DE2934342C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2934342C2
DE2934342C2 DE19792934342 DE2934342A DE2934342C2 DE 2934342 C2 DE2934342 C2 DE 2934342C2 DE 19792934342 DE19792934342 DE 19792934342 DE 2934342 A DE2934342 A DE 2934342A DE 2934342 C2 DE2934342 C2 DE 2934342C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mmol
methanol
compound
formula
vincadifformin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE19792934342
Other languages
English (en)
Other versions
DE2934342A1 (de
Inventor
Martin Eric Burlington Vt. Us Kuehne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Omnichem NV SA
Original Assignee
Omnichem SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/936,454 external-priority patent/US4267330A/en
Priority claimed from US06/034,792 external-priority patent/US4283536A/en
Application filed by Omnichem SA filed Critical Omnichem SA
Publication of DE2934342A1 publication Critical patent/DE2934342A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2934342C2 publication Critical patent/DE2934342C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/14—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein synthetisches Verfahren zur Herstellung von ±Vincadifformin verwandten polyzyklischen Derivaten, die sich als Ausgangsmaterial zur Synthese von u. a. Alkaloid-Vincamin und ähnlichen Verbindungen mit interessanten psychopharmakologischen Eigenschaften eignen, sowie neuen 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4,5b]-indolderivaten, die als Zwischenverbindungen geeignet sind.
Die vermittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbindungen sind von der allgemeinen Formel I
R₁=R₂=H; R₃=CH₂-CH₃; A=-CH₂-CH(OH)-CH₂ (Ic)
R₁=R₂=H; R₃=CH₂-CH₃; N-A-=N-CH(CH₂OH)-CH₂- (Id)
R₁=R₂=H; R₃=H; A=-CH₂CH(CH₂-CH₃)-CH₂- (Ie)
R₁=10-OCH₃; R₂=H; R₃=CH₂-CH₃; A=-(CH₂)₃- (Ii)
In der vorstehenden allgemeinen Formel sind R₁ und R₂ gleich oder unterschiedlich und ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einem niedrigeren Alkoxyrest und R³ ist ein niedrigerer Alkyl- oder Wasserstoffrest. A bedeutet ein Radikal, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH₂)₃-, -CH₂-CH-(OH)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-CH₂- und N-A N-CH(CH₂OH)-CH₂-. Die Verbindung mit R₁=R₂= Wasserstoff, R₃=Äthyl und A=-(CH₂)₃- ist dabei ausgeschlossen.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrigerer Alkyl" umfaßt verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die von 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.
Beispiele für entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindungen sind in den vorstehenden Formeln Ia bis Ii angegeben.
Die Nummerierung des Vincadifformins und seiner Derivate erfolgt entsprechend Le Men und Taylor, Experientia, 1965, 21, 508.
Vincadifformin der allgemeinen Formel I, R₁=R₂=H, R₃=CH₂-CH₃, A=-(CH₂)₃-, ist ein Alkaloid, welches das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Vincamingruppe- Alkaloide bildet, die in den belgischen Patentschriften 7 72 005 und 8 48 475 beschrieben ist.
Vincamin und einige seiner Derivate sind in der Humantherapie als psychotrope Pharmaka hoher Wirksamkeit und von niedriger Toxizitätsordnung bekannte Alkaloide.
Außerdem wurde gezeigt, daß die Neuordnung von Vincadifformin zu Vincamin auf eine große Anzahl anderer, ähnlicher Derivate angewandt werden kann, um dem Vincamin verwandte Verbindungen zu erhalten (siehe FR-Patentanmeldungen 76 22 335, 76 22 275, BE-PS 8 16 696 und U.S. Patentanmeldung S.N. 9 68 147, Anmeldetag 11. 12. 1978, Anmelder J. Hannart).
So sind beispielsweise 10-bromo-vincamin und 10-bromo- vincamon dem Vincamin überlegene Verbindungen im Versuch der hypoxischen Anoxie bei Mäusen. Diese Verbindungen lassen sich leicht aus dem entsprechenden 10-bromo-vinca­ difformin erhalten.
Zwei Gesamtsyntheseverfahren für Vincadifformin sind bereits in der Literatur beschrieben worden von J. Kutney u. a., J. Amer. Chem. Soc., 90, 3891, 1968 und J. V. Laronze u. a., Tetrahedron Letters, 491.1974.
11-methoxyvincadifformin (Ervincein) der allgemeinen Formel I, R₁=11-OCH₃, R₂=H, R₃=CH₂-CH₃, A=(CH₂)₃, ist ein in Vinca Erecta vorkommendes Alkaloid und wurde beschrieben von D. A. Rakhimov, V. M. Malikov, M. R. Yagudaev und S. N. Yunusov (Khim, prir. Soedin, 226, 1970).
Alkylierung von Ervincein liefert das entsprechende N (a)- methylderivat. Ein Enantiomer dieser Verbindung, welcher durch Degradation von Vindolin erhalten wird, wurde vor kurzem wieder zu Vindolin zurück umgewandelt, dem Indolin­ halbscheid des "dimerischen" oncolytischen Alkaloidvinca­ leukoblastins (J. P. Kutney u. a., J. Amer. Chem. Soc., 100, 4220, 1978).
Pseudo-vincadifformin von Formel Ie ist eine in verschiedenen Apocynacea vorkommendes Alkaloid, das durch Halbsynthese gewonnen worden ist (J. P. Kutney, E. Piers und R. T. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 92, 1700, 1970.
Pandolin der Formel If läßt sich aus bestimmten Pflanzen des Genus Pandaca erhalten (M. Zeches, M. M. Debray, G. Ledouble, L. Lemen-Olivier und J. Le Men, Phytochemnistry, 14, 1122, 1975). Keine Gesamtsynthese dieses seltenen Alkaloids ist bis jetzt berichtet worden.
In der Literatur wurden verschiedene 1,2,3,4,5,6-hexahydro­ azepino-[4,5b]-indole berichtet (Holländische Patentanmeldung 65 15 701, FR-PS 15 24 830 von J. B. Hester u. a. (J. Med. Chem. 11, 101, 1968)).
Einige dieser Derivate weisen interessante pharmakologische Eigenschaften insbesondere auf das Zentralnervensystem auf.
Aufgabe der Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin verwandter polyzyklischer Verbindungen in hoher Ausbeute zu schaffen, bei dem die Anzahl der Zwischenschritte möglichst gering ist und preiswerte Reagenzien eingesetzt werden können.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel (VIII) werden hergestellt, indem in einem ersten Verfahrensschritt ein Tetrahydro-β-carbolin (II) mit Benzoylchlorid in ein 2-Benzoyl-1,2,3,4-tetra­ hydro-9H-pyrido-[3,4b]-indol (III) umgesetzt werden.
R₁=R₂=H (IIa)
R₁=11-OCH₃, R₂=R=H (IIb)
R₁=R₂=R=H, R=COΦ (IIIa)
R₁=11-OCH₃, R₂=H, R=COΦ (IIIb)
R₁=R₂=R=H, R=CH₂Φ (IVa)
R₁=11-OCH₃, R₂=H, R=CH₂Φ (IVb)
In diesen Formeln haben R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung und Φ stellt einen Phenylrest dar.
In einem zweiten Verfahrensschritt liefert die Reduktion der Verbindung III vermittels eines Reduktionsmittels wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in Tetrahydrofuran (THF) das entsprechende 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4b]- indol (IV).
Andere schützende Gruppen wie z. B. eine p-Halobenzyl- oder Benzylhydrylgruppe können zum Schutz des Nβ des β-carbolins (II) benutzt werden.
In einem dritten Verfahrensschritt wird das Derivat IV durch Einwirkung von Tertiobutylhypochlorit oder eines ähnlichen Chlorierungsmittels zu einem Chlorindolenin (V) umgewandelt, das sofort mit einem Dialkylthallium- oder Natriummalonat oder einer analogen Verbindung, vorzugsweise z-Butylmethyl- thalliummalonat, behandelt wird.
Dabei wird ein 3-Benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4,5b]- indold-5,5-di(alkylcarboxylat)-derivat der Formel (VI) erhalten.
R₅=H (VIa-VIf)
R₁=R₂=H; R₄=CH₃; R₄′=t-Butyl (VIa)
R₁=8-OCH₃; R₂=H; R₄=R₄′=CH₃ (VIb)
R₁=R₂=H; R₄=R₄′=CH₃ (VIc)
R₁=H; R₂=9-OCH₃; R₄=R₄′=CH₃ (VId)
wobei in diesen Formeln R₅=H, und R₁, R₂ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen. R₄′ ist eine niedrigere Alkylgruppe, typischerweise ein Methyl-, Äthyl- oder t-Butylrest.
Für diese Kondensierung läßt sich jedes unter den Reaktions­ bedingungen inertes Lösungsmittel einsetzen. Benzol und Toluol sind besonders zweckmäßig und zu diesem Zweck geeignet. Die Verbindung VI kann auch erhalten werden ausgehend von dem entsprechenden γ-Carbolin (V′), wie in der U.S. Patentanmeldung S.N. 9 36 454, Anmeldetag 24. August 1978 beschrieben ist.
Die Verbindung (V′) wird mit dem Dialkylnatrium, Thallium oder analogem Malonat chloriert und kondensiert, wobei die gleichen Verfahrensschritte wie ausgehend von der Verbindung (V) angewendet werden.
Das Ausgangsmaterial (V) kann beispielsweise vorteilhaft aus N-Benzylpiperidon, einer preiswerten Verbindung der Formel
hergestellt werden, indem durch diese ein N-Benzylpiperidon­ phenylhydrazon der allgemeinen Formel
durchgeleitet wird.
Gegenenfalls kann die Verbindung VI (R₅=H) vermittels bekannter Alkylierungsverfahren für Indolderivate N alkyliert werden (J. Med. Chemistry, 11,101,1968), um die Verbindung VI zu erhalten, in welcher R₅ ein niedrigerer Alkyl ist.
In einem vierten Verfahrensschritt wird das Derivat (VI) teilweise zu einem Alkyl-3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino- [4,5b]-indol-5-carboxylat (VII) decarboxyliert.
Zum Beispiel im Falle eines t-Butylmethyldicarboxylats erfolgt diese Umwandlung am besten vermittels Trifluoressigsäure­ anhydrid oder Trifluoressigsäure. Im Falle des entsprechenden Dimethylderivats erfolgt Monodecarbomethoxylierung durch Lithiumchlorid in Dimethylformamid.
In einem fünften Verfahrensschritt wird das Derivat (VII) in Gegenwart eines Katalysators, typischerweise 5% Pd auf Holzkohle, hydrogeniert, um die schützende Benzylgruppe auszuscheiden, wobei ein Alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4,5b]- indol-5-carboxylatderivat der allgemeinen Formel (VII)
erhalten wird, in welcher R₅ Wasserstoff ist.
R=CH₂Φ; R₅=H (VII)
R₁=R₂=H; R₄=CH₃ (VIIa)
R₁=8-OCH₃; R₂=H; R₄=CH₃ (VIIb)
R₁=H; R₂=9-OCH₃; R₄=CH₃ (VIIc)
R=H; R₅=H (VIII)
R₁=R₂=H; R₄=CH₃ (VIIIa)
R₁=8-OCH₃; R₂=H; R₄=CH₃ (VIIIb)
R₁=H; R₂=9-OCH₃; R₄=CH₃ (VIIIc)
Entsprechend einem abgeänderten Verfahrensgang läßt sich das Produkt (VI) in Gegenwart von 5% Pd/C zu einem Dialkyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4,5b]-indol-5,5-dicarboxylat (VI′) hydrogenieren.
R₁=R₂=R₅=H
R₄=R₄′=CH₃ (VI′a)
Diese Verbindung wird dann teilweise in die Verbindung (VIII) decarbalkoxyliert und in der nachstehend beschriebenen Weise weiterverarbeitet oder vermittels des in der vorgenannten U.S. Patentanmeldung S.N. 9 36 454 beschriebenen Verfahrens in die Vincadifforminderivate I umgewandelt.
Die Zwischenverbindungen (VI), (VI′), (VII) und (VIII) stellen eine neue Klasse von Azepinoindolen dar. Die durch eine oder zwei Carboalkoxygruppen in Position -5 substituierten Azepinoindole sind Zwischenverbindungen, die für die Synthesen neuer Indolalkaloide sehr nützlich sind.
In einem sechsten Verfahrensschritt wird das Derivat (VIII) mit einem funktionalisierten Aldehyd der Formel (IXa) oder (IXb) oder (IXc) kondensiert, wobei Vincadifformin-Derivate der Formel (I) erhalten werden.
Im Falle der Umsetzung eines Halogenaldehyds mit dem Azepi­ noindol (VIII) wird die zyklische Enammonium-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (X) erhalten.
In manchen Fällen kann eine katalytische Menge einer organischen Base wie z. B. Triäthylamin mit Vorteil dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
Bei der Kondensierung (VIII + Aldehyd durch Verbindung X) wird als Lösungsmittel trockenes Methanol oder trockenes Benzol verwendet.
Die Reaktionstemperatur kann von -20°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums betragen. Bevorzugte Arbeitstemperaturen liegen von 20°C bis 80°C.
5-Bromo-2-äthylpentanal (IXa), das im letzten Verfahrensschritt der Vincadifforminsynthese verwendet werden kann, läßt sich vermittels des nachstehend beschriebenen, neuartigen, praktischen und sehr zweckmäßigen Verfahrensganges darstellen.
Methyl- oder Äthyl-4-formyl-hexanoat wird zu Methyl-4- dimethoxymethyl-hexanoat bzw. Äthyl-4-diäthoxymethyl- hexanoat acetalisiert, das vermittels Lithiumaluminiumhydrid zu jeweils 4-Dimethoxymethyl-1-hexanol bzw. 4-Diäthoxy­ methyl-1-hexanol reduziert wird.
Der auf diese Weise erhaltene Alkohol wird dehydroxybromiert, wobei jeweils 1-Bromo-4-dimethoxymethyl-hexan bzw. 1-Bromo-4-diäthoxymethxyl-hexan erhalten wird, das zu dem gewünschten 1-Bromo-4-formyl-hexan bzw. 5-Bromo-2-äthyl­ pentanal hydrolisiert wird.
Ein weiteres Verfahren zur Darstellung von 5-Bromo-2-äthyl­ pentanal ist beschrieben von W. Oppolzer, H. Hauth, P. Pfaffli, R. Wenger, Jelv., 60.1861 (1977).
Verfahren zur Darstellung der funktionalisierten Aldehyde der Formeln (IXa), (IXb), (IXc) sind in den Beispielen beschrieben.
In den nachstehenden Beispielen sind die Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens im einzelnen näher erläutert, wobei darauf hingewiesen sei, daß das Verfahren jedoch nicht auf die hier beschriebenen Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1 Dimethyl-3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4,5b]-indol- 5,5b-dicarboxylat (VIc)
Einer Lösung von 0,25 g (0,96 mMol) N-Benzyl-tetrahydro-β- carbolin (IVa) und 110 μl Triäthylamin in 7 ml trockenem Benzol, welche unter Stickstoff bei 5°C gerührt wurden, wurde tropfenweise 110 μl tert-Butylhypochlorit (0,954 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eineinhalb Stunden lang bei 5°C gerührt und dann in einem Trenntrichter in 3 ml kaltes Wasser abgegossen. Nach leichtem Schütteln erfolgte eine Trennung der Schichten, wobei die Wasserschicht weggeschüttet wurde. Die Benzolschicht wurde durch Filtrieren durch einen Natriumsulfatkegel in Phasentrennpapier filtriert. Der Trenntrichter und der Filterkegel wurden mit trockenem Benzol gewaschen und das Benzolfiltrat unter Vakuum auf 3 ml eingedampft. Durch Zugabe von trockenem Benzol wurde das Volumen auf 7 ml gebracht, wonach 0,335 g (1 mMol) Thalliumdimethylmalonat zugesetzt wurden und die heftig gerührte Lösung unter Stickstoff 23 Stunden lang unter Rückfluß gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Glasfaser­ papier filtriert, wonach das Benzol unter Vakuum verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und auf eine Siliciumdioxidsäule (1,5 cm×30 cm) aufgebracht. Die Auswaschung mit Dichlormethan lieferte 0,205 g (55%) eines leicht gefärbten Produkts. Durch Rekristallisierung aus Methanol wurden weiße Kristalle der Verbindung VIc erhalten.
F.P. und mF.P. 166-168°C.
NMR (CDCl₃, δ): 2,97 (s; 4H); 3,8 (s, 2H); 3,88 (s, 6H); 3,93 (s, 2H); 7,24-7,8 (m, 9H); 8,64 (bs, 1H)
IR (KBr, γmax): 3510, 3010, 3000, 2950, 2940, 2920, 2880,
2825, 1750, 1705, 1490, 1450, 1440, 1435, 1345, 1320, 1285, 1275, 1255, 1240, 1220 (breit), 1185, 1165, 1145, 1135, 1125, 1110, 1090, 1075, 1055, 1035, 980, 935, 700, 690, 670, 635 cm-1
IR(CHCl₃, γmax): 3440, 3000, 1725, 1455, 1425, 1210 (breit), 1045, 1025, 975 cm-1
Massenspektrum (m/e) 392 (M⁺)
Beispiel 2 Dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4,5b]-indol-4,4-di­ carboxylat (VI′a)
Zu 1,6 g (4,08 mMol) Diesterbenzylamin (VIc), die in 50 ml Essigsäure gelöst waren, wurden 0,2 g 5%iger Palladium­ katalysator auf Holzkohle zugesetzt. Bei Hydrogenierung unter atmosphärischem Druck mit heftigem Rühren erfolgte die Beendigung der Wasserstoffaufnahme nach 3 Stunden. Die Lösung wurde durch Glasfaserpapier filtriert und Flasche und Filter mit Dichlormethan gewaschen. Das Dichlormethan wurde unter Vakuum einer Wasserstrahlpumpe entfernt und die Essigsäure vermittels einer Vakuumpumpe mit einer Trockeneis/Aceton-Falle abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan aufgenommen, mit 10%igem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen und über Kalium­ carbonat getrocknet, dann filtriert und unter Vakuum zu einem weißen Pulver (Verbindung VI′a, 1,231 g - 100%) konzentriert.
NMR (CDCl₃, δ): 2,4 (bs, 1H); 2,9 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,72 (s, 6H); 6,9-7,5 (m, 4H); 8,66 (bs, 1H).
Massenspektrum (m/e) 302 M⁺
Beispiel 3 Dimethyl-3-benzyl-9-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino- [4,5b]-indol-5,6-dicarboxylat (VId)
Entsprechend dem Verfahrensgang zur Darstellung des Indolazepins VIc wurde der 9-Methoxyisomer VId, F.P. 128-130°C dargestellt in einer Ausbeute von 65%.
NMR (CDCl₃, δ): 8,34 (br s, 1H); 7,29 (m, 6H); 6,90 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,76 (s, 6H); 3,67 (s, 2H); 2,87 (s, 4H)
IR (KBr, γmax): 3400, 2960, 2840, 1749, 1722, 1480, 1465, 1450, 1430, 1250, 1220, 1140, 1030, 835, 740, 700 cm-1
Analyse für C₂₄H₂₆N₂O₅:
ber.: C 68,23, H 6,20, N 6,63;
gef.: C 68,20, H 6,24, N 6,50.
Beispiel 4 ±11-Methoxyvincadifformin (Ib) (Ervincein) a) Methyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4,5b]-indol- carboxylat VIIIb
Eine Lösung von Dimethyl-3-benzyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexa­ hydroazepino-[4,5b]-indol-5,5-dicarboxylat VIb (1,00 g, 2,37 mMol, erhalten aus 6-Methoxytriptamin durch einen ähnlichen Verfahrensgang wie dem für VIa beschriebenen), Lithiumchlorid (0,111 g, 2,61 mMol) und 128 μl Wasser in 10 ml N,N-dimethyl­ formamid wurde zwei Stunden lang unter Stickstoff bei 140°C gerührt. Das Gemisch, das während dieser Zeit heterogen wurde, wurde auf 20°C abgekühlt, in 200 ml Wasser abgegossen und mit zwei Portionen von jeweils 75 ml Benzol extrahiert. Die Benzol­ lösungen wurden mit Salzlauge gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu 0,747 g (86%) des Monoesters VIIb konzentriert, der durch chromatographische Behandlung auf Siliziumdioxid gereinigt wurde. Auswaschung mit 2,5% Methanol in Dichlormethan und Auskristallisierung aus Methanol zu F.P. 118-119°.
NMR (CDCl₃) δ 8,12 (s, 1H); 7,2 (m, 6H); 6,6 (m, 2H); 3,66 (s, 5H); 3,54 (s, 3H); 3,5-3,2 (m, 3H); 3,1-2,6 (m, 4H)
Der vorgenannte N-benzylaminomonoester (0,375 g, 1,03 mMol) und 38 mg eines 10%igen Pd/C-Katalysators wurden in Essigsäure bei 20°C unter einem Druck von 1 bar Wasserstoff 17 Stunden lang gerührt. Nach Filtrieren und Waschen des Katalysators mit Methanol wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Extraktion mit gesättigter wäßriger K₂CO₃-Lösung, Salzlauge, Trocknen über K₂CO₃, Filtrieren und Konzentrieren ergaben 0,276 g (97%) des Aminoesters VIIIb, der aus Methanol kristallisiert wurde.
F.P. 166-167°C
NMR (CDCl₃) δ 8,6 (s, 1H); 7,25 (d, 1H,J=8 Hz), 6,68 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,58-2,70 (m,7H); 2,30 (br, s, 1 H).
Analyse für C₁₅H₁₈N₂O₃
ber.: C 65,67, H 6,61, N 10,21;
gef.: C 65,45, H 6,62, N 10,02.
Beispiel 5 14-Hydroxyvincadifformin Ic und 14-Hydroxymethyl-e-norvinca­ difformin Id a) Methyl-2-äthyl-4-oxyranylpentanoat
Zu Methyl-2-äthyl-4,5-dehydropentanoat (3,85 g, 27 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) bei 0°C wurde m-Chloroperbenzoesäure (6,5 g, 85%, 32 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur gebracht und 12 Stunden lang gerührt. Der Fest­ stoff, welcher sich gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und die zusammengefaßten Lösungen wurden dann mit gesättigtem, wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Destillation (100°C, 25 mm) des Rohöls liefert das Epoxid (3,5 g, 81%).
IR (rein): 2960, 1733, 1192, 1172 cm-1
NMR (CDCl₃) δ 0,90 (3H, t); 1,4-2,0 (4H, m); 2,38-2,68 (2H, m); 2,75 (1H, t); 2,95 (1H, m); 3,74 (3H, s).
b) 2-Äthyl-4-oxyranylpentanal IXc
Der Epoxyester (2,08 g, 13,1 mMol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) unter Stickstoff gebracht und auf -78°C abgekühlt. Unter heftigem Umrühren wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1,2 äquiv., 20% in Hexan) tropfenweise während 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und dann mit Methanol (2 ml) bei -78°C gelöscht. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die gebildeten Aluminiumsalze wurden durch Schwerkraft­ filtration durch Glaswolle hindurch getrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die zusammengefaßten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum konzentriert. Destillation (60-65°C, 25 mm) lieferte 2-Äthyl-4-oxyranylpentanal IXc (925 mg, 55%).
IR (rein): 3055, 2023, 2910. 1720, 1450, 1260 cm-1
NMR (CDCl₃) δ 1,0 (3H, t); 1,1-2,1 (4H, m); 2,3-2,6 (2H, m); 2,85 (1H, t); 3,05 (1H, m); 9,85 (1H, d).
c) 14-Hydroxyvincadifformin Ic und Isomer Id
Amin VIIIa (500 mg, 2,1 mMol) und Epoxyaldehyd IXc (0,5 g, 3,9 mMol) wurden 2 Stunden lang unter Stickstoff in Methanol (10 ml) unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt. Die Verbindung Id kristallisierte aus nach Absetzen über Nacht. Sie wurde aus Acetonitril (503 mg, 68%), F.P. 153-154°C, rekristallisiert. Der übrige Rückstand wurde durch Präparations-TLC (Silicagel, 3% Methanol in Methylenchlorid, rf 0,6 für Ic und 0,15 für Id) gereinigt, wobei ein zweiter Bestandteil (Ic) als amorpher Feststoff (105 mg, 14%) erhalten wurde.
Für Id:
IR (KBr): 3260, 2950, 1682, 1605 cm-1
UV (MeOH) nm 226, 298, 328; MS (m/e) 354 (M⁺)
Für Ic:
IR (Film): 3360 (breit), 2950, 2790, 1640, 1600 cm-1
UV (MeOH) nm 228, 298, 328; MS (m/e) 354 (M⁺).
Beispiel 6 + Pseudo-vincadifformin Ie und epi-14-pseudovincadifformin Ie′ a) 4-Äthyl-5-hydroxypentansäure-lacton
Methyl-4-formylhexanoat (15,3 g, 97 mMol) wurde in wasserfreiem Methanol (125 ml) auf 0°C abgekühlt und Natriumborhydrid (1,84 g, 48 mMol) in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 20°C blieb. Die Lösung wurde nach Beendigung des Zusetzens 30 Minuten lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Äther (3×75 ml) extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum konzentriert. Das Öl wurde in Benzol (200 ml) aufgenommen und dann wurde p-Toluolsulfonsäure (1 g) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Stunden lang unter Verwendung einer mit wasserfreiem Calciumchlorid gefüllten Dean-Stark-Falle unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Destillation des Rohmaterials lieferte 4-Äthyl-5-hydroxypentansäurelacton.
Siedepunkt 70-75°C (0,25 mm) (7,2 g, 58%)
IR (rein): 2968, 1730, 1180, 1056 cm-1
NMR (CDCl₃) δ 0,98 (3H, t); 1,2-2,2 (5H, m); 2,58 (2H, m); 4,0 (1H, d von d); 4,35 (1H, m).
b) Methyl-4-(bromomethyl)hexanoat
Wasserfreies HBr-Gas wurde durch das 4-Äthyl-5-hydroxypentan­ säure-lacton (3 g, 23 mMol) bei 60°C während 30 Minuten durchgeleitet. Man ließ die Lösung abkühlen und setzte dann Methanol (15 ml) mit Trimethylorthoformat (2,5 g, 23 mMol) zu. Die Lösung wurde anschließend 8 Stunden lang gerührt, konzentriert und destilliert, Siedepunkt 70-75°C (0,1 mm), wobei der gesuchte Bromoester (4,3 g, 83%) erhalten wurde.
IR (rein): 2955, 1733, 1170 cm-1
NMR (CDCl₃) δ 0,98 (3H, t); 1,3-2,0 (5H, m); 2,45 (2H, t); 3,6 (2H, d); 3,82 (3H, s).
c) 4-Bromomethyl)hexanal IXb
Der vorgenannte Bromester (1,9 g, 8,5 mMol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (20 ml) aufgelöst und unter heftigem Umrühren auf -78°C abgekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (10,2 ml, 1 Mol in Hexan) wurde während 10 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 20 Minuten lang bei -78°C gerührt und dann durch Zusetzen von Methanol (2 ml) gelöscht. Die Lösung wurde anschließend in 3%ige HCl gegossen, mit Methylenchlorid (3×30 ml) extrahiert und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde ein helles Öl erhalten, das durch Destillation gereinigt wurde.
Siedepunkt 78°C (0,4 mm) (1,38 g, 84%).
d) Pseudo-vincadifformin Ie (14-Äthyl-18,19-dinorvinca­ difformin) und epi-14-pseudovincadifformin Ie′
Azepinoindol VIIIa (1,00 g, 4,1 mMol) wurde in Methanol (30 ml) bei Zimmertemperatur gelöst und Bromaldehyd IXb (1,0 g, 5,3 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde vier Stunden lang gerührt, wobei Triäthylamin (1 ml, im Überschuß) zugesetzt und dann die Lösung unter Umrühren während 16 Stunden auf 40°C erhitzt wurde. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid (75 ml) aufgenommen, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. HPLC (unter Verwendung einer handelsüblichen 25,4-cm-Mikroporacil-Säule mit einem Durchsatz von 0,9 ml/min) unter Auswaschen mit Chloroform lieferte zwei Bestandteile Ie (Rückhaltezeit: 10,3 min) und Ie′ (Rückhaltezeit: 8,5 min) in einem Verhältnis von 4 : 1, welche den beiden Bestandteilen (Verhältnis 4 : 1) in einer Probe von natürlichem Pseudovincadifformin entsprechen. Durch Säulenchromatographie unter mittlerem Druck (1,2 mm×3,2 cm), Silicagel, Auswaschen mit Chloroform konnte der Hauptisomer als homogenes Material (durch HPLC) isoliert werden, das durch Zerreiben in Methanol und Wasser zur Kristallisation gebracht wurde. Es wurde aus Methanol-Wasser (95 : 5) rekristallisiert, F. P. 118-119°C (170 mg, 12%). Anreicherung des verbleibenden Epimergemisches (460 mg, 34%) durch selektive Kristallisation lieferte ein Gemisch in einem Verhältnis nicht besser als 1 : 1.
Für Ie:
IR (KBr): 3365, 2955, 2773, 1666, 1605, 740 cm-1
NMR (CDCl₃) δ 0,95 (3H, t); 1,1-1,6 (4H, m); 1,6-2,15 (4H, m); 2,15-2,65 (3H, m); 2,65-2,95 (4H, m); 3,68 (3H, s); 6,5-6,7 (2H, m); 6,8-7,2 (2H, m); 8,7 (1H, breit)
UV (Methanol) nm 228, 298, 328.
Für ein Gemisch aus Ie und Ie′ (etwa 1 : 1) zeigte das NMR- Spektrum eine Verlagerung der Absorptionsbanden, welche auf mehr Protonen im Bereich 1,6-2,5 und weniger Protonen im Bereich von δ 1,1-1,6 hinweist.
Beispiel 7 ±15-Methoxyvincadifformin
Ausgehend von dem hydrogenierten Azepinoindol VIIIc, welches aus der Verbindung VIIc nach einem ähnlichen Verfahrensgang wie dem zur Darstellung der Verbindung VIIIa erhalten wurde, wurde diese Verbindung durch den für Vincadifformin Ia angegebenen Verfahrens­ gang dargestellt.
UV (MeOH) λ (logε) 225 (sh, 4,11); 310 (4,19), 331 (4,17), MS (80 eV) m/e (rel. Intensität in %) 418 (12), 416 (12), 125 (39), 124 (100).
Die Verbindung bildete ein Pikrat, das aus 95% Äthanol kristallisierte, F.P. 203-204°C.
Das erhaltene ±15-Methoxyvincadifformin Ii (Ausbeute 60%) war amorph.
NMR (CDCl₃) δ 8,75 (br s, 1H); 6,77 (br s, 1H); 6,62 (m, 2H), 3,73 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,38-0,80 (m, 15H); 0,58 (t; 3H);
IR (CHCl₃) νmax 3380, 2925, 2760, 1660, 1600, 1210, 1140 cm-1
UV λmax (logε) 228 (sh, 4,10), 313 (4,23), 331 (4,14).
MS (80 eV) m/e: 368 (M+), 124 (Basis),
Ein Pikrat wurde aus 95 Äthanol rekristallisiert,
F. P. 152-153°C.
(±) Vincadifformin (Vergleichsbeispiel): Verfahrensgang 1:
Das Bromoaldehyd-1-bromo-4-formylhexan (194,5 mg, 1 mMol) wurde in 6 ml trockenem Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst und 123 mg (0,50 mMol) Amin VIIIa in 6 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann trockenes Triäthylamin (0,5 ml) zugesetzt und die Lösung 12 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (40 ml) aufgenommen und mit (gesättigtem) wäßrigem Natrium­ carbonat (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf eine TLC-Präparationsplatte (2 mm, Merck Alumina) aufgebracht und mit Dichlormethan entwickelt. Die Bande bei Rf 0,4-0,6 wurde ausgewaschen, wobei 71 mg reines ±Vincadifformin in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Das Alkaloid wurde aus 95% Äthanol rekristallisiert.
F.P.: 124-125°C (Lit.: 124-125°C, siehe J. Kutney, K. Chan, A. Failli, J. M. Fromson, C. Gletsus und V. Nelson, J. Am. Chem. Soc., 90, 3891 (1968)
IR (CHCl₃): 3420, 3360, 2930, 2850, 2775, 1665, 1605, 1470, 1460, 1432, 1290, 1275, 1250, 1235, 1155, 1110, 1045 cm-1
NMR (CDCl₃) δ 1,6-3,6 (Komplex m, 18 H;) 3,76 (s, 3H); 6,74-7,5 (m, 4H), 8,96 (bs, 1 H).
UV (EtOH) nm (logε) 225 (4,12), 297 (3,15), 3,27 (4,06)
Massenspektrum (80 eV) m/e (rel. Intensität) 338 (M⁺, 57), 124 (100).
Verfahrensgang 2:
Das Amin VIIIa (125,8 mg, 0,515 mMol) wurde in trockenem Benzol (3 ml) aufgelöst und 1-Bromo-4-formylhexan (97,5 mg, 0,505 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 51 Stunden lang bei 45°C gerührt und dann in Äther/Dichlormethan (1 : 4) aufgelöst. Die Lösung wurde mit 1,0 n HCl extrahiert und die wäßrige Phase mit Benzol gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 11 bis 12 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Konzentrieren blieb ein leicht gelbliches Öl (90 mg) zurück, das durch PTLC (Merck Alumina, 5% Methanol/95% Dichlormethan) getrennt wurde. Die Bande bei Rf 0,5-0,7 wurde isoliert und ausgewaschen, wobei ±Vincadifformin (45 mg, 26%) als Öl erhalten wurde, das bei Impfung kristallisierte.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von ±Vincadifformin-Derivaten der Formel (I) in der R₁ und R₂ Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkoxy sind, R₃ Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl bedeutet und A ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH₂)₃-, -CH₂-CH-(OH)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₂-CH₃)-CH₂-, und N-A- N-CH(CH₂OH)-CH₂- darstellt, wobei die Verbindung mit R₁=R₂=Wasserstoff und R₃=Ethyl sowie A ist gleich -(CH₂)₃- ausgeschlossen ist, indem eine Verbindung der Formel VIII in der R₁ und R₂ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der Formel (IXa) oder der Formel (IXb) oder Formel (IXc) worin R₃ jeweils die oben genannte Bedeutung hat, in einer Lösung aus trockenem Methanol oder trockenem Benzol umgesetzt werden.
DE19792934342 1978-08-24 1979-08-24 Verfahren zur herstellung von +vincadifformin und verwandter derivate sowie zwischenverbindungen Granted DE2934342A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/936,454 US4267330A (en) 1978-08-24 1978-08-24 Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives
US06/034,792 US4283536A (en) 1977-12-29 1979-04-30 Preparation of vincadifformine and related derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2934342A1 DE2934342A1 (de) 1980-03-13
DE2934342C2 true DE2934342C2 (de) 1993-02-11

Family

ID=26711371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792934342 Granted DE2934342A1 (de) 1978-08-24 1979-08-24 Verfahren zur herstellung von +vincadifformin und verwandter derivate sowie zwischenverbindungen

Country Status (3)

Country Link
DE (1) DE2934342A1 (de)
FR (2) FR2434166A2 (de)
GB (1) GB2029828B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3537815C1 (de) * 1985-10-24 1987-02-05 Degussa Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-butanalen
DE4307617C2 (de) * 1993-03-08 1997-03-27 Mannesmann Ag Verfahren zum Vermessen des radialen Profils und/oder des absoluten Durchmessers rotationssymmetrischer Körper

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445512A (de) * 1964-12-03 1967-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
GR35044B (el) * 1966-05-10 1968-07-31 The Upjohn Company Μεθοδος παρασκευης οργανικων ενωσεων.
FR1524830A (fr) * 1966-05-31 1968-05-10 Geigy Ag J R Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation
US4154943A (en) * 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine
DE2758896A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-05 Martin E Kuehne Verfahren zur synthetischen herstellung von vincadifformin und vermittels des verfahrens hergestellte zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
FR2445332A2 (fr) 1980-07-25
GB2029828B (en) 1983-04-27
DE2934342A1 (de) 1980-03-13
FR2434166A2 (fr) 1980-03-21
GB2029828A (en) 1980-03-26
FR2434166B2 (de) 1983-11-10
FR2445332B2 (de) 1983-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2614406C2 (de)
DE60004087T2 (de) Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von imidazolinon alpha v integrin antagonisten
DE2027077A1 (de) 6,7-Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD264920A5 (de) Verfahren zur herstellung von (+)-biotin
DE1958600C3 (de) In 3-SteUung substituierte 6-O3-Dimethylisoxazol-4-yO-methyl-3a-alkyl U,3a,43,9,9a,9b-octahydro-3H-benz [e] inden-7 (8H)-one und deren Herstellung
DE2911786C2 (de) Carbacephemderivate und ihre Verwendung
DE3612278A1 (de) Zwischenverbindungen fuer die herstellung von epipodophyllotoxin und verwandten verbindungen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
DE2165276A1 (de) 8-Benzofurylmethyl-l,3,8-triazaspiro (4,5) dekane
DE2934342C2 (de)
Toda et al. The alkaloids from the fruits of the plant Daphniphyllaceae
DD210456A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridin-verbindungen
DE69707860T2 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen
DE2016721A1 (de)
US4267330A (en) Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives
CH556837A (de) Verfahren zur herstellung neuer spiroindanpyrrolidinderivate.
DE2106165A1 (de) Benzocycloheptaisochinilm Derivate
DE68905361T2 (de) Trienische Derivate mit chromenischer Struktur, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
DE2318329A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE2729817C2 (de) Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen
DE2653477A1 (de) Spiro eckige klammer auf cyclopropan- 1,2'-indolin eckige klammer zu -3'-one
EP0270481B1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbacyclin-Zwischenprodukten
DE2238941A1 (de) Verfahren zur herstellung von bestimmten indolbenzazepinderivaten
DE2229770A1 (de) N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2333262A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten
DE1950012C2 (de) Neue tricyclische Verbindungen und deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: OMNICHEM S.A., 1150 BRUXELLES, BE

8110 Request for examination paragraph 44
AF Is addition to no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2758896

Format of ref document f/p: P

8125 Change of the main classification

Ipc: C07D487/04

8125 Change of the main classification

Ipc: C07D471/20

AF Is addition to no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2758896

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8340 Patent of addition ceased/non-payment of fee of main patent