DE2904162C2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung der
trans,trans-Farnesylessigsäure [trans(4), trans(8)-Farnesylessigsäure;
trans(4), trans(8)-5,9,13-Trimethyl-4,8,12-
tetradecatriensäure].
Erfindungsgemäß geht man dabei aus von einem Isomerengemisch
von trans, trans- und cis, trans-Farnesylessigsäure
der Formeln I und II:
trans(4), trans(8)-Farnesylessigsäure (I)
cis(4), trans(8)-Farnesylessigsäure (II).
Das Gemisch der Geranylester dieser beiden Farnesylessigsäuren
ist ein nützliches Produkt, das antiulceröse Eigenschaften besitzt,
wie in "Medicina Experimentalis" 7, 171 (1862) berichtet
wird, und das zur Zeit als Pharmazeutikum viel verwendet wird.
Offenbar ist jedoch der Geranylester der trans-trans-Farnesylessigsäure
therapeutisch wesentlich aktiver als der der cis-
trans-Farnesylessigsäure, sodaß es wünschenswert ist, diese
Verbindung bzw. deren Vorstufe, die trans,trans-Farnesylessigsäure,
rein darzustellen.
Farnesylessigsäuren und die entsprechenden Ester davon können
in der Theorie sogar in vier stereoisomeren Formen vorkommen,
weil sie zwei Doppelbindungen in 4- und 8-Stellung besitzen, die in
der Lage sind cis,trans-Isomere zu bilden. Neben
den obengenannten Formen I und II, sind die anderen beiden
möglichen isomeren Formen trans(4), cis(8)-(III) und cis(4),
cis(8)-(IV) Farnesylessigsäuren, welche den folgenden Formeln
entsprechen
trans(4), cis(8)-Farnesylessigsäure (III)
cis(4), cis(8)-Farnesylessigsäure (IV)
Diese beiden Formen sind jedoch nur von wissenschaftlichem
Interesse und wirtschaftlich derzeit ohne Bedeutung.
Alle 4 Formen der Farnesylessigsäure bzw. ihre Ester werden
im Gemisch miteinander erhalten, wenn man wie üblich von
einem Gemisch von cis und trans-Nerolidol ausgeht (siehe
GB-PS 9 38 712 sowie US-PS 39 28 403).
Selbstverständlich kann die Anzahl der möglichen Stereoisomeren
von vier auf zwei eingeschränkt werden, wenn man vor nur einem
Isomer des Nerolidols ausgeht. Tatsächlich führt der Gebrauch
eines Ausgangsnerolidols, das eine vorher definierte Doppelbindungs-Geometrie
(trans oder cis) besitzt, zu nur einem
Paar Isomerer (I und II, oder III und IV). Da jedoch
durch die folgenden Reaktionsschritte eine zweite Doppelbindung
eingeführt wird, ist es allein durch Auswahl eines
reinen Nerolidols nicht möglich, zu reiner trans,trans-Farnesylessigsäure
zu gelangen.
Es sind jedoch bereits Verfahren zur Herstellung der trans,
trans-Farnesylessigsäure bekannt. Diese beruhen entweder auf
dem Prinzip der stereospezifischen Synthese (Jap. Patentanmeldung
J 5-1029-437 der Teikoku Kagaku Sangyo) oder der
Isomerentrennung durch fraktionierte Destillation (DE-OS
25 38 532). Auch ein Verfahren zur Trennung der Geranylester
durch Säulenchromatographie ist bereits bekannt (s.
Helv. chim. Acta 53, 1827 [1970]).
Alle diese Verfahren sind jedoch mit schwerwiegenden Nachteilen
behaftet. So setzt das Verfahren der stereospezifischen
Synthese eine umständliche Reinigung des Ausgangsprodukts Geranylaceton
über das Semicarbazon nach der Methode von Isler
et al (Helv. chim. Acta 39, 897 [1956]) voraus.
Außerdem umfaßt das Verfahren die Anwendung von teuren Zwischenprodukten,
ist kompliziert und stellt eine Wittigreaktion dar,
von der bekannt ist (s. Quart. Rev. 1964, 2, 255) daß sie zwar
abhängig von den angewandten Bedinungen trans oder cis Isomere
ergibt, jedoch im Hinblick auf die stereochemische Reinheit des
erhaltenen Produkts viel zu wünschen übrig läßt.
Die Trennung der Isomeren der Farnesylessigsäure durch
fraktionierte Destillation im Vakuum umfaßt den Gebrauch einer
Spezialausrüstung und, wegen der unmittelbaren Nähe der Kochprodukte
der Komponenten, erfordert sie kritische Arbeitsbedingungen.
Die säulenchromatographische Trennung der Geranylester ist
ihrerseits nur für den Labormaßstab geeignet.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Reindarstellung
der trans-trans-Farnesylessigsäure zu schaffen, welches
kostengünstig und mit hohen Ausbeuten arbeitet.
Erfindungsgemäß wurde nun ein Verfahren gefunden, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man das Isomerengemisch in das entsprechende
Gemisch ihrer Kalium-, Rubidium- oder Caesiumsalze
überführt, das jeweilige Salz der trans,trans-Farnesylessigsäure
nach Umkristallisieren aus einem organischen
Lösungsmittel abtrennt und hieraus die trans,trans-
Farnesylessigsäure durch Ansäuern freisetzt.
Für die Trennung der Kaliumsalze haben sich Essigester,
aliphatische bzw. aromatische Kohlenwasserstoffe (Hexan,
Ligroin, Petrolether, Cyclohexan, Benzol), Ether (Dioxan,
Ethylether, Tetrahydrofuran) bzw. Ketone (Aceton), niedere
aliphatische Alkohole (Ethanol, Isopropanol) oder Chlorkohlenwasserstoffe
(Di-, Tri- und Tetrachlormethan) als geeignet
erwiesen, besonders günstig ist die Verwendung von Essigester.
Für die Trennung des Stereoisomeren-Gemisches der beiden
Rubidiumsalze kann man z. B. Ether, wie Ethylether, Tetrahydrofuran,
Dioxan, lipophile Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Ligroin, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan,
Ester (Essigester) oder Ketone (Aceton) verwenden.
Die Trennung der Caesiumsalze gelingt bevorzugt mit
Ethern (Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), lipophilen
Kohlenwasserstoffen (Ligroin, Hexan), Estern (Essigester)
oder Ketonen (Aceton).
Die Trennung beruht darauf, daß die genannten Salze,
insbesondere die Kaliumsalze der trans,trans- und
der cis,trans-Farnesylessigsäure einen bemerkenswerten
Unterschied in der Löslichkeit zeigen. Das erstere
ist in organischen Lösungsmitteln jeweils wesentlich
weniger löslich als das letztere. Wegen dieses überraschenden
Unterschiedes kann das Titelisomer durch
einfaches Umkristallisieren, vorzugsweise des Kaliumsalzes
der isomeren Mischung, abgetrennt werden.
Die Mischung der beiden vorerwähnten stereoisomeren
Salze kann entweder durch direkte Salzbildung der isomeren
Mischung der beiden Farnesylessigsäuren oder
durch Verseifen eines entsprechenden Ester-Gemischs
(z. B. von trans,trans und cis,trans-Farnesylessigsäure-
Methyl-, Ethyl- oder auch Geranylester mit Alkalihydroxid,
z. B. Kaliumhydroxid) erhalten werden.
Die Umkristallisation des Salzgemisches aus einer Reihe von Lösungsmitteln
liefert in hoher Ausbeute die trans,trans-
Farnesylessigsäure in hervorragender Stereospezifität.
In eine Lösung aus einer Mischung von Farnesylessigsäure
(trans,trans 70,67%; cis,trans 29,33% entsprechend
der gaschromatographischen Bestimmung) (15 g,
0,056 Mol), gelöst in 65 ml Ethanol, wurde gepulvertes
Kaliumhydroxid gegeben (0,056 Mol). Die so erhaltende
klare Lösung wurde zur Trockne eingeengt und ergab 17 g
Kaliumsalz des Isomerengemisches als wachsartigen, weißen
Feststoff. Diese wurde mit Essigester umkristallisiert
und ergab das Kaliumsalz des trans,trans-Isomers
als farblose Kristalle. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst,
mit 10%iger Schwefelsäure angesäuert und mit Ethylether
ausgezogen. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen,
bis er neutral war, und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
erhielt man 8,17 g der trans,trans-Farnesylessigsäure
(77%ige Ausbeute des tatsächlichen Gehalts an trans-
Isomer
in der ursprünglichen Mischung).
Dieselbe Trennung konnte jeweils ausgehend von der
Mischung (trans,trans/cis,trans) des entsprechenden Esters
(Methyl, Äthyl und Geranyl) erreicht werden.
Die Verseifung dieser Ester in Ethanol mit Kaliumhydroxid
(das Mol-Verhältnis des Esters zu Kaliumhydroxid 1:2) während
3 Stunden unter Rückfluß lieferte nach Verdampfung des Lösungsmittels
und der oben beschriebenen Aufarbeitung die trans,
trans-Farnesylessigsäure.
Andere Lösungsmittel, die für die Umkristallisation des
Kaliumsalzes der isomeren Mischung verwendet werden können,
sind: Hexan, Ligroin, Petrolether, Cyclohexan, Dioxan,
Benzin, Ethyl, Ether, Tetrahydrofuran, Aceton, Ethanol,
Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff.
Analyse für C₁₇H₂₈O₂:
berechnet:C 77,22; H 10,67; gefunden:C 77,33; H 10,54.
berechnet:C 77,22; H 10,67; gefunden:C 77,33; H 10,54.
Die gaschromatographische Analyse dieses Materials (als
Methylester erhalten mit Diazomethan) zeigte, daß es zu
≃99% aus trans,trans-Isomer besteht
(siehe Fig. 1 im Vergleich zu Fig. 2, die das Gaschromatogramm
darstellt).
Das Dünnschichtchromatogramm auf Silbernitrat-Silicagelplatten,
wobei man 20% Toluol in Eisessig als Elutionsmittel benutzte,
zeigt einen Fleck (Rf ≃ 0,54), der dem trans,
trans-Isomer entsprach (siehe Fig. 3, Fleck A im Vergleich
zu Fleck B, der dem Isomerengemisch entspricht).
Das NMR-Spektrum (siehe Fig. 4) stimmte mit der angenommenen
Struktur (s. Formel I) überein.
Fig. 1 - Gaschromatographische Bestimmung der trans,trans-
Farnesylessigsäure (≃99%).
Fig. 2 - Gaschromatographische Bestimmung einer isomeren
Mischung der trans,trans- und cis,trans-Farnesylessigsäure
(70:30).
Fig. 3 - Dünnschichtchromatographie der trans-trans-
Farnesylessigsäure (Fleck A) und der isomeren
Mischung (Fleck B).
Fig. 4 - NMR-Spektrum der trans,trans-Farnesylessigsäure.
Zu einer Lösung aus 14,55 g (0,053 Mol) der Mischung
aus trans,trans- und cis,trans-Farnesylessigsäure, in 65 ml
95%igem Ethanol gelöst, wurden 7,42 g (0,053 Mol) Rubidiumhydroxid-dihydrat
zugegeben. Die klare Lösung wurde zur
Trockne eingedampft und ergab 18 g des Rubidiumsalzes als
wachsartiges Produkt.
Dieses wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab das
Rubidiumsalz des trans,trans-Isomeren als
farblose Kristalle. Dieses Salz wurde wie in Beispiel 1
beschrieben aufgearbeitet und ergab die entsprechende
trans,trans-Farnesylessigsäure (71%ige Ausbeute für den
tatsächlichen Gehalt an trans-Isomer in der ursprünglichen
Mischung).
Andere Lösungen zur Kristallisierung des Rubidiumsalzes
der Isomerenmischung sind: Ligroin, Benzol, Ethylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dichlormethan,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff.
Eine Mischung aus trans,trans- und cis,trans-Farnesylessigsäure
(11,37 g, 0,043 Mol), gelöst in 25 ml 95%igem Ethanol,
wurde mit 6,45 g (0,043 Mol) Cäsiumhydroxid behandelt.
Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft und
ergab 16,9 g des Cäsiumsalzes als Wachs. Dies wurde aus
Ethylacetat umkristallisiert und ergab das trans,
trans-Isomer als farblose Kristalle. Die entsprechende
Säure wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten. Ausbeute
61% des tatsächlichen Gehalts an trans,trans-Isomeren in
der ursprünglichen Mischung.
Andere Lösungen zur Kristallisierung des Cäsiumsalzes
des Isomerenmischung sind: Hexan, Ligroin, Ethylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton.
Claims (4)
1. Verfahren zur Gewinnung der trans, trans-Farnesylessigsäure
der Formel I:
ausgehend von einem Isomeren-Gemisch von trans, trans-
Farnesylessigsäure der Formel I und cis, trans-
Farnesylessigsäure der Formel II:
oder deren Estern,
dadurch gekennzeichnet, daß
man das Isomerengemisch in das entsprechende Gemisch
ihrer Kalium-, Rubidium- oder Caesiumsalze überführt,
das jeweilige Salz der trans, trans-Farnesylessigsäure
nach Umkristallisieren aus einem organischen
Lösungsmittel abtrennt und hieraus die trans, trans-
Farnesylessigsäure durch Ansäuern freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Isomerengemisch der Ester der beiden Farnesylessigsäuren
der Formeln I und II durch Verseifen
mit Kalium-, Rubidium- oder Caesiumhydroxid in das
für die Umkristallisation benutzte Isomerengemisch
der entsprechenden Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Lösungsmittel für die Umkristallisation Essigester
einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Lösungsmittel für die Umkristallisation niedere
aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ether, Ketone
oder Chlorkohlenwasserstoffe einsetzt.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792904162 DE2904162A1 (de) | 1979-02-03 | 1979-02-03 | Neues verfahren zur herstellung von stereospezifischer trans, trans-farnesylessigsaeure |
| JP1138880A JPS55127338A (en) | 1979-02-03 | 1980-02-01 | Manufacture of stereospecific trans*transs farnesylacetic acid |
| IT8047777A IT1207088B (it) | 1979-02-03 | 1980-02-01 | Procedimento per la preparazione di acido trans-trans-farnesil-acetico stereospecifico |
| CH84080A CH645875A5 (de) | 1979-02-03 | 1980-02-01 | Verfahren zur herstellung von stereospezifischer trans, trans-farnesylessigsaeure. |
| PT70762A PT70762B (pt) | 1979-02-03 | 1980-02-01 | Neues verfahren zur herstellung von stereospezifischer trans trans-farnesylessigsaure |
| ES488223A ES488223A1 (es) | 1979-02-03 | 1980-02-01 | Procedimiento para la preparacion en estado puro de acido trans,trans-farnesilacetico |
| GB8003513A GB2041936B (en) | 1979-02-03 | 1980-02-01 | Separation of trans,trans-farnesyl-acetic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792904162 DE2904162A1 (de) | 1979-02-03 | 1979-02-03 | Neues verfahren zur herstellung von stereospezifischer trans, trans-farnesylessigsaeure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2904162A1 DE2904162A1 (de) | 1980-08-07 |
| DE2904162C2 true DE2904162C2 (de) | 1987-09-10 |
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ID=6062122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19792904162 Granted DE2904162A1 (de) | 1979-02-03 | 1979-02-03 | Neues verfahren zur herstellung von stereospezifischer trans, trans-farnesylessigsaeure |
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| CH (1) | CH645875A5 (de) |
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| ES (1) | ES488223A1 (de) |
| GB (1) | GB2041936B (de) |
| IT (1) | IT1207088B (de) |
| PT (1) | PT70762B (de) |
-
1979
- 1979-02-03 DE DE19792904162 patent/DE2904162A1/de active Granted
-
1980
- 1980-02-01 ES ES488223A patent/ES488223A1/es not_active Expired
- 1980-02-01 GB GB8003513A patent/GB2041936B/en not_active Expired
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- 1980-02-01 JP JP1138880A patent/JPS55127338A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| PT70762B (pt) | 1981-06-11 |
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| JPS6317047B2 (de) | 1988-04-12 |
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| IT1207088B (it) | 1989-05-17 |
| GB2041936A (en) | 1980-09-17 |
| GB2041936B (en) | 1982-11-17 |
| CH645875A5 (de) | 1984-10-31 |
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| JPS55127338A (en) | 1980-10-02 |
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