DE2909433A1 - 15 beta , 17 beta -methylenoxy-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

15 beta , 17 beta -methylenoxy-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2909433A1
DE2909433A1 DE2909433A DE2909433A DE2909433A1 DE 2909433 A1 DE2909433 A1 DE 2909433A1 DE 2909433 A DE2909433 A DE 2909433A DE 2909433 A DE2909433 A DE 2909433A DE 2909433 A1 DE2909433 A1 DE 2909433A1
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methyl
beta
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Dieter Bittler
Ulrich Dr Eder
Walter Dr Elger
Ekkehard Dr Schillinger
Rudolf Prof Dr Wiechert
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    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
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Description

Ί 5ft ιI7ß-Mothylonoxy-Stcroidc.
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
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ί ■"
f.;
tr:
f Die Erfindung betrifft 15ß,17ß-Methylenoxy-Stcroide,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate.
•/j Es wurde gefunden, daß die neuen 15ß,17ß-Methylenoxy-
Steroide eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor besitzen. Sie verdrängen Progesteron vom Rezeptor und können so die Wirkung von Progesteron verhindern. Die neuen 15ß»17ß-Methylenoxy-Steroide zeigen keine progestative Wirkung und sind daher als Antigestagene zur Auslösung von Aborten geeignet.
Die Steroide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 können in 17ct-Stellung unsubstituiert sein (R_ = H) oder als Substituenten R- einen substituierten oder unsubstituicrten, gesättigten oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoff rest tragen. Solche niederen Kohlenwasserstoffreste sind zum Beispiel Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise der Methyl- und Ethylrest, Alkenyl- und Alkinylreste mit 2-3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise der Vinyl-, Ethinyl- und Propinylrest. Der Kohlenwasserstoff rest kann auch in geeigneter Wei e durch eine oder mehrere Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein, wobei der Chlorethinylrest als substituierter Kohlenwasserstoffrest bevorzugt ist.
Eine niedere Alkanoylgruppe R^ soll vorzugsweise 1-8 Kohlenstoffntomo enthalten. Geeignete Alkanoylgruppen Ri sind zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Trimethylacetyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- und Octanoylgruppe.
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Die neuen 15ß»17ß-Methylenoxy-Steroide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 werden erfindungsgemäß nach dem Verfahren gemäß Anspruch 12 hergestellt.
Das in Anspruch 12 gekennzeichnete Verfahren verläuft unter den Bedingungen der Halogenwasserstoffabspaltung. Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel sind nach vorliegender Erfindung starke wasserfreie Basen in polaren aprotischen Lösungsmitteln besonders geeignet. Solche starken Basen sind zum Beispiel Alkalimetallalkoholate, Alkalitnetallamide und Alkalimetallhydride, wie zum Beispiel Kalium-tert.-butylat, Kalium- oder Natrium-isopropylat, Kalium-, Natrium- oder Lithiumethylat, Natriumamid, Natriumhydrid usw., wobei Kalium-tert.-butylat bevorzugt ist. Die Halogenwasserstoffabspaltung wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, vorgenommen, gegebenenfalls in Gegenwart weiterer inerter Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan usw.. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen -20 C und +50 C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
17oc~Ständige Alkinyl gruppen können gewünschtenf alls anschließend in an sich bekannter Weise durch llydx'ieren in die entsprechenden 1?a-Alkenyl- bzw. 17a-Alkylgruppen überführt Airerden. Diese Hydrierung wird bekanntlich vorzugsweise so durchgeführt, daß man die 17<x-Alkinylsteroide mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt. Als Hydrierungskatalysatoren können beispielsweise Palladiumkatalysatoren oder Platinoxydkatalysatoren, gegebenenfalls auf Trägern, verwendet werden.
Verwendet man als Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens 3-Ketale (Y = eine 2-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylendioxygruppe oder eine o-Phenylendioxygruppe) der allgemeinen Formel II, so können die erhaltenen
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• · O
_ 3 _ 2903433
Ketale in an sich bekannter Weise mit v.-äßrigcn Säuren hydrolisiert werden.
Außerdem können sich noch weitere Gegcbencnfallsmaßnahnien an die Halogenwasserabspaltung anschließen.
Eine 3-Tetrahydropyranyloxygruppe kann durch saure Hydrolyse in die 3-Hydroxygruppe überführt werden. So kann beispielsweise das 3-Tetrahydropyranyloxysteroid in Methanol und Wasser in Gegenwart einer Säure, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Oxalsäure in der Siedehitze, hydrolisiert werden.
5 k'
Die Oxydation der 3-Hydroxy-A -Verbindung zur 3-Keto-A Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So kann man beispielsweise das 3-Hydroxysteroid mit einem Aluminiumalkoholat in Gegenwart eines Ketons oxydieren. Für diese Oxydation, die unter dem Namen Oppenauer bekannt ist, verwendet man vorzugsweise Aluminiumalkoholate sekundärer oder tertiärer Alkohole, wie zum Beispiel Aluminiumisopropylat, Aluminium-tert.-butylat oder Aluminiumphenolat, und niedere aliphatische oder isocyclische Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon. Bei der Oppenauer-Oxydation wird eine im Ausgangsmaterial gegebenenfalls vorhandene
5 k '
Δ -Doppelbindung in eine Δ -Doppelbindung umgelagert.
Die Oxydation der 3-Hydroxy-A -Verbindung zur 3-Keto-A Verbindung wird ebenfalls in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in Dioxan oder mit Braunstein in Chloroform, jeweils bei Raumtemperatur.
Für die Veresterung der 3-Hydroxygruppe kommen die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung von Steroidalkoholen angewendeten Verfahren infrage. Beispielsweise
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genannt seien die Umsetzung dos 3-Uyd*"o::yatcroidn tn.'.t
einem Säureanhydrid oder Shurcholoccnid in Gegenwart
eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Pyridin, 'i-Dimethylaminopyridin, Collidin oder Triethylamin, bei
Raumtemperatur. Das 3-Hydroxysteroid kann auch mit dem ·
gewünschten Säureanhydrid unter Verwendung einer starken j· Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder mit der entsprechenden kl Säure und Trifluoressigsäureanhydrid bei Raumtemperatur ti verestert werden. .j
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Anspruch 12. j
eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II j
können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden ']
15ß|i6ß-Methylensteroiden durch Halogenwasserstoffanla- Λ
ge rung und Einführung von R- in 17oc-Stellung erhalten i
werden. \
15ßi 1oß-Methylensteroide werden beschrieben in den
deutschen Patentschriften 1 593 501, 1 643 O5O, in der
deutschen Offonlegtingsschrift 2 k^S Ο68 und in der
US-Patentschrift 3 ^70 16Ο.
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«I ft· 'Q* *·· · · C
Herstellung der Ausgangsverbindungen der nllgcncincn Formel II
A: 15ß-Chlormethyl-i8-methyl-3, 3(2' , 2'*-dimethyl-propylendioxy)-5 und 5(iO)-östren-17ß-ol
11 g i8-Methyl-15ß|i6ß-methylen-3,3(2',2'-dimothylpropylendioxy)-5 und 5(iO)-östren-17-on (Deutsche Offenlegungsschrift 2 ^56 068) werden in 110 ml Essigsäure gelöst, unter Eiskühlung mit trocknem Chlorwasserstoff gesättigt und anschließend 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der abfiltrierte Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert, und es werden, umkristallisiert aus Diisopropylether/ Aceton, 4,3 g 15ß-Chlormethyl-1 B-methyl-il-ostren-3,17-dion vom Schmelzpunkt 180 - 182° C erhalten. .UV: C239 η 17 600.
3i7 g 15ß-Chlormethyl-i8-methyl-^-östren-3,17-dion werden in 27,7 tnl Methylenchlorid auf 50 C erwärmt, nacheinander mit 7i^ ml o-Ameisensäuretriethylester, 11,1 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol und 37 mg p-Toluol sulfonsäure versetzt und 15 Minuten bei 50° C gerührt. Es wird dann mit Ether verdünnt, rait Natriumhydrogencarbonatiösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Nach Chromatographie an Siiikagol werden 4,5 g 15ß-Chlormethyl-i8-mothyl-3,3(2l,2'-dimcthyl-propylendioxy)-5 und 5(1Q)-Östren-17-on als Öl erhalten.
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• ·
• 1 I
*»i5 S ISß-Chlormethyl-iO-Ricthyl-O, 3(C ,2' -dincthylpropylondioxy)-5 und 5(10)-östrcn-17-on werden in 90 ml Tetrahydrofuran (THF) mit 'i, 5 g Lithium-tritert-.-butoxyalanat versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Ether verdünnt, mit Kalium-Natriumtartratiösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand werden ^,15 g 15ß-Chlormethyl-i8-niethyl-3>3(2' ,2'-dimethylpropylendioxy)-5 und *>( i0)-östren-17ß-ol als Öl erhalten*
B: 17<x-Ethinyl-15ß-jodmethyl-i8-methyl-3,3(2' , 2 ' -dimethyl propylendioxy)-5 und 5(iO)-östren-17ß-ol
20,0 g i8-Methyl-15ßii6ß-methylen-3,3(2',2'-dimethylpropylendioxy)-5 und 5(i0)-östren-17-on werden in 200 ml Ameisensäure mit 60 g Kaliumiodid 2k Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser gefällt, der abfiltrierte Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 22 g 15ß-Jodmethyli8-methyl-4-östren-3,17-dion als Öl erhalten. UV: C239 = 16 100.
22 g IJß-Jodmethyl-iß-methyl-'l-östren-S, 17-dion verden in 220 ml Methylenchlorid mit kk ml o-Ameisensäure-triethylester, 66 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol und 220 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei 50 C gerührt. Es wird dann mit Ether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an SiIikagel chromatographiert, und es werden 16,8 g 15ß-Jodmethyl-18-methyl-3,3(2',2'-dimethyl-propylendioxy)-5 und 5dO)-östren-17-on als Öl erhalten.
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8,0 g Magnesiumspäne worden in 120 ml TIlF nit 35 nl Ethylbromid zu Ethyltnagnesiumbrotnid umgesetzt. Diene Lösung wird bei Eiskühlung zu 330 ml mit Acetylen gesättigtem absolutem THF getropft. In diese Acetylcnmagnesiumbromidlösung werden 16 g 15ß-Jodmethyl-1 8-methyl-3,3(2',2'-dimethyl-p* pylendioxy)-5 und 5(1O)-östren-17-on, gelöst in 85 ml absolutem THF getropft und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wird dann das überschüssige Reagenz mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach Etherextraktion und Trocknung wird der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand an Silikagel chromatographiert. Es werden 14,5 g 1 7oc-Ethinyl-15ß-iodmethyl-1 8-methyl-3t3-(2',2'-dimethyl-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17ß-ol als Öl erhalten.
C: 15ß-Jodmethyl-1 7a , 1 8-ditnethyl-3,3(21^1 -dimethylpropylendioxy)-5 und 5(1°)-östren-17ß-ol
5«0 g Magnesiumspäne werden in 18C ml absolutem THF mit Methylbromid umgesetzt. Bei Eiskühlung werden dann zu dieser Lösung 10 g 15ß-Jodmethyl-18-methyl-3,3(2',2'-dimethyl-propylendioxy)-5 und 5(i0)-östren-17-on in 180 ml absolutem THF gegeben und 3,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Bei Eiskühlung wird dann das überschüssige Reagenz mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 9,5 g 15ß-Jodmethyl-17a,18-dimethyl-3,3(2',2' ■ dimethyl-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17ß-ol erhalten.
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D: 1 5ß-Jodmothyl-3ß-( tctrnhyoropyi-nn-2-yloxy)-5-cndrcntcm-17Λ-Ο1
15ß,16ß-methylon-5-nndronten-17-on
(US-Patent 3 'ί?Ο ΐ6θ) worden unter Eiskühluns in 90 nl
Ameisensäure über 2 Stunden mit Ί5 »al Acetanhydrid versetzt, und es wird weitere 3 Stunden unter Kühlen nnchgerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag
abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit '..
Natriumhydrogcncarbonatlösung und Wasser gewaschen, ]\ getrocknet und eingedampft. Es werden 9|ß g rohes
3ß-Formyloxy-15ß,16ß-methylen-5-andro sten-17-on
erhalten.
9,8 g rohes 3ß-Formyloxy-15ß,iGß-methylen-J-androsten- |i
17-on werden in 98 ml Ameisensäure mit 29, ^ g Kalium- \\
jodid 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eis- j:
wasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, in ji
Mothylenchlorid aufgenommen, mit Natriumthiosulfat- /| lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem
Eindampfen werden 12,0 g rohes 3ß-Formyloxy-l5ß- k
iodmethyl-5-androsten-1 7-on erhalten. \j
12 g rohes 3ß-Formyloxy-15ß-iodmethyl-5-androsten-17-on
werden in 200 ml Methanol mit 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, in Ί Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencar- ^ bonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Es ;; werden 12 g rohes 3ß-Hyd**oxy-15ß-iodmethyl-5-nndrosten- j 17-on erhalten. '■
12 g rohes 3ß-Hydroxy-15ß-iodmethyl-5-androsten-17-on .!
werden in 120 ml absolutem TIIF mit 12 ml 3,'»-Dihydro- ijj
211-pyran und 3 Tropfen Phosphoroxichlorid versetzt und I,
75 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann ;
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mit Ether vordünnt, mit Nntriunhydrogcncarbonatlb'sung und Wosncr gewnschcn, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird nn Silicagel chromatographiert, und es werden 12,2 g 15ß-Jodmethyl-3ß-(tetr/«hydropyran-2-yloxy)-5-androsten-1 7-on erhalten.
11,6 g i5ß-Jodmethyl-3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-andlrosten-17-on werden in 1l6 ml absolutem THF mit 11,6 g Lithium-tri-tertc-butoxyalanat 1 Stunde bfei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Ether verdünnt, mit Kalium-Natrium-tartratlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand werden 11,1 g 15ß-«Jodmethyl~3ß-( tetrahydropyran^- -i 7ß-ol erhalten.
15ß-Chlormethyl-i8-methyl-'l-bstren-3ß, 17ß-diol
3,0 g 15ß-Chlormethyl-i8-methyl-^-östren-3,17-dion (hergestellt nach A) werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 4,5 g Lithium-tri-tert.-butoxyalanat versetzt und k Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Ether verdünnt und mit gesättigter Kalium-Natrium-tartratlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen iverden 3,05 g ISß-Chlormethyl-iG
diol als Rohprodukt erhalten.
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Beispiel 1 Beispiel 2
Zu 12,4 g 17a-Ethinyl-15ß-iodmethyl-i8-methyl-3,3(2',2'-dimethyl-propylendioxy)5 und 5(10)-östren-17ß-ol wird eine Lösung von 12,4 g Kalium-tert.-butylat in 500 ml DMSO gegeben und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann ein Eiswasser eingerührt, mit Ether extrahiert und nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Es werden 6,2 g 17oc-Ethinyl-18-methyl-15ß,17ß-methylenoxy-3,3-(2',2·-dimethyl-propylendioxy)-i4{:-östra-5 und 5(i0)-en als Öl erhalten.
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7,4 g 15ß-Chlormethyl-i8-methyl-3,3(2',21-dimethylpropylendioxy)-5 und 5(1O)-östren-17ß-ol werden unter Argon mit einer Lösung von 14,8 g Kalium-tert.-butylat in 185 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Eiswasserfällung wird der abfiltrierte Niederschlag in Ether aufgenomnien, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silikagel chromatographiei*t, und es werden 3,2 g 18-Methyl-15ß,17ß-methylenoxy-3,3(2',2'-dimethyl-propylendioxy)-i4§ -östra-5 und 5(iO)-eri erhalten.
Eine aus Diisopropylether umkristallisierte Probe schmilzt bei 186 - 1870 C.
3,0 g i8-Methyl-15ß,17ß-methylenoxy-3,3(2' ,2'-dimethylpropylendioxy)-i4f-östra-5 und 5(i°)-en werden in 60 ml Methanol mit 3|0 ml 8 vol./iiger Schwefelsäure 1 Stunde bei 6O C gerührt. Nach dem Verdünnen mit Ether wird mit B Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographxert, und es werden umkristallisiert aus Diisopropylether 1,6 g i8-Methyl-15ß,17ß-methylenoxy-14f-östra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 134 - Ί34,5° C erhalten. UV: ε24ο = 15 600.
2908433
3iO g 17a-Ethinyl-iO-methyl-15ß,17ß-mcthylcnoxy-3,3( 2 ',2·- dimethyl-propylendioxy)-1Ίξ-östrn-5 und 5(iO)-cn werden in 75 ml Methanol mit 3,0 ml 8 völliger Schwefelsäure 3 Stunden bei .Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert, und es werden, umkristallisiert aus Diisopropylether/Aceton, 1,2 g 17a-Ethinyl-i8-methyl-15ß, 17ß-methylenoxy-i'l£-östra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 192 - 193° C erhalten. UV: e24o = 17 500.
\ Beispiel 3
1,0 g 17c£-Ethinyl-i8-methyl-15ß, 1 7ßrmethylenoxy-3 , 3( 2 ' ,2'-dimethyl-propylendioxy)-1^l-östra-5 und 5(iO)-en werden in 80 ml Benzol mit 500 mg Lindlor-Katalysator (Pd-CaCO-PbO) bis zur Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 1,0 g rohes 18-Methyl-15ß, 17ß-methylenoxy-3,3(2',2■-dimethyl-propylendioxy)-17avinyl-1'i|-östra-5 und 5(i0)-en erhalten.
1,0 g rohes 18-Methyl-15ßt17ß-methylenoxy-3,3(2',21-dimethyl-propylendioxy)-1 7a-vinyl-1/l^-östra-5 und 5(i0)-en werden in 20 ml Methanol mit 1 ml 8 völliger Schwerelsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeuampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, und es werden 1 80 mg 1 8-Methyl-1 5ß, 1 7ß-methylenoxy-1 7ervinyl-i'i|-östra-'l-en-3-on erhalten.
UV: C239 = 16 800.
03C038/0260
til
t ·
· ■ β
- 12 -
Beispiel
1,0 g 17a-Ethinyl-i8-methyl-15ß,17ß-methylcnoxy-3,3(2',2'-dimethyl-propylcndioxy)-1 *»£-östra-5 und 5(iO)-cn werden in
00 ml Benzol mit 1 g Lindlar-Katalysator bis zur Aufnahme von zwei Äquivalenter! Wasserstoff hydriert. Es wird wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet, und es werden 1,0g rohes 17a-Ethyl-i8-methyl-l5ß,17ß-methylenoxy-3,3(2',2'-dimethyl-propylendioxy)-i4^-östra-5 und 5(iO)-en Erhalten
1,0 g rohes 1 7«r-Ethyl-1 8-methyl-15ß, 17ß-methylenoxy-3, 3 (2·,2'-diraethyl-propylendioxy)-i4|-östra-5 und 5(i0)-en werden wie im Beispiel 3 beschrieben der Ketalspaltung unterworfen. Es werden nach Chromatographie 250 mg
1 7oc-Ethyl-1 8-methyl-1 5ß, 1 7ß-methylenoxy-1 4| -östra-Ί-βη-3-on erhalten.
UV: c2k0 = 17 000.
Beispiel 5 ij
— — si
9.5 g rohes 15ß-Jodmv»thyl-1 7cc, 1 8-dimethyl-3, 3(2 ' , 21 -di- ij
methyl-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17ß-ol werden in $
ti 95 »Ι absolutem THF gelöst und in eine Lösung von 19 ς ϊ\ Kalium-tert-butylat in 190 ml DMSO getropft. Nach einer Stunde Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Eiswaaser eingerührt, mit Ether extrahiert und getrocknet.
Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an SiIi- ä\ kagcl chromatographiert, und es werden 2,7 S 17oc,i8-Di- 'I methyl-15ß,17ß-methylenoxy-3,3(2',2·-dimethyl-propylendioxyJ-i'if-cotra-S und 5(i0)-en erhalten.
2.6 g 17o,i8-Dimethyl-15ß,17ß-methylenDxy-3,3(2I,2»-dimethyl-propylcndioxy)-i'i&-östrn-5 und 5(i0)-on werden in 26 ml hfethanol mit 2,6 ml 8 vol.feiger Schwefelsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatogruphio an Silikagel werden, um-
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• ♦ · « I · ■
- 13 -
kristallisiert aus Diisopropylether/Aceton, 250 mg
I 17o,18-Dimethyl-I5ß,17ß-methylenoxy-14f-östra-4-en-3-on
h vom Schmelzpunkt 163,5 - 165 C erhalten.
*"·■ = 17 100.
Beispiel 6
11,1 g 15ß-«Jodmethyl-3ß-( tetrahydropyran^-yloxyi-^- androsten-^ß-ol werden in 222 ml absolutem THF unter 1 Eiskühlung mit 11,1 g Kalium-tert .-butylat in 222 nil DMSO
versetzt, und es wird 45 Minuten unter Kühlung nachgerührt. Es wird dann in Eiswasser gefällt, der Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gell waschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rück-'-< stand an Silikagel chromatographiert. Aus Diisopropylether ji umkristallisiert werden 1,1 g 15ß» 17ß-Methylenoxy-3ßf (tetrahydropyran-2-yloxy)-14&-androst-5-en vom Schmelz-
I punkt 137 - 138,5° C erhalten.
f Beispiel 7
[*; 1,2 g 15ß, 17ß-Methylenoxy-3-(tatrahydropyran-2-ylöxy)-
II 14|-androst-5-en werden in 24 ml Methanol und 2,4 ml
& Wasser mit 1,25 g Oxalsäure 1,5 Stunden unter Rückfluß
ir- erhitzt. Es wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen
|:; und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 1,1 g rohes
!0 15ß»17ß-Methylenoxy-i4|-androst-5-en-3ß-ol erhalten.
Beispiel 8
\ 1,1 g 15ß»17ß-Methylenoxy-i4|-androst-5-en-3ß-ol werden
! in 22 ml Toluol und 2,2 ml Cyclohexanon mit 220 mg Alumi-
niumisopropylat in 5 ml Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Ether verdünnt, mit verdünnter Schwefel säure und Wasser gownnchen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromntographiert. Nach Umkristallisieren
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aus Diisopropylether/Aceton werden 510 mg 15ß,17ß-Methylenoxy-i'i^-androst-'i-en-3-on vom Schmelzpunkt 17ö - 179,5° C erhalten.
UV: ε239 = 15 500.
Beispiel 9
I1O g 15ß-Chlormethyl-18-methyl-4-östren-3ß,17ß-didl werden in 40 ml DMSO mit 2,0 g Kalium-tert.-butylat 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 750 mg rohes 18-Methyl-15ß,17ß-methylen· oxy-i4|-östra-4-en-3ß-ol erhalten.
Beispiel 10
750 mg rohes 1 8-Methyl-15ß, 1 7ß-methylenoxy-i'if-östra-4-en-3ß-ol werden in 7,5 ml Dioxan mit 750 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Es wird mit Ether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Diisopropylether werden k^0 mg 18-Methyl~15ß,17ß-methylenoxy-i4£-östra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 133 - 13**° C erhalten. = 15 300.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    R. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wenn in 5»10-Stellung eine Einfachbindung vorliegt,
    R„ eine Methyl- oder Ethylgruppo, R.
    ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrost,
    eine Oxogruppe, eine 2-6 KohlenstofJatome enthaltende Alkylendioxygrv-ppe oder o-Phenylendioxygruppe oder die Gruppierung H,ORy, wobei R. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoyl- oder eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt, und
    eine Doppolbindung in 'i,5-» Stellung
    5,6- oder 5,10-
    bedeuten.
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  2. 2. ) iO~Methyl-i3ß, 1 7ß-"iothylcnoxy-1l
  3. 3. ) 1 7a-Ef..inyl-1 0- methyl- 1 5fi, 1 7ß-ncthylenoxy- 1 k% -östrn-Ί-οη-3-οη.
  4. k.) 18-Methyl-15ß,17ß-me thylenoxy-17a-vinyl-1k%-östrad-en-3-on.
  5. 5·) 17o-Ethyl-1ß-methyl-15ß,1?ß-methylenoxy-14|-östra-
  6. 6.) 17a,18-Dimethyl-15ß,17ß-methylenoxy-i4j -öatra-4-en-3-on.
  7. 7·) 150i17ß-Methylenoxy-3ß-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-i4|-androst-5-en.
  8. 8.) 15ß.17ß-Methylenoxy-i4|-androst-5-en-3ß-ol.
  9. 9· ) 15ß» 17ß-Methylenoxy-1/t|-androst-/l-en-3-on.
  10. 10.) i8-Methyl-15ß,17n-methylenoxy-i4|-östra-4-cn-3ß-ol.
  11. 11·) Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 - 10.
  12. 12.) Verfahren zur Herstellung von 15ß,17ß-Methylenoxy-Steroiden der allgemeinen Formel I
    (D,
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    2903433
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wenn in 5(iO)-Stellung eine Einfachbindung vorliegt,
    R„ eine Methyl- oder Ethylgruppe,
    R- ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest,
    X eine Oxogruppe, eine 2-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylendioxygruppe oder o-Phenylendioxygruppe oder die Gruppierung H1OR^, wobei R. ein Wasserstoffatom ι eine niedere Alkanoyl- oder eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt, und
    eine Doppelbindung in ^,5-t 5»6- oder 5»1O- ^ Stellung
    bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man 15ß-Halogentnethyl-17ß-hydroxy-Steroide der allgemeinen Formel II
    (II),
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    R1-P0, R-, X und ,L· die oben genannte Bedeutung 1 2 3 ./^\
    haben und
    Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom
    bedeutet,
    mit einer starken, wasserfreien Base in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel behandelt und gegebenenfalls eine 17a-Alkinylgruppe zur Alkenyl- oder Alkylgruppe hydriert und/oder erhaltene 3-Ketale oder 3-Tetrahydropyranylether hydrolysiert und/oder 3-Hydroxysteroide oxydiert oder verestert.
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