SU961560A3 - Способ получени производных тетразола или их солей - Google Patents

Способ получени производных тетразола или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU961560A3
SU961560A3 SU792760899A SU2760899A SU961560A3 SU 961560 A3 SU961560 A3 SU 961560A3 SU 792760899 A SU792760899 A SU 792760899A SU 2760899 A SU2760899 A SU 2760899A SU 961560 A3 SU961560 A3 SU 961560A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
carboxanilide
group
acetyl
decomp
oxy
Prior art date
Application number
SU792760899A
Other languages
English (en)
Inventor
Энтони Рамсден Кристофер
Ноулес Филип
Джонатан Льюис Эдвард
Лант Эдвард
Эрнст Райт Дерек
Original Assignee
Мэй Энд Бейкер Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мэй Энд Бейкер Лимитед (Фирма) filed Critical Мэй Энд Бейкер Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU961560A3 publication Critical patent/SU961560A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Изобретение относится к способам под лупе ния новых производных тетразена, ко торые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения амидов тет— разолилкарбоновой кислоты взаимодействием галоидпроизводных тетразол-5-карбоновой кислоты с производными фенилами*·. Hafl^·
Целью изобретения является способ получения новых амидов тетразол-5-карбоновой кислоты, обладающих пенными фармацевтическими свойствами.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения произвол. ных тетразола общей формулы ной цепью, содержащую 2-4 атсма углерод да, алкоксикарбонильную группу, содержащую 2 или 3 атома углерода, циклопропилкарбонильную группу, трифторацетильную 5 группу или фенилацетильную группу;
I? представляет собой водород или атом галогена, или алкильную неразвер— вленную группу, содержащую 1—3 атома углерода, метоксигруппу, метилсульфонил— ]0 группу, апетиламиногруппу, нитро- или цианогруппу, иди;их солей.
Способ заключается в том; что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы где R представляет собой К! , N -диметилкарбамидальную группу, алканоипьную группу с неразветвленной или^азветвлен15
(Й)
где R и имеют указанные значения, с двухкалийной солью тетразол—5—карбоновой хислоты в присутствии N , N-диметил(хлорметилениммоний) хлорида или его £>61560 источника, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.
Процесс проводят обычно при (-25) (35)°С.
В качестве источника N , N -диметил·-; 5 , (хлорметилениммоний) хлорида используют смесь хлорангидрида кислоты, например щавелевой, и. диметилформамида.
В соединении формулы I каждый атом водорода в группах -ОН, -NHCO и -МН to может вызывать таутомерию, при этом все получаемые таутомерные формы присутствуют в большем или меньшем количестве и находятся в динамическом равновесии друг с другом. 15
Фармацевтически допустимые соли и основания соединения формулы I - это соли, катионы которых при терапевтических дозировках сравнительно безвредны для организма животного, поэтому- фарма-20 кологические свойства исходных соединений формулы Т не ухудшаются побочными эффектами этих катионов. К таким с солям относятся соли щелочных металлов, например натрия или калия, аммониевые 25 соли и соли аминов, применимые' в фармакологии, например этилендиамина, холина, диэтаноламина, триэтаноламина, октадециламина, диэтиламина, триэтипамина, 2-амино-2-( оксиметил)-пропан-1,3-дирла 30 и 1-(3,4-диоксифенил)-2-изопропиламиноэтанола.
Предлагаемые тетраз о ль ные производные обладают важными фармакологическими свойствами, особенно ценными для 35 лечения аллергических заболеваний, например расстройств дыхательных путей, таких, которые вызываются .^взаимодействием антител в тканях со специфическими 4 О антигенами, как, ,например, аллергическая бронхиальная астма.
Особо важными являются те соединения формулы Ϊ, в которых R - диметицi карбамоил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, метрксикарбонил, этоксикарбонил, циклопропилкарбонил, трифгорацетип или фенилапетил и R* соответствует приведенному определению, и их фармацевтически приемлемые соли.
К числу соединений формулы I, пред»· ставлякпдих особую пенность, относятся:
3' -Ацетил-2* -окси-5 -метилтетразол—5-карбоксанил1у1 (А);
3* —Ацетил-5* -этил-2* -окситетразол-5-карбоксанипид (В); f
3* -Ацетил-2* -окси-5 -нитротетразол-5-карбоксанплид (С);
55,
3* -Ацетил-5*1-ацетиламин-2* — окситетразол-5—карбоксанилид (D );
21 -Окси-3 —изобутирил—5* —метилтет— разол-5—карбоксанилид (Е);
3’ -Апетил-5Х-пиан-2z -окситетразол-5-карбоксанилид (F);
3' -Циклопропилкарбонил-2/ -окси-5* —метилтетразол-5—карбоксанилид (G );
-Окиси—5* —метил—З1 —трифторацетил— тетразол-5-карбоксанилид (Н);
-Ацетил-5Г -фтор-2‘/ -окси'гЬтразол-5— —карбоксанилид (j );
3**—Ацетил—5*—бром—21 —окситетразол—5—карбоксанилид (!);
3'—Ацетил—2*—окси—5/ —метокситетра— зол-5-карбоксанилид (К);
5*-Пиан-2 окси-3 -пропионилтетразол-5-карбоксанйлид ( Ь );
2* -Окси-5* -метил-3* —фениланетилтетразол-5~карбоксанилид (М);
3' -Ацетил-2 — ок си-5* -метилсульфо нилтетразоп-5-карбоксанипид (О);
-Бутирил-2 -окси-5,-метилтетразол-5-карбоксанилид (Р);
(3Ζ-(Ν , М-Диметилкарбамоил)-2/-окси—5 —метилтетразол—5-карбоксанилир (0.);
-Окси-3 '—метоксикарбонил—5 —метилтетразол-5-карбоксанилид (R);
Зт - Этоксикарбонил-2* -окси-5' -метилтетразол-5-карбоксанилйд (S);
3* -Ацетил-2* -окси-5 *-пропилтетразол-5—карбоксанилид (Т);
3*-Ацетил-4 -окситетразол-5—карбоксанилид ( U ): ' (
5* -Этил-2 -окси-3 -пропионилтетразол-5-карбок$анилид (V);
2'-Окси-5 -метил-3* -пропиоиилтетра’зол-5-карбоксанилид (\</); и их фармацев тически допустимые СОЛИ;·
В фармакологических испытаниях новые соединения подавляют пассивную кожную анафилактическую (РСА) реакцию, / вызываемую соединением фиксированных в тканях реагинных антител с антигенным веществом (реагин-аллергенное взаимодействие); они проводятся по методике, описанной Огилви Для этих испытаний сыворотку берут у крыс, которые были заражены личинками нематодного паразита Nippos-brongy(jUjiVroviCietisisJB результате заражения паразитом/· реагйнные антитела вырабатываются в животном-хозяине июбнаруживатются в сыворотке, отобранной у таких животных. Другие, неэараженные животные, получают подкожные инъекции соответствующих разбавлений такой сыворотки, и затем им через 48 ч внутривенно вводят аллергенное вещество вместе с синим красителем Эванса,
Аллергенное вещество представляет собой всплывающую после центрифугирования жидкость гомогенатов взрослых Nipposironjpftjs - червей, которых размягчают в растворе Тирода. Участки реакции РСА визуально определяют по распространению синего красителя Эванса в результате увеличенной капиллярной > проницаемости1 вследствие освобождения биологически активного ве.-j шёства в клетках, где произошло реагииаллергенвое взаимодействие. Новые соединения при внутривенном введении сразу перед инъекцией аллергена или после введения перорально за 30 мин до введения аллергена предотвращают развитие реакции РСА.
В табл. 1 даНа внутривенная доза в мг/кг веса животного, которая вызывает 100%-ное ингибирование реакции РСА (ЕД 100)
В табл. 2 - пероральная доза в мг/кг веса животного, дающая 50%-ное ингибирование реакции РСА (ЕД-50).
Т а б л иц а 1
Соединение ED 100, мог/кг (внутривенно)
А 0,01
В 0,01
С 0,0£
Е 0,02
F 0,01
G 0,02
Э 0,01
0,05
К 0,01
L 0,02
Р 0,05
Q 0,02
R 0,05
S 0,01
т ,0,01
υ 0,005
•у 0,01
V/ 0,02
ί
061560
Таблица 2
Соединение Е D 50, мг/кг j(перорально)
5 А 0,06
В 0,19
С 0,04
10 Е 3,2
. F 0,4
R. 5,6
15 S 3,6
т 0,46
υ 0,06
V 1,3
20 i w 0,88
Применение соединений формулы I удобно тем, что они очень мало токсичны для млекопитающих. Например, соединения А и С, вводили перорально мышам дозами 100 мг/кг веса тела животного, при этом даже через 3 дня такие большие дозы не вызывали . смерть животного.
Пример 1. Соединение В. Раствор сухого диметилформамида (1,5 мл) в сухом ацетонитриле (3,6 мл) ; при — 20° С обрабатывают по каплям при перемешивании раствором хлорангидрийа щавелевой кислоты (0,53 мл) в 0,6 мл сухого ацетонитрила. Полученную белую суспензию перемешивают при - 20° С 15 мин, затем обрабатывают двухкалийной солью тетразол-5-карбоновой кислоты (1,14 г), и смесь перемешивают при - 20гС 20 мин. Полученную смесь обрабатывают раствором З-амино-5-етип—2-оксиацетофенона (1,08 г) в 2 мл сухо* го пиридина, дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 20 ч. Затем смесь обрабатывают смесью 30 мл ; дихлормета на и водным раствором карбоната натрия (20 мл, 2 н.). Дихлорметано50 1 вый слой ^отделяют, водный слой промывают еще 20 мл дихлормета на и подкисляют до pH 1 концентрированной соляной кислотой. Полученный оранжевый осадок г отфильтровывают, промывают водой, пере55 кристаллизовывают из ледяной уксусной ; кислоты (20 мл) и получают З'-ацетил—5 -етил-2/ —оксипатразол-5-карбоксан»ЛИД (0,55 г) с т.пл. 243-245, С.
061860
Пример 2. Соединение В.
Смесь Ν, Н/-диметил(хлорметилениммоний)хлорида (0,26 г), двухкалийной соли тетраз о л-5-карбоновой· кислоты (0,38 г) и 15 мл сухого диметилформ?амида перемешивают при комнатной, температуре 30 мин. Добавляют З-амино-5-этил-2-оксиапетофенон (0,36 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют смесь 20 мл ’ дихлорметана и 20 мл -2 н. раствора би·*, карбоната натрия; смесь тщательно вэбал*1 бывают и водный слой отделяют. Дихлорме* тановый слой внова промывают 20. мл 2 н. водным раствором бикарбоната нат- 15’ рия. Водные слои объединяют и подкисляют до pH 1 концентрированной соляной кислотой. Получают 3’ -ацетил-5 этил— -2' -окситетразол-5-карбоксанилид (0,12 г) с т.пл. 240-242°С.. 20
Следуя методике, описанной в предшествующих примерах, и используя соответствующие исходные вещества общей формулы 1 получают: 25
3’ -Ацетил- 2f -окси-5 '-метилтетразол— -5-карбоксанилид с т.пл. 257°С (разлож.)^
3* -Ацетил-21 -окси-51 -нитротетразрл* —5-карбоксанилид с т.пл. 239—240°С (разл); · z
3* -Ацетил-5 *-ацетиламино-2 -окситетразол-5—карбоксанилид с т.пл. 270271°С (рази.);
2* -Окси-3’ —изобутирил-5 '-метил тетразол-5-карбоксанилид с т.пл. 224-225°С (рази.);
3* -Апетил-5 г-циано-2 -окситетразол-5-карбоксанилид с т.пл. 270—274°С (разл.); f ’-Циклопропилкарбонил-2 —окси-б'— -метилтетразол-5-карбоксанилид с т.пл. 261—263°С (разл.);
21 -Окси-5 ’ —метил-З^-трифторацетилтетразол-5-карбоксанилид с т.пл. 248249°С (разл.);
3' —Ацетил-5’ -фто j*-2z -окситетр^зо^* -5—карбоксанилид с т.пл. 237-239 С (разл.);
’ -Ацетил-5бром-2' —окситетразол—5-карбоксанилид с т.пл. 252—254°С (разл.);
3’ -Ацетил-2* —окси-5 —метокситетра— зол—5—карбоксанилид с т.пл. 251—253°С (разл.);
5' -Пиаш>-2’ -окси-З -пропионилтетра-ч эол-5-карбоксанилпд с т.пл. 257—259°С (разл.); ’
2'-Окси-5 -Метил-3 -фенилацетилтетразол-5-карбоксанилид с т.пп. 2O2QC (разл.)
3' —Ацетил-2’ —окси-5х —метилсульфонилтетразол-5-карбоксанилид с тля. 256259°С (рази.);
З'—Бутирил-2’ —окси-5’ -мет ил тетраз ол-5—карбоксанилид с т.пл. 231-233®С (рази.);
3—(N ,Ν -диметилкарбамоил)-2' -оксв—5' -метилтетразол-5-карбоксанилид с т.пл. 235°С (разл.);
21 -Окси-3' -метоксикарбонил-5{-метилтетразол-5-карбоксанилид с т.пл. 238240°С;
З' -Этоксикарбо нил-2г -оксв-51 -метилтетразол-5-карбоксанилид с т.пл. 252254°С (разл.);
З1 -Ацетил-2’ -окси-5 '-пропилтетразол-5-карбоксанилид с т.пл. 179-180°С · (разл.);
3’ -Ацетил-2’ -окситетразол-5-карбоксанилид с т.пл. 239-241 °C (разл.);
Этил-2 * -окси-3 '-пропионилтетрезов-5-карбоксанилид с т.пл. 225—226°С (разл.);
2* -Окси-5 ’-метил-3 —пропионилтетразол-5—карбоксанилид (разл. из этанола).
с т.пл. 230-232°С

Claims (2)

  1. 36б исгочнтжа, и целевые продукты выдел ют в свободном виде или в виде сопей. Процесс провод т обычно при (-25) (35)С. В качестве источника N , N-диметил -; (хлорметилениммоний)хлорида используют смесь хлорангидрида кислоты, например щавелевой, и, диметипформамвда. В соединении формулы I каждый атом водорода в грушах -ОН, -ЫНСО и -МН может вызывать таутомерию, при этом все получаемые таутомерные формы при сутствуют в большем или меньшем коли честве и наход тс  в динамическом равновесии друг с другом. Фармацевтически допустимые соли и основани  соединени  формулы 1 - это соли, катионы которых при терапевтических дозировках сравнительно безвредны дл  организма жтшотного, поэтому фарма кологические свойства исходных соединений Г не ухудшаютс  побочными эффектами этих катионов. К таким с .сол м относ тс  соли щелочных металлов, например натри  или кали , аммониевые соли и соли аминов, применимые в фармакологии , HanpHViep этилендиамина, холина , диэтаноламина, триэтаноламина, окта .дециламина, диэтиламина, триэтипамина, 2-амино-2-(оксиметш1)-пропан-1,3-дирла и 1-(3,4«диоксифенил)-2-изрпрошшами1гоэтанола . Предлагаемые тетразольные производные обладают важными фармакологическими свойствами, особенно ценными дл  лечени  аллергических заболеваний, например расстройств дыхательных .путей, таких, которые вызываютс  хвзаимодействием антител в ткан х со специфическими антигенами, как, ,например, аллергическа  бронхиальна  астма. Особо важными  вл ютс  те соединени  формулы 1, в которых R - диметвдi карбамоип, аиетил, пропиошш, буттфкл, изобутирил, метрксикарбонил, этоксикарбонил , циклопрошшкарбонил, трифпрорацетил или фенипацетил и R соответствует приведенному определешно, и их фарх1аце тически приемлемые соли. К числу соединений формулы I, пред стаал юших особую ценность, относ тс : з-Ацетил-2-окси-5тметнлтетразол -5-карбоксашипш (А);. з -Ацетизь-Б -втвл-2 -окситетразол -5нкарбоксанилид (В); S -Ацетш -2 -OKCW-5 -шггротетразол 5-карбоксатшид (С); З -Ацетил--5-ацетиламин-2 -окситетазол-5 карбоксашшто (D ); 2 -Окс№-3 -изобутирил-б -метилтет ааол-5-карбоксакш1ИД (Е); 3-Ацетил-5 -циан-2-окситетрааол-5 карбоксанилид (F); 3 -Цйклопропилкарбоиил-2 -окси-з метилтетразолгб-карбоксанилид (G ); 2 -«QsHuH-S -метил-3 -трифторацетип- етразол-5-карбоксанилид (Н); З-Апетип б -фтор-2 -оксич тразол-5карбоксанилид (d); 3 «-Ацетил-5 -бром-2 -окситвтразо 5-карбоксанилид (J); З -Адетил-2 -окси-5-мётокситетра- ол-5- карбоксанилид (К); 5-11иан-2 окс№-3 -прошюнилтетразол-б-карбоксаншгид (Ь );.. 2 -Окс№-5 -метил-3 -фенилацетилтетраол-З-карбоксанюхид (М); 3-Адетип-2-окс -5 -метилсульфониз1тетразо№-5-карбоксанилид (О); з -Бутирнл-2 -окси-5 -метилтетразо№5-карбоксанилид (Р); 3(М , К/-Диметипкарбамоил)-2-окси-5 -метилтетразол-5-карбоксанипш (и) 2 -Окс-и-З -метоксикарбонил-б -метиптетразол-5-карбоксанилид (R); з- Этоксикарбонил-2-OKCW-5-метилв-етразол-З-карбоксанилйд (S); з-Ацетил-2-сжс -5-пропилтетразол-5-карбоксанилид (Т); з-Ацетил-4 -окситетразол-5-карбоксанилид (и ): б-ЭтиJ -2 -окси-3 -пропионилтетразол-5-карбо &amp;анилид (V); 2-Окси-5 -метил-3 -пропионилтетразол-5-карбоксашшид (); и их фармацевтически допустимые.-солиг В фармакологических испытани х новые соединени  подавл ют пассивную кож ную анафилактическую (РСА) реакцию, / вызываемую соединением фиксированных в ткан х реагинных антител с антигенным веществом (реагин-аллергенное взаимодействие ); они провод тс  по методике, описанной Огилви t. Дл  ётих испытаний сыворотку берут у крыс, которые были заражены личинками нематодного паразита Nipposirorg-yйи5 ,Ьгчзй1е1е115 5Б результате заражени  паразитом реагйНвые антитела вырйбатываютс  в животном-хоз ине и обнаруживатютс  в сыворотке, отобранной у таких животных. Другие, неэараженные животные , получают подкожные инъекции COOTветствукйдих разбавлений такой сыворот ки, и затем им через 48 ч внутривенно 56 ввод т аллергевное вешество вместе с свекл красителем Эвавса, Алпергевное вещество представл ет собой всплываюшую после центрифугировани  жидкость гомогеватов взрослых NippOSlrongN&amp;jS fcrd iEieM is - червей Kotopux разм гчают в растворе Тирода. Участки реакшш PGA визуально опреде|шют по распростракевию синего красптел  Эвавса в результате увеличеввой капилл рной I провиоаемости вспедствш освобождени  биологически активного ве. шёства в клетках, где произошло реагин аллергенное взаимодействие. Новые сое динени  при внутривенном введении сразу перед инъекцией аллергена vans после вве дени  пероральво за ЗО мин до введ&amp;ни  аллергена предотвращают развитие реакции РСА. В табл. 1 даВа внутривенна  доза в мг/кг веса животного, котора  вь1зывает 100%-ное ингибирование реакции РСА (ЕД 100).. В табл. 2 « пероральна  доза в мг/к веса животного, дакхца  50%-ное ивш-бврование реакции РСА (ЕД-50). .Таблица 1 0 Применение соединений формулы I удобно тем, что они очень мало токсичны дл  млекгаштвк цих. Например, соединени  Аи С, вводили перорально мышам дозами 100 мг/кг веса тела животного, при этом даже через 3 дн  такие большие дооы не вызывали . смерть животного . Пример 1. Соединение В. Раствор сухого двметилформамида (1,5 мл) в сухом ацетрнитриле (3,6 мл) при 20С обрабатывают по капл м при перемешивании растворс д хлора нпщрШа щавелевой кислоты (0,53 мл) в / О,6 мл сухого ацетонитрила. Полученную белую суспензию перемешивают при - 20° С 15 мин, затетл обрабатывают двухкалийной солью тетразол-5-карбоновой кжшоты (1Д4 г), и смесь перемешивают при -2О С 20 мин. Полученную смесь обрабатывают раствором 3-амивсх-5-етип 2-ОБсвацетофенова (1,08 г) в 2 мл сухого пиридина, дают нагретьс  до комнатной температу и перемешивают 2О ч. Затем смесь обрабатывают смесью 30 мл дихлорметана и водным раствором карбоната натри  (20 мл, 2 н.). Дихлорметат вый слой чотдел ют, слой промывают еще 20 мл дихлорметана и подкис; ют до рН 1 концентрированной сол ной кислотой. ГЬшученный оранжевый осадок отфштьтровывают, промывают водой, перекристаллшовывают ю лед ной уксусной кислоты (20 мл) и получают 3-ацетил -5-етип- 2/«ч ксиз этразол-5-карбоксав ЛИД (О,55 г) с Т.ПЛ. 243-24SPC. Пример
  2. 2. Соединение В. Олесь N , К/-дг метип{5Шорметипет1Л моний )хло5ида (0,26 г), двухкалийной соли тетрааол-5-карбоновой кислоты (0,38 г) и 15 мл сухого дтаметилформ амида перемешквают при комнатной, температуре ЗО мин. Добавл ют З-амино-5 этип-2-оксиацетофенон (0,36 г), и смес перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавл ют смесь 20 мл дизшорметана и 20 мл -2 н. раствора би- карбоната натри ; смевь тщательно вабал бывают и водный слой отдел ют. Дихлорм тановый слой внова промывают 20. мл .2 н. водным раствором бикарбоната натри . Водные слои объедин ют и подкиол ют до рН 1 концентр|фованной сол ной кислотой. Получают З-ацетил-б-этил-2 окситетразо№-5-карбоксанилид (ОД 2 с т.пл. 240-242°С. Следу  методике, .описанной в предшес твующих примерах, и использу  соответствующие исходные вещества общей формулы 1 получают: 3-Ацетил-2 -окси б-метилтетразол-5-карбоксашшид с т.пл. (разлож 3 -Ацетил 2-окси-б -нитротетразол -Б-карбоксанилид с т.пл. 239-24ОС (раэл) 3 -Ацети -б -вцетиламино-2 -окситетрааол-б-карбоксанилид с т.пл. 27О271 С (разл.); 2 -Окси-З -изобутирил-з-метиптетра зоп-Б-карбоксанилщ с т.пл. 224-22б с (разл.); 3-Апетип-б-1шано-2-окситетразолп -5-карбоксанилид с т.пл. 270-274 С (разл.); з-Циклопропй карбонип-2 метилтетразол-5-карбоксанилид с т.пп. 261-263 с (разл.); 2 -Окси-б -мети№-3-трвфторадетиптетразол-б-карбоксанипид с т.пл. 248249°С (разл.); 3-Адетиз -б-фто 2-окситетразо;. -бнкарбоксанИлид с т.пп. 237-239 С (разл.); 3 -Ацетил-б -бром-2 -окситетразол-б-карбоксашшйд с т.пп. 252-2б4 С (разл.); 3 -Ацети№-2 -окси-б -ме1чжситетразол -б-карбоксашогад с т.пл. 261-2бЗ С (разл.); б-Циаш -2 -прошюшштвтрач зоп-б-карбоксанилид с т.пл. ( разп.); 2гОкс -б -метип-3 -фенилапетдаггетр зоп-бнвиарбоксаншлзд с T.mi. (раз 3 -Ацетип-2 -окс№-б -члеткпсульфонилтетраэол-б-«арбоксвнилид с TJBI. 266269 С (разл.); 3-Бутирил-2 -оксв-б -метилтетразол-б-«арбоксанилид с т.пл. 231-233 С (раал.); 3-(М ,N имeтилкapбaмoил)-2-oкcв -5 -метилтетразол-б-карбоксанипид с т.пл. 23б°С (разл.); 2 -Окси-З -метоксикарбонип-б -метилтетразол-б-карбоксанилид с т.пл. 23&amp;240 С; З -Этоксикарбонип-2 -оксв-б -метнптетразоп-б-карбоксаншгад с т.пп 262254 С (разл.); з -Ацетил-2 -прошштетразол-б-карбоксанипид с т.пл. 179-180 С (разл.); з -Ацети1 -2 -оксктетразол-б-кврбок о санилид с Т.1Ш. 239-241 С (разл.); б-Этил-2-бкси-З-пропиовилтгетразол-б-карбоксанилид с т.пл. 225-226 С (разл.);2 -Оксй-б - 1етип-3 -пропионилтетр зox -б-кapбoкcaнилш с т.пп. 230-232 С (разл. из этаво ш). Формула изобретенв  Способ получени  производных тетра|зола обшей формулы 1 ОН Н N.. К -ЛК/ , где R представл ет собой N ,Х .иметилкарбамоильную группу, алканоильную rpyib; пу с неразветвленной или разветвленной щепыо, содержащую 2-4 атома углерода , алкоксикарбонвпьвую группу, содержащую 2 или 3 атома углерода, roauionpa-J пилкарбонильную группу, трвфторацетвшьную группу или фенилацетильную группу; Р Щ)едставп ют собой водород или атом галогена, или алкильную неразветвленную группу, содержащую 1-3 атома углерода, метоксигруппу, метилсульфонвпгруппу , адетиламтшогруппу, нитро- . 1иЕлн цианогруппу, или их солей, отличаю щ If и с х тем, что, осуществл ют вза1е(ь1одействие соединени  обшей формулы П ОН
    9бб15вОiio
    где R и R имеют указанные значени ,Источники Ийформатш,
    с дикалиевой сопью тетрвзоп-5-карбово-.прин тые во вввмавие при экспертизе
    вой кислоты в пр сутствта М,К-диметвп- . 1. Патент США Ма 3966965, (хлоуметипекиммойий)хлорида или егокл. 424-269, опублик. 1976.
    источника, и целевые продукты выдел ют 5 2. Dwn u«oPo v . 1967, 12, р. 112в свободном виде или в виде солей.131.
SU792760899A 1977-10-28 1979-04-26 Способ получени производных тетразола или их солей SU961560A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4509777 1977-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU961560A3 true SU961560A3 (ru) 1982-09-23

Family

ID=10435876

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782680650A SU1494866A3 (ru) 1977-10-28 1978-10-26 Способ получени производного тетразола
SU792760899A SU961560A3 (ru) 1977-10-28 1979-04-26 Способ получени производных тетразола или их солей
SU792775803A SU1080745A3 (ru) 1977-10-28 1979-06-13 Способ получени производных тетразола

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782680650A SU1494866A3 (ru) 1977-10-28 1978-10-26 Способ получени производного тетразола

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792775803A SU1080745A3 (ru) 1977-10-28 1979-06-13 Способ получени производных тетразола

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4442115A (ru)
JP (1) JPS5470274A (ru)
AU (1) AU517502B2 (ru)
BE (1) BE871623A (ru)
CA (1) CA1118427A (ru)
CH (1) CH635832A5 (ru)
DE (1) DE2846931A1 (ru)
DK (1) DK476978A (ru)
FR (1) FR2407207A1 (ru)
HK (1) HK95784A (ru)
HU (1) HU177857B (ru)
IE (1) IE47960B1 (ru)
IT (1) IT1099538B (ru)
LU (1) LU80436A1 (ru)
MY (1) MY8600719A (ru)
NL (1) NL7810634A (ru)
SG (1) SG54284G (ru)
SU (3) SU1494866A3 (ru)
ZA (1) ZA786056B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065874A1 (en) * 1981-05-22 1982-12-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Aminophenol derivatives, methods for their preparation and composition containing the same
GB8333665D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Lilly Industries Ltd Organic compounds
EP0165897B1 (de) * 1984-05-24 1989-03-15 Ciba-Geigy Ag Neue Resorcinäther
GB2170403B (en) * 1984-12-24 1989-08-09 Wakamoto Pharma Co Ltd Medicament for treatment of asthma and preparation thereof
ZA865091B (en) * 1985-07-22 1988-02-24 Riker Laboratories Inc Substituted di-t-butylphenols
PT81492B (pt) * 1985-09-17 1988-03-03 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres de resorcina fluorados
US4808604A (en) * 1985-10-03 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof
PT81374B (pt) * 1985-10-25 1988-02-17 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres da resorcina
JPS6344570A (ja) * 1986-08-12 1988-02-25 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）オキサニリツクアシツド及びその製造法
JPH0175238U (ru) * 1987-11-06 1989-05-22
JPH0271838U (ru) * 1988-11-18 1990-05-31
JPH0273627U (ru) * 1988-11-24 1990-06-05
GB9302331D0 (en) * 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Process
FR2788768B1 (fr) 1999-01-21 2001-02-16 Oreal Nouveaux 2-acylaminophenols cationiques, leur utilisation a titre de coupleur pour la teinture d'oxydation, compositions les comprenant, et procedes de teinture
FR2788691B1 (fr) 1999-01-21 2002-06-14 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un coupleur cationique, nouveaux coupleurs cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation, et procedes de teinture

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR207563A1 (es) * 1973-03-23 1976-10-15 American Home Prod Procedimiento para preparar un nuevo ester de acido oxamico
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
GB1547564A (en) * 1975-06-05 1979-06-20 Lilly Industries Ltd Acylated amino-heteroaryl compounds
US4069153A (en) * 1975-10-28 1978-01-17 American Sterilizer Company Method of destroying pyrogens
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
US4013647A (en) * 1976-03-23 1977-03-22 American Home Products Corporation Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL7810634A (nl) 1979-05-02
SU1080745A3 (ru) 1984-03-15
MY8600719A (en) 1986-12-31
SG54284G (en) 1985-03-08
BE871623A (fr) 1979-04-27
FR2407207A1 (fr) 1979-05-25
IT1099538B (it) 1985-09-18
FR2407207B1 (ru) 1981-12-18
IT7829145A0 (it) 1978-10-26
LU80436A1 (fr) 1979-06-15
IE47960B1 (en) 1984-08-08
DK476978A (da) 1979-04-29
IE782118L (en) 1979-04-28
CA1118427A (en) 1982-02-16
US4442115A (en) 1984-04-10
CH635832A5 (fr) 1983-04-29
AU4109378A (en) 1980-05-01
HU177857B (en) 1981-12-28
HK95784A (en) 1984-12-14
JPS6216949B2 (ru) 1987-04-15
SU1494866A3 (ru) 1989-07-15
DE2846931C2 (ru) 1988-12-01
DE2846931A1 (de) 1979-05-10
AU517502B2 (en) 1981-08-06
JPS5470274A (en) 1979-06-05
ZA786056B (en) 1979-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU961560A3 (ru) Способ получени производных тетразола или их солей
JP7316263B2 (ja) 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
WO2008147713A1 (en) Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
EP0674642A1 (en) Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
RU2233278C2 (ru) Пиримидиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
JP2972377B2 (ja) カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物
JP2001504457A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法
DE60220255T2 (de) N-phenylarylsulfonamidverbindung, arzneimittel, das diese verbindung als wirkstoff enthält, zwischenprodukt für die verbindung und verfahren zu dessen herstellung
JP7827626B2 (ja) がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
JP7564528B2 (ja) 狂犬病の治療のための化合物およびその方法
CN102574846A (zh) 激酶抑制剂、其前药形式及它们在治疗中的用途
JP2017521455A (ja) 抗ＨＩＶ作用を有するフェニル及びｔｅｒｔ−ブチル酢酸置換ピリジノン
WO2018084321A1 (ja) Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物
JP6890865B1 (ja) 狂犬病治療のための環状アミド化合物およびその方法
DE69330593T2 (de) Heterocyclische Verbindungen mit Angiotensin-II-antagonistischer Wirkung und ihre Anwendung
US6753334B2 (en) Preparation of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors
US4617393A (en) 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
JPH0556352B2 (ru)
JPH02138272A (ja) １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
US4076824A (en) Anthelmintic oxadiazolinone derivatives
RU2279433C2 (ru) Новое соединение для лечения импотенции
JPS6339592B2 (ru)
JPS59206356A (ja) 新規５−アシル−２−（１ｈ）−ピリジノン類
JPH02289518A (ja) アデノシン拮抗剤
NL193192C (nl) Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten.