederum in analoger Weise vorging, wobei me^i jedoch 8 Tage auf eine Temperatur zwischen 95 und 'iQO°C und eicht 48 -Itiid. zum Rückfiuß erhitzte und das Xyiol· dirrch die geeigneten Mengen an Toiuol· bzw. Butyl·acetat ersetzte, betri·.^. die erhaltene Ausbeute an Äthyl-1-benzyl-1H-tetra2ol-5-carboxyl·at 70 %, wenn To^ol· verwendet wurde und 81 %, wenn

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Butylacetat verwendet wurde.
Bezugsbeispiel 20

Man erhitzte eine Mischung von 45,3 S rohem 4-Methoxybenzylazid (hergestellt wie nachstehend beschrieben) und 33 g Äthylcyanoformiat in 300 ml Xylol 48 Stdn. zum Rückfluß. Die Mischung wurde unterhalb 40⁰C und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Rückstand von 69,36 g Äthyl-1-(4-methoxybenzyl)-1H-tetrazol-5-carboxylat, J¹ = 52⁰G, zu hinterlassen.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das Xylol durch die geeigneten Mengen an Chlorbenzol, Toluol und Butylacetat ersetzte, erhielt man Äthyl-1-(4-methoxybenzyl)-1H-tetrazol-5-carboxylat in Ausbeuten von 62, 55 bzw. 44 %.

Indem man wiederum in analoger Weise vorging, wobei man jedoch einen dreifachen Überschuß an Äthyl-cyanoformiat anstelle von Xylol verwendete und 36 Stdn. auf 110⁰C und nicht 48 Stdn. zum Rückfluß erhitzte, erhielt man Äthyl-1-(4-methoxybenzyl)-1H-tetrazol-5-carboxylat in einer Ausbeute von 72 %.

Man behandelte eine Lösung von 45,85 g frisch hergestelltem 4-Methoxybenzylchlorid in I50 ml trockenem Dimethylformamid mit 19>35 S Natriumazid. Die gerührte Mischung wurde 20 Stdn. auf eine Temperatur zwischen 100 und 110⁰C erhitzt und dann abgekühlt und in 1200 ml Wasser gegesser. Das erhaltene Öl wurde zweimal ait 5OO ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte wurden zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 45»3g rohes 4-Methoxybenzylazid zu ergeben.

Indem man in analoe-or Weise vorging, wobei man jedoch das Dimethylformamid durch die geeigneten Mengen an N-Metbylpyrrolid-2-on und SuIfolan ersetzte, erhielt man 4*-;iethoxybenzylazid in Ausbeuten von 73 bzw. 72 %«

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Bezugsbeispiel 21

Man löste 2,45 g Kalium-2-(4-methoxybenzyl)-2H-tetrazol-5-carboxylat in einer minimalen Menge Wasser und säuerte durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an. Die Mischung wurde 3 Stdn. gerührt und dann der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, um 1,20 g 2-(4-Methoxybenzyl)-2H-tetrazol-5-carbonsäure, F = 146-147°C (Zers.), zu ergeben.

Bezugsbeispiel 22

Man suspendierte 2,42 g Kalium-2-benzyl-2H-tetrazol-5-carboxylat in 10 ml Wasser und erwärmte die Mischung bis zum Auflösen. Die Lösung wurde in Eis gekühlt und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert, um 1,46 g 2-Benzyl-2H-tetrazol-5-carbonsäure, F = 127-130⁰C, zu ergeben.

Bezugsbeispiel 23

Man erhitzte eine Lösung von 4,0 g 2-Hydroxy-3>5-dinitroacetophenon und 11,4 g Ammoniumchlorid in 100 ml Methanol zum Rückfluß und behandelte mit 12,8 g Natriumsulfid. Die Mischung, wurde erhitzt und.weitere 10 Min. gerührt, währenddessen man weitere 11,4 g Ammoniumchlorid und 12,8 g Natriumsulfid zugab. Nach 30 Min. Rückfluß wurden weitere 11,4 g Ammoniumchlorid und 12,8 g Natriumsulfid zugegeben und weitere 2 Stdn. erhitzt. Die Mischung wurde dann in 200 ml Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 18 ml Äthanol und 12 ml konzentrierter Salzsäure 30 Min. zum Rückfluß erhitzt und dann in 50 ml Wasser gegossen. Die Lösung wurde abfiltriert und das wäßrige Filtrat durch Behandlung mit konzentrierter wäßriger Natriumiiydroxyd-Lösung auf pH 5 eingestellt. Die gebildete kristalline Masse wurde abfiltriert und aat kthanol ολ-klMStallisiert, um 1,9 g 3-Äoino-2-hydroxy-5"t^troacetophenon, F = 172-175°C, zu ergeben.

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Bezugsbeispiel 24

Man hydrierte eine Suspension von 14,7 g 5-Äthyl-2-hydroxy-3-nitroacetophenon in 250 ml Äthanol bei 25°C und Atmosphärendruck unter Verwendung von 1,5 g 5 % (Gew./Gew.) Palladium auf Aktivkohle als Katalysator. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um einen dunklen Rückstand zu ergeben, der mit siedendem Petroläther (Kp. 60-80⁰C; 150 ml) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde abgekühlt und filtriert, um 8,8 g 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetophenon in Form von gelben Kristallen, ¥ = 50-51⁰C, zu ergeben.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Äthyl-2-hydroxy-3-nitroacetophenon durch die geeigneten Mengen an 2-Hydroxy-3-nitro-5-propylacetophenon, 2-Hydroxy-5-methyl-3-nitropropiophenon, 5-i¹luor-2-hydroxy-3-nitroacetophenon, 5-Acetylamino-2-hydroxy-3-nitroacetophenon, 2-Hydroxy-5-methyl-3-nitro-isobutyrophenon, Methyl^-hydroxy^-methyl^-nitrobenzoat, ithyl-^-hydroxy^-methyl^-nitrobenzoat, ^,N-Dimethyl^-hydroxy^-methyl^-nitrobenzamid, 2-Hydroxy-5-methyl-3-nitrobutyrophenon, 2-Hydroxy-5-methylfulfonyl-3-nitroacetophenon bzw. 5-Äthyl-2-hydroxy-3-nitropropiophenon ersetzte, erhielt man:

3-Amino-2-hydroxy-5-propylacetophenon, I" = 43-45°C, 3-Amino-2-hydroxy-5-IllethylpΓopiophenon, ? (von rohem Material) = ca. 40°C,

3-Amino-5-fluor-2-hydroxyacetophenon, 5-Acetyiamino-3-2Jttiiio-2-hydro:x.2 acetophenon, 3-Amino-2-hydroxy-5--uethyl-isobutyrophenon, F = 41-42°C, Metilyl-3-amino-2-hyclrüxy-5-meti■'ylbenzoat, F = 65-68°G /umkristallisiert aus Pe+: ro lather ί'Κρ. = £?O-1OO°C27, lthyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylbenzoa-c, I = 92-93°C (unkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Wasser),

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3-Amino-2-liydroxy-5-iDLet]iyl-]!T,li-dimet]aylbenzamid, F = 108⁰C /ümkristallisiert aus Petroläther (Ep. = 1OO-12O°C)7, 3-Amino-2-hydroxy-5-methylbutyrophenon, F = 79-81⁰C (ümkristallisiert aus Methanol), 3-Amino-2-hydroxy-5-inethylsulfonyl-acetophenon und 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxypropiophenon, F = 30⁰C /ümkristallisiert aus Petroläther (Kp. = 40-60°C27·

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch 5 % (Gew./Gew.) Platin auf Aktivkohle als Katalysator verwendete, und das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Äthyl-2-hydroxy-3-nitroacetophenon durch

Cyclopropyl^-hydroxy-^-methyl-^-nitrophenyl -keton, 2-HydrΌxy-5-methyl-3-nitro-trifluoracetophenon, 4—Methyl-6-nitro-2-phenylacetylphenol, 2-Benzyloxy-3-methoxy-5-πlethylnitrobenzol, 2-Benzyloxy-5-äthyl-3-methoxynitrobenzol bzw. 2-Benz·yloxy-5-brom-3-methoxynitrobenzol ersetzte, erhielt man:

Cyclopropyl^-amino^-hydroxy^-methylphenyl -keton, i¹ = 79,5-8O°C,

3-Amino-2-hydroxy-5-iaethyltrifluoracetophenon, J? = 87-88⁰C, /ümkristallisiert aus Petroläther (Kp. = 40-60⁰C27» e-Amino-^-methyl^-phenylacetylphenol, P = 74~76°C /ümkristallisiert aus Petroläther (Kp. = 4O-6O°C27i 2-Benzyloxy-3-methoxy-5-^:methylanilin, 2-Benzyloxy-5-äthyl-3-methoxyanilin und 2-Benzyloxy--5-brom-3-Illethoxyanilin.

Bezugsbeispiel 23

Man schüttelte eine Mischung von 6,25 g 5-Brom-2-hydroxy-3-nitrofacetophenon, ?J0 mi ioluol und 115 ml einer 20 %-igen Gew./Vol. wäßrigen Titantrichloridlösung 20StUn^eH in einer verschlossenen Flasche bei ein&m Innendruck von 6 cm Hg. Die Ilischung vurde dai-n durch Behandlung mit wäßriger Ammoniaklösung (spezifische Dichte 0,880) basisch gemacht und dann dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten

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organischen Schichten wurden dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben, der durch Säulenchromatographie an Silica-G-el gereinigt wurde, wobei man Diäthyläther als Eluierungsmittel verwendete, und die sich am schnellsten bewegenden Bande gesammelt wurde, um 3-Amino-5-brom-2--hydroxyacetophenon, F = 99-102⁰C, zu ergeben.

Bezugsbeispiel 26

Man hydrierte eine Lösung von 3,0 g 5-Cyano-2-hydroxy-3-nitropropiophenon in 75 ml Äthanol bei Atmosphärendruck und 25°C unter Verwendung von 0,3 g 5 % Palladium auf Aktivkohle als Katalysator. Die Mischung wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde einer Chromatographie an einer Silica-Gel-Säule (150 g) unter Verwendung von Diäthyläther als Eluierungsmittel unterzogen, wobei die sich am schnellsten bewegenden Bande gesammelt wurde, um 1,8 g 3-Amino-5-cyano-2-hydro:x^propiophenon, F = 144-146°C, zu ergeben.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Cyano-2-hydroxy-3-nitropropiophenon durch die geeignete Menge an 5-Cyano-2-hydroxy-3-nitroacetophenon ersetzte, erhielt man 3-Amino-5-cyano-2-hydroxyacetophenon, F = 146-14-8⁰C.

Bezugsbeispiel 27

Man behandelte eine Lösung von 7,12 g 2-Hydroxy-5-m.ethylisobutyrophenon in 140 ml trockenem Methylenchlorid mit einer Lösung von 1,8 ml rauchender Salpetersäure (spesxfische Dichte 1,5) in 18 ml Eisessig. Man ließ die Mischung 6 Stdiiv. bei Raumtemperatur stehen und wusch dann dreimal mit w'etsser (ICO ml, >G ml, 50 ml). Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der aus

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Methanol bei -70 C umkristallisiert wurde, wobei man 6,75 S 2-Hydroxy-5-methyl-3-nitro-isobutyrophenon, Έ = 75-77°C, erhielt«

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxy-5-methyl-isobutyrophenon durch die geeigneten Mengen an 2-Hydroxy-5-methylbutyrophenon,
Cyclopropyl-2-hydroxy-5-methylphenyl-keton, 4-Methyl-2-phenylacetylphenol bzw.
2-Hydroxy-5-methyltrifluoracetophenon ersetzte, erhielt man:

2-Hydroxy-5-methyl-3-nitrobutyrophenon, i¹ = 72-74⁰C (umkristallisiert aus Äthanol),

Cyclopropyl^-hydroxy-^-methyl^-nitrophenyl-keton, Έ = 122 125°C (umkristallisiert aus Äthanol), 4-Methyl-6-nitro-2-phenylacetylphenol, i¹ = 80-82⁰C (umkristallisiert aus Äthanol) und

2-Hydroxy-5-methyl-3-nitrotrifluoracetophenon, Έ = 4°/-50°C /Erhitzen auf 110-12O°C/15 mm Hg während 2 Stdn. und anschließendes Umkristallisieren aus Petroläther (Ep. = 40-60°C27·

Bezugsbeispiel 28

Man löste 20,0 g 5-S¹luor-2-hydroxyacetophenon in I50 ml konzentrierter Schwefelsäure und kühlte die Mischung auf -20°C ab. Man gab dann eine Mischung von 17»0 ml konzentrierter Salpetersäure (spezifische Dichte 1,42) in 18,0 ml'konzentrierteⁿ Schwefelsäure zu dieser tropfenweise unter Eühren zu, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen -15 "und -5°C hielt. Man ließ dann die Eeaktionsmischung sich auf -5 C erwärmen und goß in 2 1 Edswasser. Man filtrierte das gelbe ausgefallene Produkt ab und kristallisierte aus Äthanol um, um Ί"_Μ9 g 5-£"luor-2-hydroxy-3-nitroacetophenon, -^ff = 87-90°C, zu erhalten.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man gedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 5-S¹IuOr-2-hydroxyacetophenon durch

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die geeigneten Mengen an

5-Ä'thyl-2-hydr oxyacetophenon,

2-Hydroxy-5-propylacetophenon,

5-Cyano-2-hydro'xyacetophenon,

5-Äthyl-2-hydroxypropiophenon,

5-Cyano-2-hydroxypropiophenon "bzw.

2-Hydroxy-5-methylsulfonylacetophenon ersetzte, erhielt man:

5-Äthyl-2-hydroxy-3-nitroacetophenon, Έ = 120-122⁰G, 2-Hydroxy-3-nitro-5-propylacetophenon, Έ = 67-69°C, 5-Cyano-2-hydroxy-3-nitroacetophenon, P = 137-140⁰C, 5-Äthyl-2-hydroxy-3-nitropropiophenon, J¹ = 86,5-87,5°C, ^-Cyano^-hydroxy^-nitropropiophenon, i¹ = 90⁰C und 2-Hydroxy-5-methylsulfonyl-3-nitroacetophenon, Ϊ = 189-191°C.

BezuRSbeispiel 29

Man fügte eine Lösung von 12,1 ml rauchender Salpetersäure (spezifische Dichte 1,5) in 120 ml Eisessig in einem Anteil zu einer gerührten Lösung von 41,7 g 4-Äthyl-2-methoxyphenol in 800 ml trockenem Methylenchlorid. Nach 1 Min. wurde die Lösung dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen orangefarbenen kristallinen Rückstand zu ergeben. Dieser wurde aus einer Mischung von Methanol und Wasser umkristallisiert, um 3113 g 4-Äthyl-2-methoxy-6-nitrophenol, P = 59-61⁰C₁ zu ergeben.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch ds.s als Ausgangsmaterial verwendete 4-Äthyl-2-methoxyphenol durch die geeignete Menge an 4-Brom-2-methoxyphenol ersetzte, erhielt; man 4-Brom-2-methoxy--6-nitrop:heriol, P = 108-110⁰C (umkristallisiert aus Äthanol).

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Man behandelte eine Lösung von 26,8 g 4~Methylphenyl-4-chlorbutyrat in 120 ml rektifiziertem Nitrobenzol anteilweise unter

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Rühren mit 25,2 g wasserfreiem Aluminiumchlorid. Man erhitzte die Mischling 8 Stdn. auf 6O-7O°C und kühlte dann ab und goß in eine Mischung von 300 g Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure und extrahierte zweimal mit Diäthyläther. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, das destilliert wurde, um 17*9 S 2-Hydroxy-5-methyl-(4~chlorbutyrophenon), Kp. = 135-136°C/O,3 mm Hg, P = 36-38°C zu ergeben.

Bezugsbeispiel 31

Man fügte 36 g 4-Methylphenyl-trifluoracetat tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 27 g Aluminiumchlorid in 35 ml Schwefelkohlenstoff bei 25°C während 1 Std. Die Mischung wurde dann unter Rückfluß 1 Std. erhitzt. Das Lösungsmittel wurde danach abdestilliert, ein Vorgang, der 90 Min. dauerte, die Temperatur der Reaktion allmählich im Verlauf von 15 Min. auf 115⁰C erhöht und danach die Mischung auf 90°C abgekühlt und 90 Min. bei 90°C gehalten. Die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 300 ml eiskalter 2riwäßriger Salzsäure behandelt und wasserdampfdestilliert. Das Destillat wurde dreimal mit 150 ml Diäthyläther extrahiert und danach der Extrakt eingedampft, um 30,8 g gelbes Öl zu ergeben. Man fügte eine Lösung dieses Öls in 470 ml Äthanol zu einer Lösung von 26 g Cupriacetat in 780 ml Wasser und behandelte danach die Mischung mit 52 ^aI wäßriger Ammoniaklösung (spezifische Dichte 0,880). Man ließ die Mischung 24- Stdn. stehen. Dei erhaltene grüne Feststoff wurde abfiltriert, mit 300 ml 2n-Salzsäure vermischt und auf 50⁰C erhitzt. Danach wurde die Suspension abgekühlt und mir dreimal 50 ml Diäthyläther extrahiert und man erhielL nach Abdampfen des Lösungsmittels ein dunkles Öl. Die Destillation uad das Sammeln der Fraktion mit einem Kp. = 90-120°C/>0 mm Hg ergaben ein gelbes Öl, das sich beim Kratzen verfestigte. Dieses Material wurde aus Petroläther (Kp. = 60-8O⁰C) bei -70⁰C umkristallisiert, um 9»0 g 2-Hydroxy-5-methyltrifluoracetophenon,

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= 40,5-42⁰C, zu ergeben.

Man behandelte ^A g 4-Methylphenol mit 110 g Trifluoressigsäureanhydrid. Die Mischung wurde auf 40⁰C erhitzt, woraufhin eine heftige Reaktion stattfand. Nach Abklingen der Reaktion wurde die Mischung 30 Min. auf 9O-95°C erhitzt und destilliert, um 92 g 4-Methylphenyl-trifluoracetat, Kp. = 169-17O°C, zu ergeben.

Bezugsbeispiel 32

Man erhitzte eine innige Mischung von 90,0 g 4-Cyanophenylpropionat und 245 g Aluminiumchlorid 3 Stdn. auf 180⁰C. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Feststoff zu einem Pulver vermählen und vorsichtig zu einer gerührten Lösung von 225 ml konzentrierter Salzsäure in 1500 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 1 Std. gerührt und danach der erhaltene Feststoff abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert, um 65,0 g 5-Cyano-2-hydroxypropiophenon, F = 130-132°C, zu ergeben.

Man erhitzte 119 g 4-Cyanophenol und 140 g Propionsäureanhydrid gemeinsam 90 Min. unter gelegentlichem leichten Bewegen des Reaktionsgefäßes auf 170⁰C. Die Mischung wurde dann abgekühlt und in 1000 ml Eiswasser gegossen, woraufhin man ein öl erhielt. Dieses öl wurde abgetrennt und verfestigte sich dann. Es wurde aus einer Mischung von Äthanol und Wasser ■umkristallisiert., um 95 S 4-Cyanopte-nylpropionat, F = 44-46 C, zu ergeben.

BezuRsbeispiel 33

Man behandelte eine gerührte Suspension von 86,9 g Aluminiumchlorid in 500 ml Iiethylench.'.orid anteilweise mit 40,7 S 4-Ä-thylphenol. Man gab dann vorsichtig 28,95 ml rektifiziertes Propionylchlorid im Verlauf von 1? Min. zu.- Die Mischung wurde 24 Stan, gerührt und zum Rückfluß erhitzt und dann vorsichtig in eine Mischung von 1000 g Eis und 200 ml konzentrierter

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Salzsäure gegossen und die Mischung wurde 30 Min. gerührt. Man trennte die organische Schicht ab, wusch dreimal mit 100 ml Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte unter Erzielung eines braunen Öls ein. Die Destillation dieses Öls ergab 55»2 g 5-Äthyl-2-hydroxypropiophenon, Kp. = 80-82°C/0,5 mm Hg.

Bezugsbeispiel 54

Man löste eine Mischung von 54- g 4-Methylphenol und 77»5 g 4-Chlorbutyrylchlorid in 250 ml Xylol. Die Mischung wurde gelinge erhitzt, bis bei ca. 130⁰C eine heftige Eeaktion stattfand. Each Abklingen der Eeaktion wurde die Mischung ca. 40 Min. zum Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhörte. Man entfernte dann das Xylol im Vakuum und destillierte den Rückstand um, um 101 g 4-Methylphenyl-4-chlorbutyrat, Kp. = 116-118°C/0,2 mm Eg, zu erhalten.

Bezugsbeispiel 35

Man behandelte 90 ml einer gerührten wäßrigen 50 %-igen Gew./Vol. Natriumhydroxydlösung bei 110⁰C mit 13,4 g 2-Hydroxy-5-methyl-(4-chlorbutyrophenon) während 20 Min., währenddessen die Reaktionstemperatur auf 140⁰C anstieg. Man gab eine weitere Menge von 45 ml der wäßrigen 50 %-igen Gew./Vol. Natriumhydroxydlösung zu und erhitzte die gerührte Mischung während weiterer 2 Stdn. auf 140⁰C. Danach wurde die Mischung abgekühlt, mit 450 ml Wasser verdünnt, durch Behandlung mit Eisessig angesäuert und wasserdampfdestilliert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das mit dreimal 100 ml Diäthyläther extrahiert wurde- Der ätherische Erctrakt wurde im Vakuum eingedaiipft und die erhaltenen 6,43 g Rückstand kristallisiex"-en beim Ankratzen. Die Umkri^tallisacioii aus Petroläther (Kp. - 60-80⁰C) ergab Cycloprop^l-2-hydroxy-5-methylphenyl-keton, F = 66-68°C.

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Bezugsbeispiel 36

Man rührte eine Mischung von 7»O g 4-Brom-2-methoxy-6-nitrophenol, 2,12 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3»93 g Benzylchlorid in 70 ml trockenem Sulfolan 24 Stdn. bei 90-95 C. Die Mischung wurde dann mit 300 ml Wasser verdünnt und das erhaltene Öl mit dreimal 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit zweimal 50 ml 2n-wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit dreimal 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Erzielung eines Feststoffes eingedampft, der aus Äthanol unter Erzielung von 7)7 g 2-Benzyloxy-5-brom-3-methoxynitrobenzol, i¹ = 74-76⁰C, umkristallisiert wurde.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Brom-2-methoxy-6-nitrophenol durch die geeigneten Mengen an
2-Methoxy-4-methyl-6-nitrophenol bzw. 4-Äthyl-2-methoxy-6-nitrophenol
ersetzte, erhielt man

2-Benzyloxy-3-methoxy-5-methylnitrobenzol, Kp. = 173-175°C/ 0,4 mm Hg und

2-Benzylo^-5-äthyl-3-methoxynitro'benzol₁ Kp. = 184-186⁰C/ 0,1 mm Hg.

BezuRsbeispiel 37

Man löste 10,0 g 2-Hydroxy-5-methyl-3-nitrobenzoesäure in 50 ml absolutem Äthanol und behandelte die Lösung mit 3,0 ml konzentrierter Schwefelsäure langsam unter Kühren. Man erhitzte die Mischung während 20 Stdn. zum Rückfluß und goß dann in 2'}ü ml Wasser. L'er erhaltene gelbe Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, um 7,5 g methyI-?-nitrobenzoat, F = 97°C, zu ergeben.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das Äthanol durch wasserfreies Methanol ersetzte, erhielt man

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Methyl^-hydroxy^-methyl^-nitrobenzoat, ί¹ = 145-147°C (umkristallisiert aus Methanol).

Bezugsbeispiel 38

Man löste 5*0 g Methyl-2-nydroxy-5-methyl-3-nitrobenzoat in 50 ml einer 33 %-igen Gew./Vol.-Lösung von Dimethylamin in Äthanol und erhitzte die Lösung in einem geschlossenen Druckgefäß 20 Stdn. auf 100°G. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und behandelte den Rückstand mit 50 ml 2N-Salzsäure und wusch mit Wasser. Die Umkristallisation aus Methanol ergab 3,0 g NjN-Dimethyl^-hydroxy^-methyl^-nitrobenzamid, ρ = 160-162⁰C.

Bezugsbeispiel 39

Indem man wie vorstehend im Bezugsbeispiel 3 beschrieben arbeitete, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Oxalylchlorid durch die geeignete Menge Thionylchlorid ersetzte, erhielt man 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-carbonylChlorid.

Bezugsbeispiel 40

Indem man wie vorstehend im Bezugsbeispiel 3 beschrieben arbeitete, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Kalium-1-benzyl-1H-tetrazol-5-carboxylat durch die geeignete Menge an K&lium-2-benzyl-2H-tctrazol-5-carboxylao ersetzte, erhielt man 2-Benzyl-2H-tetrazol-5-carbonylchlorid.

Bezugsbeispiel 41

Man behandelte eine gerührte gekühlte Suspension von 0,82 g Kalium-1-(4-methoxybe.ⁱazyl)-1H-tetrazul-5-CÄX-boxylat ic 20 ml trockeneis. Dimethylformamid mit 0,39 g N,N-Dimoi;hyl-(chlormethylenimmonium)-chlorid und rührte die Mischung 30 Min. Man gab 0,54 g 3-Amino-5-äthyl-2-hydroxyacetophenon zu und rührte die Mischung 20 Stdn. bei Raumtemperatur.

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Die Mischung wurde mit 50 ml Methylenchlorid und 15 ml -231 wäßriger Natriumcarbonatlösung "behandelt, die organische Schicht abgetrennt, mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat"getrocknet und eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 0,2 g 3^l-Acetyl-5^l-äthyl-2'-hydroxy-1-(4~methoxybenzyl)-1H-tetrazol-5-carboxanilid, P = 138-139°C, zu ergeben.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Verbindungen der !Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, sublingual, nasal, rektal, parenteral oder topisch verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate, in derartigen festen Zusammensetzungen ist oder sind der Wirkstoff oder die Wirkstoffe mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie es normalerweise der Pail ist, außer inerten Verdünnungsmitteln weitere Substanzen, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Elixiere, die im Stand der Technik üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie V/asser und flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Hetz- und Suspendiermittel, und süßende, geschmackgebende, duftverleihende und Konservierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die ora'i e Ver&bx'eichurig uiarassen auch Kapseln aus absorbierbarem h^terial, wie Gelatine, die die aktive Verbindung odor die aktiven Verbindungen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipieiiten enthalten.

Die Verbindung (en) kann bzw. können auch sublingual durch

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Verabreichung sich relativ langsam lösender Tabletten verabreicht werden, die außer, daß sie inerte Verdünnungsmittel, wie sie gewohnlicherweise im Stand der Technik verwendet werden, süßende, geschmackgebende, duftverleihende und konservierende Mittel enthalten können.

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositoryen, die in an sich bekannter Weise formuliert werden und den Wirkstoff oder die Wirkstoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen Präparate für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Sie können z.B. durch filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.

Der Prozentanteil des wirksamen Bestandteils in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren, wobei es erforderlich ist, daß er einen derartigen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung für die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen 0,1 50 &c-.w.-% Tetrazol-Derivat, insbesondere, wenn, sie in Form von Tabletten vorliegen, enthalten. Wenn sie in. Aerosolform, wie nachstehend beschrieben, vorliegen, so sollten die Zusammensetzungen 0,2-5 Gew.-%, vorzugsweise 2-5 Gew.-%, Tetrazol-Derivat enthalten.

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Der aktive Wirkstoff oder die aktiven Wirkstoffe können nach bekannten Methoden für die Inhalation von Wirkstoffen, die selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind, verabreicht werden. So kann eine Lösung der Verbindung oder der Verbindungen in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, z.B. Wasser, mit einem mechanischen Zerstäuber, z.B. einem Wright-Zerstäuber, zerstäubt werden, um ein Aerosol von fein verteilten flüssigen Partikeln zu ergeben, die für die Verabreichung zur Inhalation auf oralem oder nasalem Weg geeignet sind. Die Lösungen können Stabilisierungsmittel und Pufferungsmittel zur Verleihung eines isotonischen Charakters, z.B. Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure enthalten.

Mittel für die Bildung von selbsttreibenden Zusammensetzungen zur Erzeugung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten sind z.B. im einzelnen in den US-Patentschriften 2 868 691 lind 3 095 355 beschrieben.

Die Verbindung oder die Verbindungen können auch oral durch Inhalation in Form eines trockenen, mit Hilfe einer Strahlmühle vermählenen Pulvers verabreicht werden, das mit ein oder mehreren geeigneten pharmazeutisch annehmbaren inerten festen Verdünnungsmitteln, ausgewählt unter z.B. Lykopodium, Borsäure, Stärke, Wismut.subcarbonat und schwerem Magnesiumcarbonat, verdünnt werden kann.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu der Verbindung oder den Verbindungen der IOrmel I ein oder mehrere Substanzen enthalten, die per se für ihre bronchcdilatatorische Wirkung beim Menschen bekannt sind, z.B. Isoprenalin, Salbutamol und Prostaglandin E^ (PGE^).

Es ist in hohem Ausmaß erwünscht, daß die Aerosole oder die mit Hilfe einer Strahlmühle vermählenen Pulver ein:- Teilchengröße von weniger als ca. 10 Mikron und -vorzugsweise weniger als 5 Mikron, z.B. zwischen 0,5 und 3 Mikron, besitzen, um eine wirksame Verteilung in den sehr engen Bronchiolen zu

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Cs

gewährleisten. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung mit Hilfe von Vorrichtungen, die kontrollierte Mengen der zu verabreichenden Wirkstoffe ermöglichen, z.B. mit Hilfe von Meßventilen.

Die verwendete Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,002 und 4, vorzugsweise zwischen 0,002 und 0,4 mg/kg Körpergewicht je Tag bei Verabreichung durch Inhalation in aufgeteilten Dosen und im allgemeinen zwischen 0,4 und 2000, vorzugsweise zwischen 0,4 und 40 mg/kg Körpergewicht je Tag bei oraler Verabreichung.

Die folgenden Zusammensetzungsbeispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

Zusammensetzungsbeispiel 1

Man brachte 600 mg mikrovermahlenes 3'-Acetyl-2'-hydro:xy-5^l-methyltetrazol-5-carboxanilid und 150 mg Emulgiermittel YN (eine Mischung von Ammoniumverbindungen, der sich vom Rapsöl ableitenden Phosphatidsäuren) in eine Aluminiumampulle (20 ml Kapazität) ein. Man gab dann 2,7 S Trichlormonofluormethan, 9»4 g Dichlordifluormethan und 4,4 g Dichlortetrafluoräthan zu, um ein Gesamtvolumen von 12,5 ml zu erhalten. Die Ampulle wurde mit einem eine Dosis von 0,05 ml freigebenden Meßventil verschlossen. Jede Dosis (gebildet aus 0,05 ml Suspension) des aus der so erhaltenen unter Druck gesetzten Packung freigegebenen Aerosols enthielt 2,4 mg 5^l-Acetyl-2'-hydrox7-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid*

Zusa^cnensetzungsbeispiel 2

stellte in dei üblichen Weise Kapseln für die orale Verabreichung durch Füllen von Gelatinekapseln der Größe 2 mit jeweils 255 mg der folgenden Zusammensetzung her:

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5' -Acetyl-2' -hydroxy-5' -metliyltetrazol-5-

carboxanilid 150 mg

Lactose 50 mg

Stärke 50 mg

Magnesiumstearat 2,5

Aerosil 2,5

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Claims (12)

1. Patentansprüche

   [worin R ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsu1finyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl- Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine Hydroxy-, Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamcyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl-, Benzyloxy-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

   -CR²=NOR³ (II)

   bedeutet (worin R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, Aralkyl- oder Trifluormethylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein ivascorstoff^Lorn oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfa"!lK durch eine Phenyl¹ grvppe substituiert ist, bedeutet oder eine Ar^.· -jruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den geradkettigen oder verzweigten Alkyl- und

   909 8 19/07U

   ORIGINAL INSPECTED

   Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und den Hydroxy-,

   Trifluormethyl- und Nitrogruppen, bedeutet) und m Null, 1,

   oder 3 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn m 2 oder 3 bedeutet] und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. 2. 2'-Hydroxytetrazol-5-carboxanilid 3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-S-carboxanilid 3'-Äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid 3'-Acetyl-5'-äthyl-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid 3'-Acetyl-2¹-hydroxy-5'-nitrotetrazol-5-carboxanilid

   3'-Acetyl-5'-acetylamino-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid

   2'-Hydroxy-3'-isobutyryl-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid

   3'-Acetyl-5'-cyano-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid

   3'-Cyclopropylcarbonyl-2'-hydroxy-5 '-methyltetrazol-5-carboxanilid

   2'-Hydroxy-5'-methyl-3'-trifluoracetyltetrazol-S-carboxanilid

   3'-Acetyl-5'-fluor-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid 3·-Acetyl-5'-brom-2'-hydroxytetrazol-5-carboxanilid 3·-Acetyl-2'-hydroxy-5'-methoxytetrazol-S-carboxanilid

   5*--0γο.ιο-2 '-hydroxy-3 '-propionyltetrazol-S-carboxanilid

   2'-Hydror.y--5 ·-methyl-3 '-phenylacetyltetrazol-5-carboxanilld

   3'-Acetyl-5'-amino-2'-hydroxytetrazol-5-carboxani3 id

   3'-Acetyl-2¹-hydroxy-5'-methylsulfonylt.3trazol-5--;arboxanilid

   -3'-methoxytetrazol-S-carboxanilid 5'-Äthyl-2'-hydroxy-3'-methoxytetrazol-S-carboxanilid

   9 0 G Π 1 9 / 0 7 U

   2·-Hydroxy-3'-methoxy-5'-methyltetrazol-S-carboxanilid 3'-Butyryl-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid

   3 ^t-(N_iN-Dimethylcarbamoyl)-2'-hydroxy-5'-methyltetrazol-S-carboxanilid

   2·-Hydroxy-3'-methoxycarbonyl-5¹-methyltetrazol-S-carboxanilid

   3 ^l-Äthoxycarbonyl-2'-hydroxy-5 '-methyltetrazol-S-carb3'-Acetyl-2'-hydroxy-5'-propyltetrazol-5-carboxanilid 3'-Acetyl-2'-hydroxytetrazol-S-carboxanilid 5'-Äthyl-2'-hydroxy-3'-propionyltetrazol-S-carboxanilid 2'-Hydroxy-5'-methyl-3'-propionyltetrazol-5-carboxanilid 5'-Brom-2'-hydroxy-S'-methoxytetrazol-5-carboxanilid

   2'-Hydroxy-3'-(1-hydroxyimino)-äthyl-5'-methyltetrazol-S-carboxanilid

   2'-Hydroxy-3'-(1-methoxyimino)-äthyl-5'-methyltetrazol-5-carboxanilid

   5 ^r-Äthyl-2'-hydroxy-3'-(1-hydroxyimino)~äthyltetrazol-5-carboxanilid und

   5·-Äthyl-2'-hydroxy-3'-(1-methoxyimino)-äthyltetrazol-5-carboxanilid
3. 3. Verfahren zur Herstellung der Tetrazol-Derivate gemäß Anspruch 1, mit Ausnahme von denjenigen., in deren Formel R eine Gruppe der Formel II bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen, die in einer Verbindung der allgemeinen For-. mel-i

   '3/07 14

   NHCO-CN^R⁷

   (HI)

   r 4

   [worxn R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dxalkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Akanoyl-, Alkoxycarbonyl-, AIkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl-, Benzyloxy-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet, R ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulf inyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dxalkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Aikr-uioyl-, Alkoxycarbonyl-, Al'coxycarbonylamino-, Alkylcarbameyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine Formyl-, «itro-, Trlrluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl-, itenzyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, TtJ-razol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl-, Benzyloxy-. Aralkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und η Null, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 bedeutet, R eine Schutzgruppe, insbesondere eine

   9 0 !■■ f; ' 9 / 0 7 U

   ORfGiNAL iNSPECTED

   - -err -

   Benzylgruppe bedeutet oder, wenn R eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser .Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine Formyl-, Trifluoracetyl-, SuIfamoyl-, Carboxy-, Carbamoyl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet, R auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, CN* eine

   7 Tetrazol-5-yl-gruppe bedeutet und R eine Schutzgruppe, insbesondere eine Benzyl- oder eine 4-Methoxybenzylgruppe, entweder in 1-Stellung oder in 2-Stellung der durch CN, dargestellten Tetrazol-5-yl-gruppe bedeutet] oder in einer Mischung dieser Verbindungen enthalten, sind, durch Wasserstoff ersetzt.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei R eine Benzyl- und/oder

   R eine Benzyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Schutzgruppe oder diese Schutzgruppen durch Wasserstoff ersetzt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel III in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators und in einem organischen Lösungsmittel einer Hydrierung unterzieht.
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei R" eine Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Benzylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, indem man Essigsäure und Bromwasserstoff auf die Verbindung der allgemeinen Formel III einwirkan läßt.
6. 6. Verfahren gemäi. Anspruch 3, wobei R eine 4-Methoxybenzyl-

   'jruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß mar. diese; 4-Methoxybenzylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, indem man eine Säure, gegebenenfalls in der Wärme, auf die Verbindung der allgemeinen Formel III einwirken läßt.

   ORIGINAL INSPECTED

   - J&2 -

   ζ 2 ΰ Λ υ J 31
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei R eine Benzyl- und/oder

   R eine Benzyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Schutzgruppe oder diese Schutzgruppen durch Wasserstoff ersetzt, indem man wasserfreies Aluminiumchlorid auf die Verbindung der allgemeinen Formel III in dem Medium eines organischen Lösungsmittels und in der Wärme einwirken läßt.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-Derivaten gemäß An-Spruch 1 [mit Ausnahme derjenigen, in deren Formel R eine Alkylsulfinyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkanoylamino-, Hydroxy-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Benzyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel II bedeutet], dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   (TV)

   [worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulf onyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylrect cder eine Formyl-, NiLiu-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl-, SuLfamoyl-, Tetrazol-5-yx-, Areükanoyl- oder

   Aroylgruppe bedeutet, R ein Halogenatom oder eino geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alky«thio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-,

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   ORIGINAL INSPECTED

   > 2845931

   Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-,Trifluoracetyl-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und m Null, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituen-

   ten R gleich oder verschieden sein können, wenn m 2 bedeutet, R eine Schutzgruppe bedeutet oder, wenn R eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine Formyl-, Trifluoracetyl-, Sulfamoyl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet, R auch ein Wasserstoffatom darstellen kann] mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze, vorzugsweise in Anwesenheit eines Aluminiumsalzes, in dem Medium eines organischen Lösungsmittels und in der Wärme umsetzt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-Derivaten gemäß Anspruch 1, in deren Formel zumindest ein Symbol R eine Grup-

   2 3

   pe der Formel II (worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind) bedeutet, wobei jedes weitere Symbol R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt (mit Ausnahme von denjenigen Derivaten, in deren Formel R eine Alkanoyl-, Alkoxyc:-.rbor.yl-, Cycloalkylcarbonyl-, Formyl-, Trif luoracetyl-, Cyano--, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   9C- ⁵T: 9/071 4

   ORIGINAL INSPECTED

   [worin R ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfony1- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylaraino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carb-

   2 amoyl- oder Benzyloxygruppe bedeutet, R wie in Anspruch 1 definiert ist, ρ I₉ 2 oder 3 bedeutet und r Null, 1 oder 2

   10

   bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn r 2 bedeutet, und die Summe von ρ und r 1, 2 oder 3 ergibt] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   H₂NOR³ (VI)

   (worin R wie in Anspruch 1 definiert ist) in Form eines ihrer Salze, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, in dem Medium eines polaren Milieus und bei einer Temperatur von 15 bis 100°C umsetzt.
10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

    [worin R eine ger^'ikettige oder verzweigte Alk^lsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppo, wobei jede dii;si»r Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsuitamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlen-

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    ORIGINAL INSPECTED

    stoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbaraoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine Formyl-; Trifluoracetyl-, Sulfamoyl-, Cyano-, Carbamoyl-,

    12 Aralkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet, R ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carbamoyl-, Benzyloxy-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe oder eine Gruppe der Formel II, die wie in

    2 3

    Anspruch 1 definiert ist (und worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind) bedeutet und q Null, 1 oder 2 be-

    12 deutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn q 2 bedeutet], dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

    OH

    Cvin)

    1Ί 1 ^
    «'worin R , R " und q wie vorstehend definiert sind) mit dea; Dikaliumsalz der Telrrazol-5-carbonsäure in Anwesenheit von N.N-DimetK/lchlormethylenimmoniumchlorid oder tiner Quelle hiervon und vorzugsweise bei einer Temperatur von -25 bis +35⁰C umsetzt.

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11. 11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sich eine Stufe der Umwandlung nach einer an sich bekannten Methode des erhaltenen Tetrazol-Derivats der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in ein pharmazeutisch annehmbares Salz anschließt.
12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Tetrazol-Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder einem pharmazeutischen Umhüllungsmittel enthalten.

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