DE2907862C2 - - Google Patents

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DE2907862C2
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Yasuo Tokio/Tokyo Jp Fujiimoto
Shigeru Kobe Hyogo Jp Yamabe
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Description

Die Erfindung betrifft neue Essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche diese Derivate enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Essigsäurederivate der allgemeinen Formel I
worin
Xein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom, Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Reine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einteilen:
Darin haben A, X und R die oben angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III lassen sich weiter in Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V bzw. der Formeln VI und VII einteilen:
Darin haben X und R wiederum die oben angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich in folgende Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX unterteilen:
Darin bedeutet R dasselbe wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich in folgende Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln X und XI unterteilen:
Darin bedeutet R dasselbe wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich in folgende Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII unterteilen:
Darin bedeutet R dasselbe wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich in folgende Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln XIV und XV unterteilen:
Darin bedeutet R dasselbe wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, XI, XIII und XV sind bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind weiter folgende sechs an sich bekannte Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel XVII
lassen sich durch Cyclisieren von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
oder deren reaktionsfähigen Derivaten in Gegenwart eines Kondensationsmittels herstellen. In den Formeln XVI und XVII bedeuten A und Y dasselbe wie oben und R₂ eine Carbamoyl- oder Cyanogruppe.
Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester und ähnliche. Die Reaktion wird vorzugsweise während 0,5 - 4 Stunden bei 80 - 180°C ohne Lösungsmittel oder mit einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel IXX
lassen sich durch Cyclisieren von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII
oder deren reaktionsfähigen Derivaten in Gegenwart eines Kondensationsmittels herstellen. In den Formeln XVIII und IXX bedeuten A und Y dasselbe wie oben.
Die Umsetzung erfolgt in derselben Weise wie bei Verfahren 1. angegeben.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln XVI und XVIII lassen sich nach folgendem Schema herstellen:
In den Formeln bedeuten
Y und Adasselbe wie oben, B und CHalogenatome, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Metallsalze davon, wobei B ein Halogenatom ist, wenn C eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder ein Metallsalz davon ist, oder wobei B eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder ein Metallsalz davon ist, wenn C ein Halogenatom ist, Zein Halogenatom und R₄einen Esterrest.
Die Verbindungen XX werden mit den Verbindungen XXI zu den Verbindungen XXII umgesetzt, die zu den Verbindungen XXIII reduziert werden. Diese werden zu den Verbindungen XXIV halogeniert, welche mit Metallcyaniden zu den Verbindungen XXV umgesetzt werden. Durch Hydrolyse entstehen daraus die Verbindungen XVI′, XVI′′ bzw. XVIII.
Die Verbindungen XVIII lassen sich auch nach folgendem Schema herstellen:
Darin bedeuten A, B, C, Y und Z dasselbe wie oben.
Die Verbindungen XXVI werden mit den Verbindungen XXVII zu den Verbindungen XXVII umgesetzt, die zu den Verbindungen XXIX halogeniert werden. Letztere werden mit einem Metallcyanid zu den Verbindungen XXX umgesetzt, aus denen durch Hydrolyse die Verbindungen XVIII entstehen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII
lassen sich durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI
mit Hydrazin oder Semicarbazid sowie anschließende Behandlung des erhaltenen Hydrazons bzw. Semicarbazons der allgemeinen Formel XXXII
mit Alkali darstellen. In den Formeln XXXI, XXXII und XXXIII bedeuten A, Y und R dasselbe wie oben.
Die Herstellung der Verbindungen XXXII aus den Verbindungen XXXI kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Vorzugsweise wird sie jedoch in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol - wie Methanol oder Ethanol - oder einem Ether - wie Dioxan oder Tetrahydrofuran - in 1 - 8 Stunden unter Rückfluß durchgeführt.
Zur Herstellung der Verbindungen XXXIII aus den Verbindungen XXXII werden letztere 1 - 4 Stunden mit Alkali in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol - z. B. Ethanol, t-Butanol oder Diethylenglykol, welches nicht an der Reaktion teilnimmt - oder einem Ether - z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran - vorzugsweise in Diethylenglykol bei 60 - 200°C umgesetzt. Als Alkali eignet sich beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und metallische Alkoxide.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV
lassen sich durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV
oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit Ammoniak herstellen. In den Formeln XXXIV und XXXV bedeuten A, X und Y dasselbe wie oben. Reaktionsfähige Derivate von XXXIV schließen Halogenide, gemischte Anhydride und aktivierte Ester ein. Die Reaktion dauert in der Regel 1 - 20 Stunden und kann in inerten Lösungsmitteln - wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, die nicht an der Reaktion teilnehmen - bei 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Setzt man die freien Säuren XXXIV ein, kann auch ein Kondensationsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV
lassen sich durch Hydrolyse aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVI
darstellen. In den Formeln XXXIV und XXXVI bedeuten X, Y und A dasselbe wie oben und R₃ eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen.
Diese Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Wasser, einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol - wie Methanol oder Ethanol - in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Salzsäure oder Schwefelsäure, zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII
lassen sich durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV
mit einem Alkohol mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder einem reaktionsfähigen Derivat davon herstellen. In den Formeln XXXVII und XXXIV bedeuten X, Y und A dasselbe wie oben und R₁ eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen.
Reaktionsfähige Derivate von Alkoholen schließen Diazoalkane wie Diazomethan ein. Die Reaktion wird in dem Alkohol R₁OH, worin R₁ dasselbe wie oben bedeutet, in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in 1 - 15 Stunden durchgeführt. Verwendet man das Diazoalkan, erfolgt die Umsetzung in etherischer Lösung, die das Diazoalkan - z. B. Diazomethan - enthält, zwischen 0°C und Raumtemperatur.
Schließlich betrifft die Erfindung Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Verabfolgung und können in Formulierungen zur oralen, parenteralen, rektalen oder äußerlichen Anwendung eingearbeitet werden. Feste Zubereitungen zur oralen Anwendung sind z. B. Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In diesen Formen liegen die aktiven Verbindungen in Mischung mit wenigstens einem inerten Hilfsstoff wie Saccharose, Lactose oder Stärke vor. Weiter enthalten diese Formen üblicherweise weitere Stoffe wie Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat. Werden die Verbindungen in Form von Kapseln, Tabletten und Pillen verwendet, kann zusätzlich ein Puffer eingearbeitet werden. Die Tabletten und Pillen können darüber hinaus mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sein.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Anwendung schließen pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein, welche übliche inerte Verdünnungsmittel, wie gereinigtes Wasser und Alkohole, enthalten. Darüber hinaus können in den Zusammensetzungen Hilfsstoffe wie Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmackstoffe und/oder Riechstoffe enthalten sein. Zur parenteralen Anwendung eignen sich beispielsweise sterile wäßrige oder nicht- wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle - wie Olivenöl - und injizierbare organische Ester - wie Ethyloleat. Zur rektalen Anwendung eignen sich Suppositorien, die neben den Wirksubstanzen, Träger wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs enthalten können.
Die Menge an Wirksubstanzen in den Zusammensetzungen kann unterschiedlich sein. Die Wirkstoffmenge muß jedoch so gewählt werden, daß eine geeignete Applikationsform hergestellt werden kann. Der Dosierungsbereich hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Darreichungsform und der Behandlungsdauer ab. In der Regel werden Säugetieren zur Bekämpfung von Entzündungen täglich 0,4 - 20 mg pro kg Körpergewicht verabfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ausgezeichnete antiinflammatorische Eigenschaften, wie u. a. folgender Versuch zeigt: Gruppen von jeweils 5 - 7 männlichen Wistar-Ratten (Körpergewicht etwa 100 g) erhielten oral die erfindungsgemäßen Verbindungen. Eine Stunde nach Substanzgabe wurde durch subkutane Injektion von 0,1 ml einer 1% Carrageenin- Lösung in die Hinterpfote ein Ödem erzeugt und die Volumenänderung mit Hilfe eines Volumendifferentialmeßgerätes ermittelt. Tabelle 1 zeigt die erhaltenen Ergebnisse.
Tabelle 1
Verbindung
 1: (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
 2: (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetamid
 3: Ethyl(10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat
 4: (10,11-dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
 5: Ethyl(10,11-dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat
 6: (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
 7: Ethyl(10,11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetat
 8: (10,11-dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
 9: Ethyl(10,11-dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetat
10: Methyl (5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido- [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetat
11: (5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure
12: (5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetamid
13: Ethyl(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetat
14: (5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-essigsäure
15: Ethyl(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetat
Wie Tabelle 1 zeigt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Wirkungen. Das gilt insbesondere für die Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, XI, XIII und XV, die sowohl Phenylbutazon als auch Flufenaminsäure, die sehr viel in antiinflammatorischen Arzneimitteln verwendet werden, deutlich übertreffen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1 (10,11-dihydro-11-oxo-dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
Zu 50 mg 2,4′-Dicarboxymethyl-diphenylthioether wurden 2,5 g Polyphosphorsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 1,5 Stunden bei 106°C gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser zu der Mischung gegeben, die anschließend mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 1%iger Natronlauge, danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck blieben 36 mg braune Kristalle zurück, die an 7 g Kieselgel chromatographiert wurden. Als Elutionsmittel diente Benzol zu Aceton (10 : 11). Die erhaltenen hellroten Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Aceton, Benzol und n-Hexan umkristallisiert. So wurden 28 mg (60%) (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure als schwach gelbe Kristalle erhalten, Fp = 166 - 167°C.
NMR ((CD₃)₂CO) δ:3,67 (2 H, s, -CH₂COOH)
4,33 (2 H, s, -CH₂CO)
7,12 - 7,69 (6 H, m, aromatische Protone)
8,03 (1 H, d, J = 2 Hz, C₁H) MS m/e:284 (M⁺)
Beispiel 2 (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetamid
Zu einer Mischung aus 100 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 1) und 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,2 g Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Tetrahydrofuran, welches 1% Ammoniak enthielt, wurde die Mischung bei Raumtemperatur weitere 14 Stunden gerührt. Nach Ende der Reaktion wurde Wasser zu der Mischung gegeben, die Mischung mit2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1%iger Natronlauge und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck blieben 78 mg hellgelbe Kristalle zurück, die aus Chloroform/n- Hexan umkristallisiert wurden. So wurden 55 mg (55%) (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetamid als schwach gelbe Kristalle erhalten, Fp = 171 - 172,5°C.
NMR (CDCl₃ + (CD₃)₂CO) δ:3,50 (2 H, s, -CH₂CONH₂)
4,30 (2 H, s, -CH₂CO)
6,04, 6,78 (2 H, b.sx2, -CONH₂)
6,96 - 7,66 (6 H, m, aromatische Protone)
7,98 (1 H, d, J = 2 Hz, C₁H)
Beispiel 3 Ethyl (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat
70 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 1) wurden in 3 ml Ethanol gelöst, welches 7% Chlorwasserstoff enthielt. Diese Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 7 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wurde mit n-Hexan/Aceton (10/1). Das Eluat wurde erneut an 10 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wurde mit Benzol. Das so erhaltene schwach gelbe Öl bildete nach dem Umkristallisieren farblose Kristalle. Die Ausbeute an Ethyl-(10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat betrug 43 mg (56%), Fp = 60 - 62°C.
NMR (CDCl₃) δ:1,21 (3 H, t, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
3,58 (2 H, s, -CH₂COO)
4,11 (2 H, q, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
4,33 (2 H, s, -CH₂CO-)
7,02 - 7,66 (6 H, m, aromat. Protone)
8,07 (1 H, s, C₁H)
Beispiel 4 (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
Zu 400 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin -2-yl)-essigsäure wurden 20 ml Ethanol und 1 ml Hydrazinhydrat gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren unter Rückfluß 5 Stunden gekocht, wobei Luftfeuchtigkeit ausgeschlossen wurde. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu der so erhaltenen Mischung wurden 20 ml Diethylenglykol und 4,0 g Natriumhydroxid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde anschließend unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei 130°C gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 18 g Kieselgel mit n-Hexan/Aceton (5 : 1) chromatographiert. Die so erhaltenen schwach gelben Kristalle wurden aus Aceton/ n-Hexan umkristallisiert. So wurden 321 mg (84%) (10,11- Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure als farblose Kristalle erhalten, Fp = 111 - 112°C.
NMR (CDCl₃) δ:3,31 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,55 (2 H, s, -CH₂COOH)
6,90 - 7,50 (7 H, m, aromat. Protone) MS m/e:270 (M⁺)
Beispiel 5 (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetamid
Zu 100 mg (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 4) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,2 g Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung und Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 3 Stunden gerührt. Anschließend wurden 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, welches 1% Ammoniak enthielt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 14 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 1%igen Natronlauge, danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand ergab nach dem Umkristallieren aus Ethylacetat 66 mg (66%) (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] thiepin- 2-yl)-acetamid als farblose Kristalle, Fp = 188 - 189°C.
NMR (CDCl₃ + (CD₃)₂CO δ:3,30 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,42 (2 H, s, -CH₂CO-)
6,90 - 7,40 (7 H, m, aromat. Protone)
Beispiel 6 Ethyl (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat
Zu 70 mg (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 4) wurden 3 ml Ethanol gegeben, welches 7% Chlorwasserstoff enthielt. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an 7 g Kieselgel mit n-Hexan/Aceton (10 : 1) chromatographiert. So wurden 70 mg (91%) Ethyl-(10,11-dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat als gelbes Öl erhalten.
NMR (CDCl₃) δ:1,22 (3 H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
3,30 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,49 (2 H, s, -CH₂CO-)
4,10 (2 H, g, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
6,80 - 7,45 (7 H, m, aromat. Protone)
Beispiel 7 (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetamid
  • a) Zu 59 mg 2-(4-Carbamoylmethylphenoxy)phenylessigsäure wurden 1,8 g Polyphosphorsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 50 Minuten bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wurde die erhaltene Mischung in Wasser aufgelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1%iger Natronlauge, danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert. So wurden 45 mg (76%) (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin- 2-yl)-acetamid in Form hellgelber Kristalle erhalten, Fp = 151,5 - 154°C. NMR (CDCl₃) δ:3,51 (2 H, s, -CH₂-)
    4,04 (2 H, s, -CH₂-)
    5,50 (2 H, broad s, NH₂)
    7,05 - 7,50 (6 H, m, aromat. Protone)
    7,87 (1 H, d, J = 2 Hz, C₁H) MS m/e:267 (M⁺)
  • b) Zu 208 mg 2-(4-Cyanomethylphenoxy)phenylessigsäure wurden 4 mg Polyphosphorsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Verfahren gemäß a) wiederholt. So wurden 160 mg (77%) (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetamid als leicht gelbe Kristalle erhalten. Die IR-, NMR- und MS-Daten stimmen mit den unter a) angegebenen Daten überein.
Beispiel 8 (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
Zu einer Mischung aus 2 ml Wasser, 2 ml Ethanol und 0,4 g Kaliumhydroxid wurden 100 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin- 2-yl)-acetamid (vgl. Beispiel 7) gegeben. Diese Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß und unter Rühren gekocht. Nach Abkühlen wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben gelbe Kristalle zurück, die an 9 g Kieselgel mit Chloroform/ Methanol (50 : 1) chromatographiert wurden. So wurden 77 mg (77%) (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)- essigsäure erhalten. Nach Umkristallisieren aus Aceton/ n-Hexan schmolzen die farblosen Kristalle bei 155,7 - 157°C.
NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ:3,50 (2 H, s, -CH₂-)
3,96 (2 H, s, -CH₂-)
7,09 - 7,45 (6 H, m, aromat. Protone)
7,78 (1 H, d, J = 2 H₃, C₁H) MS m/e:268 (M⁺)
Beispiel 9 Ethyl (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetat
Zu 72 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 8) wurden 10 ml Ethanol gegeben, welches 10% Chlorwasserstoff enthielt. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 64 mg eines leicht gelben Öls erhalten, welches an 3,2 g Kieselgel mit Chloroform chromatographiert wurde. So wurden 62 mg (78%) Ethyl (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin- 2-yl)-acetat als hellgelbes Öl erhalten.
NMR (CDCl₃) δ:1,23 (3 H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
3,58 (2 H, s, -CH₂COOC₂H₅)
4,04 (4 H, m, -CH₂CO- and -COOCH₂CH₃)
7,20 - 7,54 (6 H, m, aromat. Protone)
7,92 (1 H, d, J = 2 Hz, aromat. Proton) MS m/e:296 (M⁺)
Beispiel 10 (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
Zu 405 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)- acetamid (vgl. Beispiel 7) in 10 ml Ethanol wurde 1 ml Hydrazinhydrat gegeben. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum abgezogen. Zum Rückstand wurden 10 ml Diethylenglykol und 2,4 g Natriumhydroxid gegeben und die Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit bei 130°C 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 392 mg gelbe Kristalle zurück, die an 30 g Kieselgel chromatographiert wurden. Als Elutionsmittel diente Aceton/n-Hexan (1 : 3). So wurden 323 mg (84%) (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure als farblose Kristalle erhalten, die nach Umkristallisieren den Schmelzpunkt 135 - 137°C zeigten.
NMR (CDCl₃) δ:3,07 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,51 (2 H, s, -CH₂COOH)
6,90 - 7,25 (7 H, m, aromat. Protone) MS m/e:254 (M⁺)
Beispiel 11 Ethyl (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetat
Zu 100 mg (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 8) wurden 10 ml Ethanol gegeben, welches 10% Chlorwasserstoff enthielt. Diese Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Ethylacetat zugegeben und die Mischung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 100 mg eines schwach gelben Öls zurück, welches an 5 g Kieselgel mit Chloroform chromatographiert wurde. So wurden 97 mg (87%) Ethyl (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin- 2-yl)-acetat als schwach gelbes Öl erhalten.
NMR (CCl₄) δ:1,20 (3 H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
3,07 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,36 (2 H, s, -CH₂COOCH₂CH₃)
4,01 (2 H, q, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
6,82 - 7,03 (7 H, m, aromat. Protone) MS m/e:282 (M⁺)
Beispiel 12 (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetamid
Zu 100 mg (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 8) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 4 Tropfen Oxalylchlorid gegeben. Diese Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt. Nach 1,75 Stunden wurde 1 Tropfen Dimethylformamid, nach weiteren 4 Stunden 4 Tropfen Oxalylchlorid und nach weiteren 6 Stunden 5 ml Tetrahydrofuran, welches 1% Ammoniak enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1%iger Natronlauge, danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. So wurden 48 mg (48%) (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin- 2-yl)-acetamid als farblose Kristalle erhalten, Fp = 205 - 206°C.
NMR (CDCl₃ + (CD₃)₂CO) δ:3,08 (4 H, s, CH₂CH₂)
3,39 (2 H, s, CH₂CO)
6,90 - 7,35 (7 H, m, aromat. Protone)
Beispiel 13 (5,6-Dihydro-6-oxobenzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetamid
Eine Mischung aus 0,3 g 2-(4-Cyanomethylphenylthio)-3-pyridyl- essigsäure und 5 g Polyphosphorsäure wurde 2,5 Stunden bei 150 - 160°C gerührt. Nach Ende der Umsetzung wurde Eiswasser zugesetzt, um überschüssige Polyphosphorsäure zu zersetzen. Danach wurde die Mischung mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, danach mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der feste Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. So wurden 190 mg (63%) (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido-[3,2-f] thiepin-8-yl)-acetamid als hellbraunes Pulver erhalten, Fp = 215 - 216°C.
NMR (DMSO-d₆) δ:3,46 (2 H, s, -CH₂-)
4,27 (2 H, s, -CH₂-)
7,30 - 8,04 (5 H, m, aromat. Protone)
8,37 (1 H, d, J = 4 Hz, C = H) MS m/e:284 (M⁺)
Beispiel 14 (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure
Eine Mischung aus 50 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido- [3,2-f]-thiepin-8-yl)-acetamid, 200 mg Kaliumhydroxid, 2 ml Wasser und 15 ml Methanol wurde unter Stickstoff 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Ende der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abgezogen und zum Rückstand Eiswasser gegeben. Die Mischung wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein Öl zurück, welches an Kieselgel mit Chloroform/Ethanol (200 : 1) chromatographiert wurde. Die so erhaltene feste Substanz wurde aus Ethanol umkristallisiert. Die Ausbeute an (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure, die in Form farbloser Kristalle anfiel, betrug 15 mg (30%), Fp = 212 - 213,5°C.
NMR (DMSO-d₆) δ:3,64 (2 H, s, -CH₂-)
4,27 (2 H, s, -CH₂-)
7,30 - 8,04 5 H, m, aromat. Protone)
8,37 (1 H, d, J = 4 Hz, C₂H) MS m/e:285 (M⁺)
Beispiel 15 Methyl-(5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin- 8-yl)-acetat
Zu 30 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f]-thiepin- 8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 14) in 5 ml Ethanol wurde langsam im Verlauf von 2 Minuten eine etherische Lösung von Diazomethan bei 0°C zugetropft. Danach wurde überschüssiges Reagenz mit Essigsäure zerstört. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Kieselgel mit Benzol/Chloroform (4 : 1) chromatographiert. Die so erhaltene Substanz wurde aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 24 mg (76%) Methyl-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)- acetat in Form farbloser Kristalle erhalten, Fp = 147,5 - 149°C.
NMR (CDCl₃) δ:3,64 (2 H, s, -CH₂COOCH₃)
3,68 (3 H, s, -COOCH₃)
4,30 (2 H, s, -CH₂CO-)
7,20 - 7,80 (4 H, m, aromat. Protone)
8,09 (1 H, d, J = 2 Hz, aromat. Proton)
8,39 (1 H, q, J = 2 Hz, aromat. Proton) MS m/e:299 (M⁺)
Beispiel 16 (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure
Eine Mischung aus 400 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f]-thiepin-8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 14), 800 mg Hydrazinhydrat und 30 mg Ethanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem festen Rückstand 1 g Natriumhydroxid und 8 ml Diethylenglykol gegeben. Diese Mischung wurde unter Stickstoff 1,5 Sekunden bei 135°C gerührt. Nach Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt und die erhaltene Mischung mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde an Kieselgel mit Chloroform/Ethanol (100 : 1) chromatographiert. Nach Umkristallisieren des durch die Chromatographie erhaltenen Pulvers wurden 290 mg (76%) (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure in Form farbloser Kristallnadeln erhalten.
NMR (DMSO-d₆) δ:2,96 - 3,30 (4 H, m, -CH₂CH₂-)
3,56 (2 H, s, -CH₂)
6,96 - 7,54 (5 H, m, aromat. Protone)
8,22 (1 H, d, J = 4 Hz, C₂H) MS m/e:271 (M⁺)
Beispiel 17 (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetamid
Eine Mischung aus 100 mg (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 16), 100 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 20 ml Chloroform wurde unter Stickstoff 20 Minuten bei 0°C gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurde langsam 1 ml Chloroform zugesetzt, welches überschüssiges Ammoniak enthielt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 500 g Eiswasser zugegeben. Danach wurde die Mischung mit Essigsäure angesäuert und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat- Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Ethylacetat zum Rückstand gegeben und die Mischung filtriert, um unlösliche Substanzen zu entfernen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform/Ethanol (100 : 1) chromatographiert und aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert. So wurden 24 mg (24%) (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]- thiepin-8-yl)-acetamid als farbloses Pulver erhalten, Fp = 165 - 166°C.
NMR (CD₃OD) δ:3,14 - 3,36 (4 H, m, -CH₂CH₂-)
3,46 (2 H, s, -CH₂CO-)
7,00 - 7,52 (5 H, m, aromat. Protone)
8,14 (1 H, d, J = 4 Hz, aromat. Proton) MS m/e:270 (M⁺)
Beispiel 18 Ethyl-(5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetat
Eine Mischung aus 30 mg (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure, 3 ml Ethanol und 100 mg Schwefelsäure wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurde Eiswasser gegeben, die Mischung mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das verbleibende Öl an Kieselgel mit Benzol/Chloroform (2 : 1) chromatographiert. So wurden 28 mg (85%) Ethyl-(5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetat als Öl erhalten.
NMR (CCl₄) δ:1,22 (3 H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
2,94 - 3,32 (4 H, m, -CH₂CH₂-)
3,46 (2 H, s, -CH₂-)
4,07 (2 H, q, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
6,76 - 7,48 (5 H, m, aromat. Protone) MS m/e:8,14 (1 H, d, J = 4 Hz, C₂H)
299 (M⁺)
Beispiel 19 5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetamid
20 g Polyphosphorsäure wurden zu 1 g 2-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-pyridyl-essigsäure gegeben. Diese Mischung wurde 2,5 Stunden auf einem Ölbad bei 151 - 152°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssige Polyphosphorsäure mit Eiswasser zerstört, die Mischung mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die nach Abdestillieren des Lösungsmittels zurückbleibende feste Substanz wurde an 20 g Kieselgel mit n- Hexan/Aceton (2 : 1 - 1 : 1) chromatographiert. Die so erhaltenen Kristalle wurden umkristallisiert. Die Ausbeute an (5,6-Dihydro- 6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetamid betrug 300 mg (30%) in Form weißer Kristallnadeln, Fp = 214 - 217°C.
NMR (DMSO-d₆) δ:3,35 (2 H, s, -CH₂CONH₂)
4,05 (2 H, s, -CH₂CO)
6,70 (2 H, broad s, -NH₂)
7,00 - 8,20 (6 H, m, aromat. Protone) MS m/e:268 (M⁺), 269 (M + 1)
Beispiel 20 (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-essigsäure
Zu 50 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)- acetamid (Beispiel 19) wurden 0,4 g Kaliumhydroxid in 4 ml Wasser/Ethanol (1 : 1) gegeben und die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. So wurden 37 mg (72%) (5,6-Dihydro- 6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-essigsäure in Form weißer Kristallnadeln erhalten, Fp = 181 - 184°C.
NMR (DMSO-d₆-CDCl₃):3,55 (2 H, s, -CH₂COOH)
4,05 (2 H, s, -CH₂CO)
7,20 - 8,25 (6 H, m, aromat. Protone) MS m/e:269 (M⁺), 270 (M + 1)
Beispiel 21 (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-essigsäure
Eine Mischung aus 20 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetamid (vgl. Beispiel 19), 0,5 ml Hydrazinhydrat und 1,5 ml Ethanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazinhydrat wurden abdestilliert. Zum Rückstand wurde Ethanol gegeben. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende gelbe Öl mit 0,1 g Natrium-hydroxid in 3 ml trockenem Diethylenglykol versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten bei 100°C und anschließend 2,5 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt und die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der feste Rückstand an 1 g Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. So wurden 3,5 mg (18%) (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin- 8-yl)-essigsäure als weiße Kristallnadeln erhalten, Fp = 203 - 204°C.
NMR (DMSO-d₆-CDCl₃) δ:3,10 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,50 (2 H, s, -CH₂COOH)
7,05 - 8,20 (6 H, m, aromat. Protone)
Beispiel 22 Ethyl-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetat
Zu einer Mischung aus 20 mg (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 21) und 0,5 ml Ethanol wurden 2,5 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Ethanol gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein Öl zurück, welches an 1 g Kieselgel mit Benzol/Chloroform (9 : 1 - 8 : 1) chromatographiert wurde. So wurden 18 mg (81,8%) Ethyl-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetat als farbloses Öl erhalten.
NMR (CCl₄) δ:1,23 (3 H, t, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
3,05 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,40 (2 H, s, -CH₂COOCH₂CH₃)
4,05 (2 H, q, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
6,80 - 8,10 (6 H, m, aromat. Protone)
Beispiel 23 (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetamid
Eine Mischung aus 40 mg (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 21), 60 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 2 ml Dichlormethan wurde unter Kühlung mit Eis gerührt. Zu der Mischung wurden anschließend 8 ml Dichlormethan gegeben, welches mit flüssigem Ammoniak gesättigt war. Diese Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Nach dem Reaktionsende wurde die Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein gelbes Öl zurück, welches an 4 g Kieselgel mit Chloroform/Ethylacetat (10 : 1 - 8 : 2) chromatographiert wurde, wobei Kristalle erhalten wurden. Diese ergaben nach Umkristallisation 15 mg (40%) (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetamid als hellgelbe Kristallnadeln, Fp = 164 - 165°C.
NMR (CDCl₃) δ:3,08 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,48 (2 H, s, -CH₂CONH₂)
5,30 - 5,50 (2 H, breit s, NH₂)
7,00 - 8,10 (6 H, m, aromat. Protone)

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worinXein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom, Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Reine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomenbedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII worinYeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI worin R₂ eine Carbamoyl- oder Cyanogruppe und Y und A dasselbe wie oben bedeuten, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung cyclisiert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IXX worinYeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII worin Y und A dasselbe wie oben bedeuten, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung cyclisiert.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV worinXein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV worin X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung mit Ammoniak umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV worinXein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI worin R₃ eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen und X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten, hydrolisiert.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII worinYeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI worin R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen und Y und A dasselbe wie oben bedeuten, mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat reagieren läßt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Alkali behandelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII worinXein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom, Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R₁eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomendarstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV worin X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Alkohol der allgemeinen FormelR₁OH,worin R₁ dasselbe wie oben bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieses Alkohols umsetzt.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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