DE3011994C2 - - Google Patents

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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Es ist festgestellt worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine sehr wirksame antihypertensive Aktivität aufweisen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen Warmblütern in nicht toxischen Dosen verabreicht werden, sind diese als Antihypertonika wirksam.
Der Ausdruck "aktive Verbindung", wie er hier verwendet wird, betrifft eine Chinolonverbindung der allgemeinen Formel I. Die aktive Verbindung kann bei der therapeutischen Verwendung oral, rektal oder parenteral, insbesondere oral, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können daher in Form eines jedes üblichen pharmazeutischen Gemisches für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung vorliegen. Die für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien sind allgemein bekannt. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten geeigneterweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der aktiven Verbindung. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen werden im allgemeinen in Form von Einheitsdosen zur Verfügung gestellt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen werden vorzugsweise oral verabreicht, insbesondere in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup und wässerigen oder öligen Suspensionen. Die für die erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendeten Bindemittel sind bekannt. Die Tabletten können z. B. durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem inerten Verdünndungsmittel, z. B. Calciumphosphat, in Gegenwart von zerfallfördernden Mitteln, wie Maisstärke und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat und einer anschließenden Tablettierung der Mischung nach bekannten Verfahren, hergestellt werden. Die Tabletten können, falls gewünscht, nach üblichen Verfahren mit enterischen Beschichtungen ausgerüstet sein, z. B. durch Verwendung von Celluloseacetatphthalat. Analog dazu können Kapseln, z. B. von Hart- oder Weichgelatinekapseln, welche die aktive Verbindung mit oder ohne zusätzlichen Bindemitteln enthalten, in üblicher Weise hergestellt werden, und, falls gewünscht, mit einer enterischen Beschichtung ausgerüstet werden. Die Tabletten und Kapseln können im allgemeinen 5 bis 500 mg der aktiven Verbindung enthalten. Andere Zubereitungen für die orale Verabreichung schließen z. B. wässerige Suspensionen ein, welche die aktive Verbindung in einem wässerigen Medium in Gegenwart eines nicht toxischen Suspendiermittels, wie Natriumcarboxymethylcellulose, enthalten, und ölige Suspensionen, welche die erfindungsgemäße Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, wie Arachisöl, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die rektale Verabreichung liegen in Form der üblichen pharmazeutischen Formen für die derartige Verabreichtung vor, z. B. als Zäpfchen unter Verwendung von Kakaobutter oder Polyethylenglykol.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die parenterale Verabreichung liegen in den an sich bekannten Zubereitungsformen vor, z. B. als sterile Suspension in wässerigen und öligen Medien oder als sterile Lösungen in geeigneten Lösungsmitteln.
Bei einigen Zubereitungen kann es von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von sehr kleinen Teilchen, wie sie z. B. beim Mahlen in einer Strahlmühle erhalten werden, zu verwenden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können neben der aktiven Verbindung, falls gewünscht, weiter pharmazeutisch verträgliche Bestandteile enthalten.
Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I wurde anhand von Versuchen mit Standard- Labortieren nachgewiesen. Derartige Versuche schließen z. B. die orale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm spontan hypertensiver Ratten und die intraduodenale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm normotensiver Ratten ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen n den Wert 1 besitzt, können durch Umsetzung eines β-Ketosulfoxids der allgemeinen Formel II
oder des entsprechenden Ylids der allgemeinen Formel III
hergestellt werden, worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Tri(niedrigalkyl)-orthoformiat, insbesondere einem Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat.
Die Umsetzungsreaktion mit dem β-Ketosulfoxid der allgemeinen Formel II kann in üblicher Weise, z. B. durch Erwärmen einer Mischung des β-Ketosulfoxids, des Tri(niedrigalkyl)-orthoformiats und einer Base in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Als geeignete Base kann eine organische Base, z. B. ein sekundäres Amin, wie Piperidin, verwendet werden.
Die Umsetzungsreaktion mit dem Ylid gemäß der Formel III kann in der für solche Verbindungen üblichen Weise, z. B. durch Erwärmen einer Mischung aus dem Ylid und einem Tri(niedrigalkyl)- orthoformiat und einer Säure in einem geeigneten, für diese Umsetzung inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Als geeignete Säure kann eine organische Carbonsäure, z. B. eine aliphatische Carbonsäure, wie Essigsäure, verwendet werden. Als bevorzugte Tri(niedrigalkyl)-orthoformiate für die obige Umsetzung werden das Trimethylorthoformiat und Triethylorthoformiat verwendet. Das gewünschte β-Ketosulfoxid oder Ylid für die obigen Umsetzungen kann in üblicher Weise aus der geeigneten N-Methyl-substituierten Anthranilsäure hergestellt werden. Bei der Umsetzung dieser Anthranilsäure mit Phosgen wird das 1,2-Dihydro-1-R₁-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazin der allgemeinen Formel IV
erhalten.
Bei der Umsetzung des Dihydrobenzoxazins IV mit einem Dimethylsulfoxid- Anion (Natriumsalz) wird in üblicher Weise das β-Ketosulfoxid II erhalten. Bei der Umsetzung des Dihydrobenzoxazins IV mit dem Dimethylsulfoxonium-methylid in an sich bekannter Weise wird das Ylid III erhalten. Das β-Ketosulfoxid II kann auch durch Umsetzung eines geeignet substituierten Anthranilsäureesters, z. B. des Ethylesters, mit dem Dimethylsulfoxid- Anion des Natriumsalzes, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen n den Wert 0 oder 2 besitzt, können durch Cyclisierung eines Acrylats der allgemeinen Formel V
hergestellt werden, worin n den Wert 0 oder 2 besitzt, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₃ eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist. Die Cyclisierung kann in der üblichen Weise, wie sie für derartige Umsetzungen bekannt ist, durchgeführt werden, z. B. durch Cyclisierung in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid und konzentrierter Schwefelsäure.
Das Acrylat der allgemeinen Formel V kann durch Umsetzen von Methyl-methylthioacetat oder Methylsulfonylacetat mit Natriummethoxid hergestellt werden, um das entsprechende Anion des Natriumsalzes zu erhalten, das dann mit Methylformiat zum Natriumsalz des Methyl-3-hydroxy-2-methyl(thio oder sulfonyl)- acrylat umgesetzt wird.
Diese Verbindung wird dann mit dem geeignet substituierten N-Methylanilin zum Acrylat V umgesetzt. Diese Umsetzungen können in einer für solche Verfahren üblichen Weise durchgeführt werden.
Das Acrylat der allgemeinen Formel V, in welcher n den Wert 2 besitzt, kann auch durch Oxidation des entsprechenden Acrylats, in dem n den Wert 0 aufweist, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. unter Verwendung eines organischen Persäure als Oxidationsmittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Methylierung der entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone der allgemeinen Formel VI
hergestellt werden, worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die 4-Chinolone der allgemeinen Formel VI sind tautomer mit den entsprechenden 4-Hydroxychinolinverbindungen. Diese Verbindungen werden nachfolgend als in 1-Stellung unsubstituierte Chinolone bezeichnet. Die Methylierung kann, wie dies für ähnlichen Reaktionen bekannt ist, unter Verwendung von Methylierungsmitteln der Formel CH₃X, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, oder mit Dimethylsulfat (CH₃)₂SO₄, durchgeführt werden.
Die in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone der allgemeinen Formel VI, in der n den Wert 1 besitzt, können durch Umsetzung eines β-Ketosulfoxids der allgemeinen Formel II mit einem Tri(niedrigalkyl)-orthoformiat, vorzugsweise Trimethylorthoformiat, hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter Verwendung von Piperidin oder einer Mischung aus Ethano und Essigsäure als Reaktionsmedium durchgeführt werden.
Die in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone der obigen allgemeinen Formel VI sind neue Verbindungen und wertvolle Zwischenprodukte für die neuen Chinolone der allgemeinen Formel I.
Die in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone der allgemeinen Formel VI können auch durch Cyclisierung eines Acrylats analog zu einem Acrylat der allgemeinen Formel V, das N-H anstellte der Methylgruppe enthält, hergestellt werden. Die Cyclisierung kann in einer Weise durchgeführt werden, die für analoge Reaktionen bekannt ist, z. B. durch Erwärmen des Acrylats in einem geeigneten Lösungsmittel, das bei den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Diphenylether.
Die Acrylate der obigen allgemeinen Formel V sind neue Verbindungen und wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen Chinolone der allgemeinen Formel I.
Die in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone der allgemeinen Formel VI, in der n den Wert 1 oder 2 aufweist, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen n den Wert 0 oder 1 besitzt, hergestellt werden. Die Oxidation kann in üblicher Weise, wie dies für ähnliche Reaktionen bekannt ist, durchgeführt werden, z. B. unter Verwendung einer organischen Persäure als Oxidationsmittel.
Die Chinolone der allgemeinen Formel I, in welchen n der Wert 1 oder 2 besitzt, können auch durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen n den Wert 0 aufweist, hergestellt werden. Die Oxidation kann in an sich bekannter Weise, wie dies für Oxidationen von Sulfiden bekannt ist, durchgeführt werden, z. B. unter Verwendung einer organischen Persäure als Oxidationsmittel. Das Sulfoxid (n=1) oder Sulfon (n=2) wird hauptsächlich in Abhängigkeit von der Menge des verwendeten Oxidationsmittels gebildet. Eine ähnliche Oxidation des Sulfoxids (n=1) führt zum Sulfon (n=2).
Die Chinolone der allgemeinen Formel I, in welcher n den Wert 0 besitzt, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen n den Wert 1 aufweist, unter Verwendung eines üblichen Reduktionsmittels, z. B. Phosphortrichlorid, hergestellt werden.
Die Chinolone der allgemeinen Formel I, in der einer oder beide Reste R₁ und R₂ Alkoxygruppen sind, können ebenfalls durch Alkylierung der entsprechenden Hydroxylverbindungen unter Verwendung eines üblichen Alkylierungsmittels, z. B. eines Alkylhalogenids, hergestellt werden.
Die Ylide der allgemeinen Formel III sind, vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist, und, wenn R₁ Wasserstoff und R₂ Methyl ist, neue Verbindungen. Diese Ylide sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen Chinolone der allgemeinen Formel I, in welcher n den Wert 1 aufweist.
Es ist ersichtlich, daß in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n den Wert 1 besitzt, die -SOCH₃- Gruppe ein chirales Zentrum am Schwefelatom enthält. Daher existieren diese Verbindungen in zwei enantiomeren Formen. Die Anmeldung betrifft sowohl die beiden Enantiomeren, als auch das racemische Gemisch dieser beiden Formen.
Die therapeutische Wirksamkeit der Chinolone der allgemeinen Formel I wurde anhand von Versuchen demonstriert, z. B. durch Versuche, welche die orale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm spontan hypertensiver Ratten einschließen. Diese Untersuchungen wurden in der folgenden Weise vorgenommen:
Es wurden weibliche, spontan hypertensive Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 240 g des Aoki-Okamoto-Stammes verwendet. Die Ratten wurden in Gruppen zu 4 Tieren eingeteilt. Den Tieren wurde in der Nacht vor der Verabreichung der Testverbindung keine Nahrung zugeführt. Dann wurde der Blutdruck nach der folgenden Methode bestimmt. Die Ratten wurden in einen Kasten gesteckt, und zwar so, daß der Schwanz durch ein Loch in dem Kasten nach außen ragte. Die Temperatur im Kasten betrug 38°C. Nach einem Aufenthalt von 30 Minuten in dem Kasten wurde der Blutdruck gemessen, indem man eine aufblasbare Manschette um den dem Körper zugewandten Teil des Schwanzes legte und den arteriellen Pulsschlag mit einer pneumatischen Pulsübertragungsvorrichtung kontrollierte bzw. aufzeichnete. Es wurde ein Druck, der größer als der erwartete Blutdruck war, auf die Manschette gegeben, und dann wurde dieser Druck langsam verringert. Der Druck in der Manschette, bei dem der arterielle Pulsschlag wieder erscheint, wurde als Blutdruck registriert. Die Ratten wurden aus den Kästen genommen und jede Gruppe erhielt oral eine vorgegebene Dosis der Testverbindung als Lösung oder Suspension in 0,25%iger wässeriger Carboxymethylcellulose verabreicht. Zusätzlich zu der Ablesung vor der Verabreichung der Dosis wurde der Blutdruck 1,5 und 5,0 Stunden nach der Verabreichung der Dosis gemessen. Eine Verbindung wurde als aktiv bezeichnet, wenn sie zu einer Verringerung des Blutdrucks von 20% oder mehr während einer dieser Untersuchungszeiträume führte.
Die Verbindungen wurden zu Beginn bei einer Dosierung von 90 mg/kg untersucht. Wenn sie bei diesem Spiegel aktiv waren, wurde ein weiterer Versuch bei einer Dosierung von 30 mg/kg durchgeführt. Falls sie auch bei diesem Spiegel aktiv waren, wurde noch ein weiterer Versuch bei einer Dosierung von 10 mg/kg durchgeführt. Auf diese Weise wurde die niedrigste Dosis (L. D.) bestimmt, bei welcher die Verbindungen in dem Versuch aktiv waren. Die L. D.- Werte in mg/kg für die Verbindungen der Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt:
Tabelle I
Spezifische Chinolone der obigen allgemeinen Formel I schließen die folgenden Verbindungen ein:
7-Chlor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon,
7-Chlor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
7-Fluor-1-methyl-3-methyltio-4-chinolon,
7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
7-Chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
7-Fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
7-Fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon,
7-tert.-Butyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon,
6,7-Dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
7-tert.-Butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
7-Ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
1,7-Dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist das 7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.
Die erfindungsgemäßen Chinolonverbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind in der Lage, den Blutdruck von hypertensiven Warmblütern herabzusetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können arteriell oder parenteral verabreicht werden, jedoch wird die enterale Verabreichung, insbesondere die orale Verabreichung, bevorzugt. Eine geeignete Dosis für die Behandlung von zu hohem Blutdruck bei Warmblütern, einschließlich des Menschen, liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, insbesondere bei 0,5 bis 75 mg/kg/Tag und insbesondere bei 1 bis 50 mg/kg/Tag, wobei die Dosis als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehreren Teildosen verabreicht werden kann. Die Einheitsdosis enthält geeigneterweise 1 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 500 mg der aktiven Verbindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele, in denen Teile und Prozentangaben Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozente bedeuten, näher erläutern. Die Gemische von Lösungsmittelgemischen beziehen sich auf das Volumen. Die neuen Komponenten sind durch eines oder mehrere der folgenden Spektren bestimmt worden: Kernresonanz (H¹ oder C¹³), IR-Spektrum und Massenspektrum. Außerdem wurden die Produkte der Versuchsbeispiele über eine Elementaranalyse untersucht, die den jeweiligen Verbindungen entsprach. Die Schmelzpunkte sind in Graden Celsius angegeben.
Beispiel 1
10,2 g Trimethylsulfoxoniumiodid wurden im Verlaufe eines Zeitraums von 20 Minuten allmählich bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 2,25 g 50%igem Natriumhydrid in 47 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben und die Mischung weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Suspension der bekannten Verbindung 1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-1- methyl-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazin (8,8 g) in 110 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde dann im Verlaufe von 5 Minuten zugefügt und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden und dann noch eine weitere Stunde bei 50° bis 60°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und unter Rühren in 400 ml Eiswasser gegossen. Der gelb-grüne Niederschlag wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Dimethyloxosulfonio-4,5-dimethoxy-2-methylaminobenzoyl- methylid mit einem Fp. von 150° bis 153°C als neue Verbindung.
Eine Mischung von 5,4 g dieses Ylids, 40 ml Trimethylorthoformiat, 40 ml absolutem Alkohol und 2,5 ml Essigsäure wurde unter Rückfluß und Rühren 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann bis zu einem Drittel des Ausgangsvolumens destilliert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das erhaltene Öl wurde mit Ether gewaschen, in Aceton gelöst und mit Petroleum (Kp. 60° bis 80°C) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 6,7-Dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon; Fp. 267° bis 268°C (Zers.).
Beispiel 2
16,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden langsam zu einer Suspension von 11,7 g der bekannten Verbindung 1,2-Dihydro- 5-chlor-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazin in 110 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben und die Reaktionsmischung dann bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Dann wurden im Verlaufe eines Zeitraums von 12 Minuten 7 ml Dimethylsulfat tropfenweise unter heftigem Rühren bei 30° bis 35°C hinzugefügt und die Reaktionsmischung absitzen gelassen. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und in 600 ml einer Mischung aus Eis und verdünnter Salzsäure (0,05 molar) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,2-Dihydro-1-methyl- 5-chlor-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazin; Fp. 199° bis 201°C (Zers.).
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde dieses Benzoxazin in das neue Ylid Dimethyloxosulfonio-6- chlor-2-methylaminobenzoylmethylid überführt. Fp. 72° bis 73°C (Zers.). Diese Verbindung wurde dann mit Trimethylorthoformiat umgesetzt und man erhielt 5-Chlor-1-methyl-3-methylsulfinyl- 4-chinolon; Fp. 208° bis 210°C (Zers.).
Beispiel 3
5,0 g 7-Fluor-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurden in 250 ml heißem Butanon, das 3,06 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, gelöst bzw. suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde gerührt und tropfenweise mit 2,09 ml Dimethylsulfat behandelt. Die Mischung wurde gerührt, eine Stunde am Rückfluß erhitzt und anschließend heiß filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats erhielt man ein kristallines Produkt, das abgetrennt und getrocknet wurde. Es handelte sich um das 7-Fluor-1-methyl- 3-methylsulfinyl-4-chinolon; Fp. 226° bis 228°C.
Das Zwischenprodukt 7-Fluor-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung aus 62 g 2-Amino-4-fluorbenzoesäure in einer wässerigen Natriumcarbonatlösung von 44 g Natriumcarbonat in 1,6 Liter Wasser wurde gerührt und im Verlaufe von 1,5 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 120 g Phosgen in 500 ml Toluol behandelt. Die erhaltene Suspension wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7-Fluor-1,2-dihydro-3,1-4H-benzoxazin-2,4-dion; FP. 217° bis 219°C.
Eine Mischung aus 230 ml Dimethylsulfoxid, 300 ml Toluol und 20,7 g einer 50% Gew./Gew.-Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde auf 65° bis 70°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, um das Dimethylsulfoxid-Anion des Natriumsalzes zu bilden. Die erhaltene Suspension wurde unter Stickstoff gerührt und dann 27,5 g des obigen Benzoxazin-2,4-dions portionsweise hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 3 Liter Ether gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung anschließend mit Eisessig bis zu einem pH-Wert von 6,0 angesäuert. Die Lösung wurde mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgetrennt, getrocknet und aus Ethanol/ Diethylether umkristallisiert. Man erhielt die neue Verbindung 2′-Amino-4′-fluor-(2-methylsulfinyl)-acetophenon; Fp. 115° bis 117°C.
14 g dieser Verbindung wurden in 160 ml Triethylorthoformiat bei 100°C unter Stickstoff gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise mit 7 ml Piperidin behandelt. Dann wurde die Mischung unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten auf 120°C erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert wurde, und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und aus Ethanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhielt die neue Verbindung 7-Fluor-3-methyl-sulfinyl- 4-chinolon; Fp. 265°C.
Beispiel 4
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben, wurde das 2′-Amino-4′-chlor-(2-methylsulfinyl)-acetophenon mit Triethyl­ orthoformiat in Gegenwart von Piperidin zu dem neuen 7-Chlor- 3-methylsulfinyl-4-chinolon mit einem Fp. von 247° bis 249°C umgesetzt. 65,8 g dieses Produkts wurden in einer wässerigen Natriumhydroxidlösung (14 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser) gelöst. Die Lösung wurde heftig gerührt und 30 ml Dimethylsulfat im Verlaufe eines Zeitraums von 20 Minuten tropfenweise zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Dann wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-3-methylsulfinyl- 4-chinolon; Fp. 245° bis 247°C.
Beispiel 5
1,07 g 7-Brom-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurden in wässerigem Kaliumhydroxid (0,3 g Kaliumhydroxid und 30 ml Wasser) gelöst. Dann wurden 0,4 ml Dimethylsulfat hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Anschließend wurden weitere 0,5 ml Dimethylsulfat hinzugegeben und die Reaktionsmischung durch Zugabe von wässeriger 0,4n- Kalilauge auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt, der Feststoff durch Filtration abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 7-Brom-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon; Fp. 248° bis 249°C.
Das Zwischenprodukt 7-Brom-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurde wie folgt hergestellt:
2-Amino-4-brombenzoesäure wurde mit Phosgen zum 7-Brom-1,2- dihydro-3,1-4H-benzoxazin-2,4-dion (Fp. 260° bis 262°C, Zers.) umgesetzt. Diese Verbindung wurde in das 2′-Amino-4′-brom-(2- methylsulfinyl)-acetophenon (Fp. 152° bis 154°C, aus Ethanol) überführt. Diese Verbindung wurde mit Triethylorthoformiat in Gegenwart von Piperidin zum 7-Brom-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Fp. 255° bis 256°C, aus Ethanol) umgesetzt. Diese Reaktionen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt.
Beispiel 6
Eine Lösung aus 1,25 g 7-Chlor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4- chinolon in 20 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1,3 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Chloroform bei 0° bis 5°C zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung 30 Minuten gerührt, anschließend durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol lieferte 7-Chlor-1-methyl-3-methylthio- 4-chinolon; FP. 173° bis 175°C.
Beispiel 7
Eine Lösung von 6,75 g 85%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure in 70 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 7-Chlor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (6,25 g) in 150 ml Chloroform zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Peroxids wiederholt mit einer gesättigten wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in Ethanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhielt 7-Chlor-1- methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon; Fp. 241° bis 242°C.
Beispiel 8
2,2 ml Dimethylsulfat wurden tropfenweise zu einer Mischung aus 5,42 g 7-Chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolon (enthaltend etwas 5-Chlor-Isomeres), 3,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 400 ml Butanon, zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann heiß filtriert. Das heiße Filtrat wurde abgekühlt, wobei 7-Chlor-6-methoxy-1- methyl-3-methylthio-4-chinolon auskristallisierte; Fp. 220° bis 222°C.
Das Ausgangsmaterial für die obige Umsetzung wurde wie folgt hergestellt:
7,65 g Natrium wurden in 450 ml wasserfreiem Methanol gelöst und dann wurde die Lösung zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Natriummethoxid wurde in 300 ml wasserfreiem Diethylether suspendiert. Die Suspension wurde bei 0°C gerührt und 40 g Methyl-methylthioacetat tropfenweise hinzugegeben. Anschließend wurde die Mischung eine Stunde bei 0°C gerührt und dann tropfenweise mit 21 g Methylformiat behandelt. Danach wurde die Reaktionsmischung bei 0°C eine Stunde und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die erhaltene Suspension des Feststoffs wurde mit 300 ml Wasser extrahiert und der wässerige Extrakt dann mit Wasser auf 333 ml verdünnt. Dieser wässerige Extrakt, der Methyl-3-hydroxy-2-methylthioacrylat als Natriumsalz (0,33 Mol) enthielt, wurde zu einer gerührten Lösung von 52 g 3-Chlor-4-methoxyanilin in einer Mischung aus 800 ml Wasser und 33 ml 11,6n-Salzsäure bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und der Feststoff durch Filtration abgetrennt. Man erhielt das neue Zwischenprodukt Methyl-3-(3-chlor-4-methoxyanilin)- 2-methylthioacrylat; Fp. 110° bis 112°C. 77,6 g dieses Acrylats wurden unter Rühren bei 250°C zu 200 ml Diphenylether zugegeben. Man rührte 15 Minuten bei 250°C, dann wurde die Mischung abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Man erhielt das neue Zwischenprodukt 7-Chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolon; Fp. 288° bis 290°C (Zers.). Die Dünnschichtchromatographie der erhaltenen Verbindung ergab, daß eine kleine Menge des entsprechenden 5-Chlor-Isomeren vorlag.
Beispiel 9
1,5 g 7-Chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon wurden in 75 ml Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung tropfenweise bei -20°C mit einer Lösung von 1,003 g 85%iger 3-Chlorperbenzoesäure in 75 ml Dichlormethan behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 300 ml einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die Mischung 4 mal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der peroxidfreie organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 7-Chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl- 4-chinolon; Fp. 263° bis 265°C.
Beispiel 10
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, wurden die geeigneten in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone methyliert, wobei die folgenden Verbindungen (a) bis (c) erhalten wurden. Die Verbindungen (d) bis (g) wurden in ähnlicher Weise hergestelt, jedoch mit der Ausnahme, daß für die Verbindung (d) die Methylierung in wässerigem Kaliumhydroxid bei 0° bis 5°C und für die Verbindungen (e) bis (g) in wässerigem Natriumhydroxid bei Raumtemperatur vorgenommen wurde.
  • (a) 1-Methyl-3-methylthio-7-trifluormethyl-4-chinolon (Fp. 160° bis 162°C);
  • (b) 7-tert.-Butyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Fp. 165° bis 168°C, aus Ethylacetat);
  • (c) 7-Chlor-1,6-dimethyl-3-methylthio-4-chinolon (Fp. 211° bis 212°C, aus Ethanol);
  • (d) 7-Methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Fp. 155° bis 157°C, aus Ethylacetat : Leichtbenzin);
  • (e) 6-Chlor-7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Fp. 227° bis 229°C, aus Butanon);
  • (f) 7-Fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Fp. 210° bis 212°C, aus Ethanol);
  • (g) Isomerengemisch aus 7-Fluor- und 5-Fluor-1-methyl-3- methylthio-4-chinolon. Die Isomeren wurden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Kieselgel getrennt. Eluierung mit Ethylacetat bei einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min lieferte das 7-Fluor-1-methyl-3- methylthio-4-chinolon; Fp. 261° bis 263°C.
Die gewünschten 1-H-4-Chinolon für die obigen Umsetzungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt. Das geeignete Anilin wurde in den Acrylatester der allgemeinen Formel VIII überführt, der dann nach Cyclisierung das Chinolon der allgemeinen Formel IX lieferte.
Nach diesem Verfahren wurden die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt:
Acrylate der Formel VIII
Z
Fp. (°C)
3-CF₃
73-75
3-tert.-Butyl 53-54
3-Cl-4-CH₃ 88-90
3-OCH₃ 76-78
3-OCH₃-4-Cl 115-116
3-F-4-OCH₃ 85-86
3-F 83-86
Chinolone der Formel IX
Beispiel 11
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden die Sufilde (a) bis (e) des Beispiels 10 zu den folgenden Sufoxiden oxidiert:
  • (a) 1-Methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-4-chinolon (Fp. 218° bis 22°C, aus Cyclohexan/Ethylacetat);
  • (b) 7-tert.-Butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Fp. 209° bis 210°C, aus Butanon);
  • (c) 7-Chlor-1,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Fp. 257° bis 258°C, aus Ethanol);
  • (d) 7-Methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Fp. 233° bis 235°C, aus Ethylacetat/Leichtbenzin).
Beispiel 12
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, wurde eine wässerige Lösung von 3-Hydroxy-2-methylthioacrylat unter Verwendung von 17,5 g Natrium, 91,2 g Methyl-methylthioacetat und 54,9 g Methylformiat hergestellt. Dieses Produkt wurde dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, mit N-Methyl-3-ethylanilin (101 g) umgesetzt und das Produkt dann durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert. Es wurde Methyl-2-(3-ethyl-N-methylanilino)-1-methylthioacrylat als Öl erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 10 g dieses Acrylats in 20 ml Essigsäureanhydrid wurden bei Raumtemperatur 10 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise hinzugefügt, wobei sich die Reaktionsmischung zum Sieden erwärmte. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, in 300 ml Eis/Wasser gegossen und mit 3×200 ml Ethylacetat und dann mit 2×150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Gemisch der Isomeren aus 5-Ethyl-1-methyl-3-methylthio- 4-chinolon und 7-Ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon als öliger Feststoff isolierte wurde. Die Isomeren wurden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Röhre von 5,7×30 cm mit 325 g Kieselgel getrennt.
Beim Eluieren mit Dichlormethan zu Isopropanol im Verhältnis von 96 : 4 wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min das folgende Isomere erhalten:
  • (a) 7-Ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Fp. 138° bis 140°C).
Das Produkt (a) wurde aus Toluol umkristallisiert und durch NMR charakterisiert.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie oben angegeben, jedoch ohne Verwendung der Hochdruckflüssigchromatographie hergestellt:
  • (b) 8-Methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Fp. 133° bis 135°C, aus Ethylacetat/Leichtbenzin);
  • (c) Mischung der Isomeren, 1,6,7-Trimethyl-3-methylthio-4-chinolon und 1,5,6-Trimethyl-3-methylthio-4-chinolon (Fp. 132° bis 134°C).
Die Zwischenprodukt-Acrylate für die obigen Chinolone (b) und (c) wurden als Öle isoliert, die ohne Reinigung zu den Chinolonen cyclisiert wurden.
Beispiel 13
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden die Sulfide (a) bis (c) von Beispiel 12 zu den folgenden Sulfoxiden oxidiert:
  • (a) 7-Ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Fp. 227° bis 229°C);
  • (b) 8-Methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Fp. 147° bis 148°C, aus Ethylacetat/Leichtbenzin).
Das Produkt aus der Oxidation des Beispiels 12(c) wurde durch Extraktion mit Dichlormethan isoliert. Das Produkt wurde dann durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Kieselsäure gereinigt. Bei der Eluierung mit Ethylacetat/Methylenchlorid/Ethanol im Verhältnis von 45 : 45 : 10 mit einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min wurde das folgende Produkt erhalten:
  • (c) 1,6,7-Trimethyl-3-methylsufinyl-4-chinolon (Fp. 253° bis 254°C, aus Ethanol).
Beispiel 14
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden die geeigneten in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone zu den folgenden Produkten (a) bis (c) methyliert:
  • (a) 6-Methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Fp. 189° bis 190°C);
  • (b) 6-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Fp. 239° bis 241°C, aus Ethanol);
  • (c) 1,7-Dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Fp. 224° bis 226°C, aus Ethanol).
Die gewünschten 1-H-4-Chinolone für die obigen Umsetzungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. Die geeignete Anthranilsäure wurde zu dem Benzoxazin X umgewandelt, welche dann in das β-Ketolsulfoxid XI überführt wurde, welches anschließend unter Ringschluß das 1-H- Chinolon XII lieferte.
Auf diese Weise wurden die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt. Wenn eine Kristallisation erwünscht war, wurde diese in Ethanol oder in Ethylacetat vorgenommen.
Benzoaxine und β-Ketosulfoxide
Chinolone der Formel XII
Y
Fp. (°C) der Verbindung
6-OCH₃
255-257
6-F 214-215
7-CH₃ 238-240
Beispiel 15
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 9, wurden die folgenden Oxidationsreaktionen mit 3-Chlorperbenzoesäure als Oxidationsmittel vorgenommen.
  • (a) 7-Fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon wurde in Dichlormethan bei 20°C zu 7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfonyl- 4-chinolon mit einem Fp. von 231° bis 236°C (aus Ethanol) oxidiert;
  • (b) 1-Methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-4-chinolon wurde in Dichlormethan bei 0°C zu 1-Methyl-3-methylsulfonyl- 7-trifluormethyl-4-chinolon mit einem Fp. von 300° bis 301°C (aus Methanol/Ethylacetat) oxidiert;
  • (c) 7-tert.-Butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurde in Chloroform bei 20°C zum 7-tert.-Butyl-1-methyl-3- methylsulfonyl-4-chinolon mit einem Fp. von 247° bis 248°C (aus Ethanol) oxidiert.
Beispiel 16
Eine Mischung aus 8,23 g 7-Methoxy-1-methyl-3-methylthio-4- chinolon, 75 ml Eisessig und 75 ml Bromwasserstoffsäure wurde gerührt und 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und in 500 ml einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurde das 7-Hydroxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon mit einem Fp. von 285° bis 288°C erhalten.
Eine Mischung von 1,65 g dieses Produkts, 3,105 g Kaliumcarbonat, 1,5 g 1-Iodbutan und 150 ml trockenem Aceton wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt. Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, bis man einen klebrigen Feststoff erhielt, der dann mit Diethylether trituriert wurde. Man erhielt 7-n-Butoxy-1-methyl-3- methylthio-4-chinolon; Fp. 88° bis 92°C.
Ein Teil dieses Sulfids wurde mit 3-Chlorperbenzoesäure in Chloroform bei -20°C in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, zum 7-n-Butoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon mit einem Fp. von 148° bis 150°C (aus Ethylacetat/Leichtbenzin) oxidiert.
Beispiel 17
  • (a) In ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, wurde das 7-Fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon des Beispiels 10 zum 7-Fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl- 4-chinolon mit einem Fp. von 263° bis 264°C (aus Ethanol) oxidiert.
  • (b) In ähnlicher Weise wurde das 1-Methyl-3-methylthio-7-isopropyl- 4-chinolon des Beispiels 10 zum 1-Methyl-3-methylsulfinyl- 7-isopropyl-4-chinolon mit einem Fp. von 214° bis 215°C (aus Ethanol) oxidiert.
Beispiel 18
Unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 8 und des Verfahrens gemäß Beispiel 9, wurde das 3-Methylthioanilin in das Methyl-3-(3-methyl-thioanilino)-2-methylthioacrylat mit einem Fp. von 90° bis 92°C umgewandelt. Dieses Acrylat wurde zum 3,7-Bis(methylthio)-4-chinolon mit einem Fp. von 197° bis 200°C cyclisiert, enthaltend das entsprechende 5-Methylthio- Isomere. Dieses Produkt wurde mit Dimethylsulfat in wässerigem Kaliumhydroxid bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus 1-Methyl-3,7-bis(methylthio)-4-chinolon und 1-Methyl-3,5- bis(methylthio)-4-chinolon methyliert. Diese Mischung wurde dann mittels Hochdruckflüssigchromatographie getrennt, wobei das 1-Methyl-3,7-bis(methylthio)-4-chinolon mit einem Fp. von 154° bis 155°C (aus Ethanol) erhalten wurde. Bei der Oxidation dieser Verbindung mit 3-Chlorperbenzoesäure wurde das 1-Methyl-3-methylsulfinyl-7-methylthio-4-chinolon mit einem Fp. von 196° bis 198°C (aus Ethanol) erhalten.
Beispiel 19
Bei der Herstellung von Tabletten wurde die folgende Mischung trocken granuliert und in einer Tablettiermaschine verpreßt, wobei Tabletten erhalten wurden, die 10 mg des Wirkstoffs enthielten.
Zusammensetzung
6,7-Dimethoxy-1-methyl-3-methylsufinyl-4-chinolon|10 g
Lactose 5 g
Caliumphosphat 5 g
Maisstärke 5 g
In ähnlicher Weise wurden Tabletten hergestellt, die 25 mg des Wirkstoffs enthielten.
Beispiel 20
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 beschrieben, wurden Tabletten hergestellt, die 10 mg oder 25 mg 1-Methyl-3- methylsulfinyl-4-chinolon als Wirkstoff enthielten.
Beispiel 21
Die Tabletten gemäß den Beispielen 19 und 20 wurden mit einer dünnen Schellackschicht und anschließend mit 20 Beschichtungen aus Celluloseacetatphthalat überzogen, um darmlösliche Tabletten herzustellen.
Beispiel 22
Für die Herstellung von Kapseln wurde eine Mischung von gleichen Gewichtsteilen 6,7-Dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl- 4-chinolon und Calciumphosphat in Hartgelatinekapseln eingekapselt. Jede Kapsel enthielt 10 mg des Wirkstoffs. In gleicher Weise wurden Kapseln mit einem Gehalt von 25 mg Wirkstoff hergestellt.
Beispiel 23
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 beschrieben, wurden Kapseln hergestellt, die 10 mg oder 25 mg 1-Methyl-3-methyl- sulfinyl-4-chinolon als Wirkstoff enthielten.
Beispiel 24
Zur Herstellung von darmlöslichen Kapseln wurden die Kapseln der Beispiele 22 und 23 mit Celluloseacetatphthalat in üblicher Weise überzogen.
Beispiel 25
Wie in Beispiel 19 angegeben, wurden Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg oder 25 mg eines der folgenden Wirkstoffe hergestellt:
7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
7-Chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
7-tert.-Butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.
Beispiel 26
In der Weise wie in Beispiel 22 beschrieben, wurden Kapseln hergestellt, die 10 mg oder 25 mg des Wirkstoffs gemäß Beispiel 25 enthielten.
Beispiel 27
Es wurden Zäpfchen von 1 g hergestellt, die 25 mg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs enthielten, wobei die Kapseln in üblicher Weise auf Basis der folgenden Komponenten hergestellt wurden:
Polyethylenglykol 4000|33%
Polyethylenglykol 6000 47%
Wasser 20%
Geeignete Wirkstoffe für die Zäpfchen sind z. B. in den Beispielen 19, 20 und 25 aufgelistet.

Claims (3)

1. 4-Chinolon-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher n den Wert 0, 1 oder 2 besitzt und
  • (a) falls n den Wert 0 aufweist, ist
    R₁ Wasserstoff und R₂ Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Ethyl oder tert.-Butyl, oder
    R₁ 6-Methoxy und R₂ Fluor oder Chlor, oder
    R₁ 6-Methyl und R₂ Chlor, oder
    R₁ 6-Chlor und R₂ Methoxy, oder
    R₁ 8-Methoxy und R₂ Wasserstoff, oder
  • (b) falls n den Wert 1 aufweist, ist
    R₁ Wasserstoff und R₂ Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methoxy, n-Butoxy, Methylthio, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl, oder
    R₁ 6-Methoxy und R₂ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methoxy, oder
    R₁ 6-Methyl und R₂ Chlor oder Methyl, oder
    R₁ 6-Fluor und R₂ Wasserstoff, oder
    R₁ 5-Chlor und R₂ Wasserstoff, oder
    R₁ 8-Methoxy und R₂ Wasserstoff, oder
  • (c) falls n den Wert 2 aufweist, ist
    R₁ Wasserstoff und R₂ Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder tert.-Butyl.
2. 7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.
3. Therapeutische Zubereitungen, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
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