DE3045331A1 - Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
- Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und
- diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I bzw. deren mögliche Tautomere, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
- In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten: A ein Wasserstoffatom, die Gruppe -COCH2Cl, -COCH2Br, -COOCH2CCl3; die Formyl- oder die Tritylgruppe, Y, das in der i-Konfiguration steht, ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, ;D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, die Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- , die 1,2 ,4-Thiadiazol-5-ylgruppe oder die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe darstellt, R eine Gruppe der Formel NH(CH2)nR1, worin n=O oder 1 und R1 einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-oder Tetrahydrofuranylgruppe, wobei diese Gruppen durch folgende Reste substituiert sein können: durch Alkylgruppen, durch Halogenatome, insbesondere Chloratome, durch Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkyl- oder Dialkylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie durch die ~Carbonsåure-~oder Sulfonsäuregruppe; und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Carboxylschutzgruppe. Als Carboxylschutzgruppen kommen im Sinne der Erfindung solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, die durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können oder esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Organismus abgespalten werden können.
- Beispiele für in vitro leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl- oder die Trimethylsilylgruppe.
- Beispiele für in vivo leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. Alkanoyloxyalkylgruppen, wie z.B. die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, 2-Acetoxy-äthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder die Phthalidylgruppe. Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so fallen unter den Anspruch auch pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. die Alkali- oder Erdalkalisalze, z.B. die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, die Ammoniumsalze, oder organische Aminsalze, z.B. solche mit Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.
- Seht D für Pyridinium oder Aminocarbonylpyridinium, so trifft für diese Verbindungen die allgemeine Formel Ia zu: Das Sternchen an dem Kohlenstoffatom in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia bedeutet ein Asymmetriezentrum.
- Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COCH2Cl, Y ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, bedeuten und D und E die obenangegebenen Bedeutungen haben und (CH2)R1 die 3-Pyridyl-, 6-subst.-3-Pyridyl-, 2-subst.-3-Pyridyl-, 2-3- oder 4-Pyridylmethyl-, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinylmethyl-, 2-subst.-5-Pyrimidinylmethyl-, 4-Hydroxy-5-pyrimidinyl-, 2-subst.-4-Hydroxy-5-pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 2-subst.-5-Pyrimidinyl-, 4-subst.-2-Pyrimidinyl-, 4,6-disubst.-2-Pyrimidinyl-, 2-subst.-4-Pyrimidinyl-, 2,6-disubst.-4-Pyrimidinyl-, 5-subst.-2-Furyl-, 5-subst.-2-Thienyl-, 2- oder 3-Furylmethyl-, 2- oder 3-Thienylmethyl-, 5-subst.-2-Thienylmethyl-, eine 5-subst.-2-Furylmethylgruppe darstellt, wobei die Substituenten in diesen Gruppen die oben angegebene Bedeutung besitzen können, weiter eine 2-Tetrahydrofurylmethylgruppe, eine gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte 2-Imidazolyl-, 2-Imidazolylmethyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Thiazolylmethyl-, 2-Oxazolyl-, 2-Oxazolylmethyl-, eine 1,2,4-Triazolyl- oder 1,2,4-Triazolylmethy1-, eine 5-Methyl-2-(1,3,4)-thiadiazolyl-, sowie eine Tetrazolylmethylgruppe.
- Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A ein Wasserstoffatom, Y ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, D die Acetoxy- oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyltetrazol-5-yl- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylgruppe, E ein Wasserstoffatom oder Natriumion bedeuten und in der Formel -NH(CET2)nRa für R das Glied (CH2)nR1 die folgenden Bedeutungen besitzt: eine substituierte oder unsubstituierte 3-Pyridyl-, 5-Pyrimidinyl-, 2-Thicnyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 2-Imidazolylmethyl-, 2-Thiazolylmethyl-, 3-Pyridylmethyl- oder 5-Pyrimidinylmethylgruppe, wobei besonders bevorzugte Substituenten ein Chloratom, eine Methyl-, Acetylamino-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminocarbonyl- oder Aminvosulfonylgruppe sind.
- Die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte können in mehreren tautomeren Formen (nämlich bezüglich des Pyridin rings und der 2-Amino-thiazolylgruppe) vorliegen. Es hängt besonders vom jeweiligen Lösungsmittel und von der Art der Substituenten A und R ab, welche der nachstehenden Formen I, I', I'', I''' überwiegt: Es versteht sich von selbst, daß die eingangs angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I immer alle Tautomeren umfaßt.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des mit einem Sternchen gekennzeichneten Chiralitätszentrums C+ in den beiden möglichen R und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser Konfigurationen vorliegen.
- Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen. Weiter können diese Verbindungen als Stoffe zur Konservierung von anorganischen oder organischen Materialien verwendet werden, besonders von organischen Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz sowie von Lebensmitteln.
- Dieses wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere gegen grampositve und gramnegative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen.
- Mit diesen Cephalosporinderivaten können beispielsweise lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: ~ ~ ~ ~~ Micrococcaceae, wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien; Corynebacteriaceae, wie Coryneba]cterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumonia; Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z. B. 5. thyphimurium; Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae; Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, zs. bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.s. Chlostridium perbringens, Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.
- Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keinesweges beschränkend aufzufassen.
- Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. Es wurde dabei gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I z. Teil noch in Konzentrationen von C 0,1 pg/ml gegen Escherichia coli und Slebsiella pneumoniae und( 5 Fg/ml gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. Weiterhin wurden ausgezeichnete Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens und Enterobacter cloacae festgestellt. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Teil eine große Stabilität gegen die von Bakterien gebildete ß-Lactamase und sie zeigen hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen eine Vielzahl klinisch isolierter Bakterien, die zur Zeit besondere Aufmerksamkeit verdienen. Weiter zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach parenteraler Gabe hohe Spiegel im Gewebe, Serum, Organen und im Urin.
- Die hohe in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden. Dabei wurde die ED50 einiger der oben genannten Verbindungen bei einer intraperitonealen E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm MNRI bestimmt. Es wurde einmal 1 h nach der Infektion subcutan behandelt. Für folgende erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I ergab sich eine ED50 von weniger als 5 mg/kg: Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamino}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido?-3-/Y( 1-methyl-tetrazol-S-yl) -thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(2'-furylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureidoJ-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamiao3-3-L(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(6'-hydroxy-3'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazOlyl)-acetamido}-3-/(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazopl-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamiaoS-3-L(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat Natriu-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(4'-methyl-2'-imidazolylmethylamino) -5-pyrimidinyl) -ureido7- (2, 3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-2-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weiter durch hohe Vertraglichkeit aus. Selbst bei Dosierungen von 3 g/kg konnten an Test-Mäusen keine schadlichen Nebenwirkungen beobachtet werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt werden: 1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D ein Wasserstoffatom, eine acetoxygruppe, eine Aminocarbonyloxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SHet mit den für Het angegebenen Bedeutungen darstellt, können durch Umsetzung eines 7-Aminocephalosporansäurederivates der allgemeinen Formel II, in der D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe oder die Gruppe -SHet bedeutet und R4 die tert.-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-oder 2,2,2-Trichloräthyl-, insbesondere aber die Trimethylsilyl- oder die Diphenylmethylgruppe darstellt, mit Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel III, in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren Salzen oder reaktiven Derivaten unter Bildung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IV hergestellt werden.
- Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel III kommen bespielsweise deren Säureanhydride wie z.B.
- die, die sich von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthyl- oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol, aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide in Frage. Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der ß-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
- Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden mit den 7-Aminocephalosporansäurederivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -40°C und +40°Cm gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird z.B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Athylchloroformiat, eingesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -10° bis +100C in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit Derivaten der allgemeinen Formel II um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 200C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt.
- Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel III selbst oder ihrer Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Dieses direkte Acylierungsverfahren ist besonders dann bevorzugt, wenn A ein Wasserstoffatom darstellt.
- Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV wird, wenn R4 beispielsweise Diphenylmethyl bedeutet, mit Trifluoressigsäure und Anisol in bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Bedeutet R4 beispielsweise Trimethylsilyl, kann die Abspaltung der Silylschutzgruppe in üblicher Weise durch wäßrige IIydrolse erfolgen.
- 2) Durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäuren der allgemeinen Formel V oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren in der A, D und Y wie oben definiert sind, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VI, in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat der Gruppe -NHCOOH bedeutet, wie z.B.
- die Gruppen -NBCOCl, -NHCOBr oder wobei die Gruppe NHCOCl besonders bevorzugt ist. Es können auch Gemische von solchen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel VI verwendet werden, in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, z.B. die Gruppen -NCO und gleichzeitig nebeneinander.
- Diese Herstellmethode ist besonders dann von Vortcil, wenn A für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe ClCHvCO- und I D für die (1-Methyl-tetrazol-5-yl)-mercapto-gruppe steht.
- Die Reaktion wird bevorzugt in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z.B. Aceton, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B.
- Acetonitril, Formamiden, z.s. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen z.B. Isopropanol oder in Hexametapol durchgeführt. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von etwa 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0.
- 3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der E und A für Wasserstoff stehen und D für den Rest SEet oder für eine Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Pyridin oder Aminocarbonylpyridin oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, iet-S-M , (VIII) in der Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und N für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht, hergestellt werden. Dazu wird z.B. eine Verbindung der Formel VI mit beispielsweise 1 -Llethyl- imercapto-1,2,3,4-tetrazol in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsaureäthylester, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel umgesetzt. Vorzugsweise wird ein stark polares Lösungsmittel, wie Wasser verwendet: In diesem Fall wird der pH-Rert der Reaktionslösung vorteilhafterweise auf 2 - 10 und insbesondere auf 4 - 8 gehalten. Der gewünschte pH-Wert kann durch Zugabe einer Pufferlösung, wie Natriumphosphat, eingestellt werden. Die Reaktionsbedingungen unterliegen keinen besonderen Beschränkungen. Normalerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 0o bis 1000C während einer Zeitdauer von einigen Stunden durchgeführt.
- 4. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y die Methoxygruppe darstellt, kann dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel M+OCH3, worin M+ ein Alkalimetall bedeutet, und dann mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Dazu wird ein Cephalosporin der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol oder dgl.
- oder in einem Gemisch von zweien dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert. Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man ein Alkalimetallmethylat zusammen mit Methanol.
- Das erhaltene Gemisch wird zur Reaktion gebracht und das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt. Bei dieser Reaktion verwendet man Methanol im Überschuß und die Menge des Alkalimetallmethylats beträgt vorzugsweise 2 bis 8 Aguivalente pro Äquivalent des verwendeten Cephalosporins. Der Ausdruck "im Überschuß" bedeutet eine Menge von mehr als einem Äquivalent pro Äquivalent des Cephalosporins. Alle Reaktionen werden bei -120 bis -10°C und vorzugsweise -1000C bis -500C durchgeführt.
- Eine Reaktionszeit von 5 bis 60 Min. reicht aus. Die Reaktion wird durch Ansäuern des Reaktionssystems abgebrochen.
- Das bei diesem Verfahren eingesetzte Halogenierungsmittel ist allgemein als Quelle für positive Halogenatome, z.B.
- C1+ oder Br+, , J bekannt. Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind Halogen, wie Chlor, Brom usw.; N-Halogenimide, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und dgl.; N-Halogenamide wie N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, usw.; N-Halogensulfonamide, wie N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlorp-toluolsulfonamid usw.; 1-Halogenbenzotriazole; 1Halogen triazine, organische Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodit usw.; Halogenhydantoine, wie N,N-Dibromhydantoin, usw.. Unter diesen Halogenierungsmitteln ist tert.-Butylhypochlorit bevorzugt. Das Haloaenierungsmittel wird in einer Menge eingesetzt, welche ausreicht, eine zur Menge des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) äquivalente Menge positives Halogen abzugeben.
- Geeignete Säuren für das Abbrechen der Reaktion sind solche, welche bei Zusatz zum kalten Reaktionsgemisch nicht zu einer Verfestigung des Reaktionsgemisches oder zum Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren viskosen Masse führen.
- Beispiele geeigneter Säuren sind 9a-ige Ameisensäure, Eisessig, Trichloressigsäure und Methansulfonsäure. Nach dem Abbrechen der Reaktion wird das überschüssig.e Halogenierungsmittel durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z.B. Trialkylphosphit, Natriumthiosulfat oder dgl. entfernt.
- Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet, können in an sich bekannter Weise zur Abspaltung der Iminoschutzgruppe behandelt werden. Es werden dadurch die Verbindungen erhalten, in denen A Wasserstoff bedeutet und die im Sinne der Erfindung als ganz besonders bevorzugte Endverbindungen gelten. Beispielsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A für die Chloracetylgruppe und E für eine Diphenylmethylgruppe steht, zunächst mit Thioharnstoff zur Abspaltung der Chloracetylgruppe und sodann in bekannter Weise mit Anisol und Trifluoressigsäure zur Abspaltung der Esterschutzgruppe behandelt (vgl. auch DT-OS 2 924 296), oder es kann die Esterschutzgruppe zunächst abgespalten werden und anschließend die Chloracetylschutzgruppe mit Natrium-N-M.ethyldithiocarbamat (vgl. EP-OS Nr. 2586).
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Natrium- oder Raliumkation darstellt, werden durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom darstellt, mit dem entsprechenden salzbildenden Ion hergestellt. Hierzu eignet sich zum Beispiel die in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine übliche Umsetzung mit Natriumäthylhexanoat, oder die Umsetzung mit Natriumhydrogencarbonat und anschließende Gefriertrocknung. Die Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom bedeutet, können auf bekannte Weise in die Acyloxyalkylester, worin E z.B. einen Pivaloyloxymethylrest darstellt, überführt werden, indem man ein Alkalisalz der Cephalosporincarbonsäure, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid der Formel worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Weitere geeignete Acyloxyalkylhalogenide sind z.B. Chlormethylacetat, Brommethylpropionat oder 1 -Bromäthylacetat.
- Bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen ist es möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Racemate oder in Form der einzelnen Isomeren herzustellen. Wenn das Endprodukt in der D,L-Form anfällt, gelingt es, die reinen D- und L-Diastereoisomeren durch präparative Flüssigkeitschromatographie (HPLC) herzustellen. Die Erfindung betrifft die Racemate und die Isomeren.
- Die Ureidocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel III werden erhalten, wenn man das Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IX oder seine Salze mit Säuren, z.B. mit CF3COOH mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VI umsetzt.
- Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 200 und +4O0C, vorzugsweise zwischen 00 und +200C, in einem Lösungsmittel.
- Als Lösungsmittel können hierbei z.B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Äthanol, Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendig, als solche eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin oder anorganische Basen, wie verdünnte Natronlauge.
- Derivate der allgemeinen Formel IX sind literaturbekannt und beispielsweise in der DT-OS 2 924 296 und in der DT-OS 2 556 736 beschrieben.
- Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel X in der R wie oben definiert ist, mit Phosgen gewonnen werden.
- Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nicht Hydroxylgruppen-enthaltenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethoxyäthan oder Hexametapol bei Temperaturen zwischen 400 und +600C, vorzugsweise zwischen -100 und +2O0C. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch äquimolare engen einer inerten organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden. Sollten die betreffenden Aminopyrimidine der allgemeinen Formel X in einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Des weiteren können in einer gesonders bevorzugten Ausführungsform die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel X durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan, Trimethylchlorsilan/Triäthylamin, Trimethylsilyldiäthylamin oder N, O-Bis-trimethylsilylacetamid in ein im allgemeinen in den erwähnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliches, einfach oder, entsprechend den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silyliertes Aminopyrimidin überführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI reagiert.
- wobei bevorzugt ohne Basenzusatz gearbeitet wird. Je nach der Art des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur, der Menge und Art einer eventuell eingesetzten Base entsteht entweder überwiegend das entsprechende Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen. Je nach den Bedingungen liegt das Isocyanat der allgemeinen Formel VI auch teilweise oder ganz als ein den Isocyanaten isomeres Dihydro-Oxazolo/5,4-d/pyrimidin der allgemeinen Formel VIa oder als ein je nach Art des Substituenten R ein oder mehrfach silyliertes Analoges vor.
- Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VI bzw. deren Gemische oder deren Silylprodukte sind in den obenerwähnten Lösungsmitteln im allgemeinen gut löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen Phosgens, ohne weitere Reinigung mit den entsprechenden Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel V direkt umgesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIa zu isolieren, es gegebenenfalls mit einem protischen Lösungsmittel zu entsilylieren, z.B. mit Methanol oder Wasser, es erforderlichenfalls auf Grund seiner Löslichkeitseigenschaften zu reinigen und in der obendargestellten Weise umzusetzen.
- Synthesen für 2-substituierte 5-Amino-4-hydroxy-pyrimidine der allgemeinen Formel X sind prinzipiell literaturbekannt.
- Spezielle Beispiele werden in der DT-OS P 29 28 344 beschrieben.
- Die Synthese von Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel V ist literaturbekannt. Dazu wird ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel II mit einer an der Aminogruppe geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel IX unter den in der Cephalosporinchemie üblichen Bedingungen umgesetzt und anschließend die Schutzgruppen wie üblich abgespalten (vgl.
- DT-OS 29 24 296). Die 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt.
- Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen als auch beim Tier wertvoll sind.
- Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Xapseln, uranulatc, Supposi t-orit'n, Lisungen, SUE;Pensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Human-oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10-200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben.
- Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
- Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und einer Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: 1. Synthese der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel III: 1a) D,L-a-g3-(2-(5'-Aminosulfonyl-2'-thienylmethylamin + 4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido9-(2,3-dShydro-2-imino-4-thiazolyl) -essigsäure 1,73 g D,L-a-Amino-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-essigsäure (0,01 Mol) werden mit 10 ml 1 n Natronlauge in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst.
- 3,01 g 5-Amino-2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-pyrimidin (0,01 Mol) werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und mit 6 ml Diäthylaminotrimethylsilan bis zur Lösung zum Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, löst wieder in 50 ml Tetrahydrofuran und tropft diese Lösung unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,05 g Phosgen in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührt 15 Minuten bei Eiskühlung nach und engt dann im Vakuum auf das halbe Volumen ein.
- Diese Lösung wird bei Eiskühlung zu der oben hergestellten Lösung zugetropft; dabei wird der pH-Wert auf 8,0 gehalten. Man entfernt die Kühlung und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 30 ml Wasser verdünnt und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, hierauf wirddie wäßrige Phase mit 2 n Salzsäure auf pH 3,8 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getsoknet.
- Ausbeute: 3,12 g (62 %); IR-Spektrum: 3300(breit), 1640-1650, 1530 (breites Signal), 1155 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 4,65 (s, breit, 2H), 5,15 (s,1H), 6,5(s,1H), 7,05(d,1H), 7,45(d,1H), 8,15(s,1H).
- Analog wurden die Ureidocarbonsäuren der folgenden Tabelle synthetisiert (A= Wasserstoff):
(CH2)nR1 Ausbeute NMR-Spektrum (DMSO+ cD3OD) in 96 SiS2nale bei Ppm: N 1b -CH2- 56 4,5(breit,2H), 5,15(s,1H), 6,45(s,1tI), 7,25(m,1H), 7,7 (m,1H), 8,1(s,1H), 8,5(m,2H). 1c < -CH2- 64,5 4,4(s,2H), 5,10(s,1H), 6,3 (m,2H), 6,5(s,lH), 7,5(s,lH), N 8,05(s,1H). Id HO- 41 5,2(s,1H), 6,4(s,lH), 6,55 (s,breit,IH), 7,55(q,lH), H 7,8(d,IH), 8,2(s,lH). Ie N 58 2,1(s,3H), 4,4(s,2H), 5,15 cH¢N/CH2- (s,1H), 6,80(s,1H), 7,3(s,1H), 8,05(s,lH). If N 60 2,5(s,3H), 4t4(s,2H), 5,15 CH3- -CH2- (s,1H), 6,40(s,1H), 8,05(s,1H), 8,6(s,2H). - II. Synthese der Cephalosporine Beispiel 1 Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido^7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 2,08 g (0,005 Mol) der Ureidocarbonsäure des Beispiels Ib) werden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Man gibt 2,5 g 7-Amino-3-/R1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyy-ceph-3-em-4-carboxylat, gelöst in 30 ml Methylenchlorid zu und versetzt unter Eiskühlung mit 1,15 g Dicyclohexylcarbodiimid.
- Man rührt über Nacht unter Eiskühlung, engt dann im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 50 ml Methanol und dann mit 100 ml Methylenchlorid aus. Das angesaugte Festprodukt wird zur Entfernung geringfügiger Verunreinigungen über eine Silicagelsäule chromatographiert (Eluens Methylenchlorid/Methanol 5:1).
- Der erhaltene Diphenylmethylester wird mit 10 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol in üblicher Weise gespalten und der Rückstand mit Natriumäthylhexanoat in Dimethylformamid/ Methanol in das Natriumsalz überführt.
- Ausbeute: 1,90 g (31 %); IR-Spektrum: 3340, 1765, 1660, 1540 cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + cD3OD) Signale bei ppm: 3,50 (m,2H), 3,95(s,3H), 4,4(m,4H), 5,O(m,IH), 5,4(s,1H), 5,6(m,1H), 6,45 (d,1H), 7,25(m,1H), 4,65(m,1H), 8,1(s,1H), 8,5 (m,2H).
- Nach dieser Methode wurden die folgenden Cephalosporine der allgemeinen Formel I synthetisiert (A = Wasserstoff, E = Natriumion, Y=Wasserstoff):
(CH2)nR1 D Ausb. IR-Spek. NMR-Spektrum (DOMS0 + % cm CD OD) Sig. bei ppm: m 2 1-CH- N-N 56 1765, 3,50(m,2H), 3,95(s, 2 2 S t N 1660, 3H), 4,4(m,411), 5,05 1 1540 (m,lH), 5,40(s,lH), CH3 5,65(m,1H), 6,3(m, 2H), 6,45(d,lH), N 7,5(s,1H), 8,05(s,1H). 3 HO- NN 38 1765, 3,55(m,2H), 3,95(s, II W t W 1655, 3H), 4,4(m,2H), 5,05 1545 (m,iH), 5,35(s,1H), CH3 5,60(m,1H), 6,45 (s,1H), 6,55(s,1H, breit), 7,55(q,7H), 7,8(d,1H), 8,2(s,1H). 4 N-- a 61 N 61 1765, 3,55(m,2H), 3,95(s, NH2S02sS CE N ,N 1660, 3H), 4,4(m,2H), 4,7 N 1540, (s,2H), 5,0(m,1H), CH3 1160 5,35(s,lH), 5,6(m, 1H), 6,45(d,1H), 7,05(d,lH), 7,45(d, 1H), 8,15(s,1H). 5 NH2SO -H- -OCOCH3 48,5 1765, 2,05(s,3H), 3,50(m, 22 1655, 2H), 4,7(s,2H), 4,85- 1530, 5,05(m,2+iH), 5,40 1155 (s,lH), 5,65(m,IH), 6,45(breites s,lH), 7,05(d,1H), 7,45(d, 1H), 8,15(s,1H). (CH2)nR1 D Ausb. IR-Spek. NMR-Spektrum (DMSO+ cm 1 CD3OD) Sig. bei ppm: J H 6 2 ß N 44 1765, 2,1(s,3H), 3,50(m,2H), % kCH2- t N 1650, 3,95(s,3H), 4,4(m,4H), 3 1 1520 5,05(breites d,1H), CH3 5,40(s,1H), 5,60(m, 1H), 6,50(s,lH), 7,3 (s,iH), 8,05(s,lH). N 7 CH3 g -CH2-: N INt 49,5 1765, 2,45(s,3H), 3,45(m, 3 ~S tr oN 1655, 2H), 3,95(s,3H), 4,3- 1 1540 4,5(m,4H), 5,0(m,1H), CH3 5,40(s,7H), 5,65(m, 1H), 6,45(breites s, 1H), 8,10(s,1H), 8,55(s,2H). - Beispiel 8 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosuflonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidtnyl)-ureidoJ-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat '1,8 g (0,002 Mol) des Diphenylmethylesters des Cephalosporins des Beispiels 4 werden in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt bei -70°C eine Lösung von 500 mg Lithiummethoxid in 20 ml trockenem Methanol zu und rührt bei dieser Temperatur 3 Minuten. Dann fügt man bei -70°C, t.-Butylhypochlorit zu. Man rührt 45 Minuten bei -700C, gibt dann 0,6 ml Eisessig und 150 mg Triäthylphosphit zu. Bei Raumtemperatur wird mit 100 ml Phosphatpuffer (pH 7,0) versetzt und das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal über eine Silicagelsäule chromatographiert (Eluens Methanol/Methylenchlorid 1:6). Man erhält 530 mg des gewünschten Diphenylmethylesters (30 % der Theorie).
- Die Spaltung zur Säure und die Überführung in das Natriumsalz wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.
- IR-Spektrum: 1765, 1670, 1155 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,40(s,3H), 3,55(m,2H), 3,95(s,3H), 4,35(m,2H), 4,7(s,2H), 5,05(breites s, 1H), 5,35(s,1H), 6,45(d,1H), 7,05(d,1H), 7,45(dm1H), 8,15 (s,1H).
- Analog Beispiel 8 werden folgende 7-Methoxy-cephalosporine synthetisiert: Beispiel 9 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino ) -5-pyrimidinyl) -ureidoj-2 , 3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxyiat Ausbeute: 36,5 % (der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1540 c -1.
- NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,40(s,3H), 3,55 (m,2H), 3,95(s,3H), 4,4(m,4H), 5,0(s,breit,1H), 5,35(s,1H), 6,45(s,breit,1H), 7,25(m,1H), 7,65(m,1H), 8,1(s,1H), 8,5(m,2H).
- Beispiel 10 Natrium-7a-methoxy-7ß- fD, L-a--(4-hydroxy-2- (4'-methyl-2-imidazolyl-methylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido]-2-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Ausbeute: 34 %(der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1655, 1535 cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 2,1(s,3H), 3,40 (s,3H), 3,50(m,2H), 3,95(s,3H), 4,4(m,4H), 5,0(s,1H), 5,35 (s,1H), 6,85(d,IH), 7,3(s,1H), 8,05(s,1H).
- Beispiel 11 Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido-1-1(1-(2' -hydroxyäthyl) -tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 600 mg des Cephalosporins des Beispiel 5 werden zusammen mit 220 mg 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-mercapto-tetrazol in 40 ml Nitromethan 6 Stunden lang auf 800C erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Aceton und Essigester gelöst. Unter Eiskühlung gibt man solange Diphenyldiazomethan zu, bis die Violettfärbung erhalten gibt. Man engt nach zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Eluens Methylenchlorid/Methanol 5:1). Der erhaltene Ester wird wie üblich gespalten und die Säure ins Natriumsalz überführt.
- Ausbeute: 280 mg (43 %); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1540, 1155 cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,55(m,2H), 4,1-4,7(m,8H), 5,05(m,1H), 5,35(s,1H), 5,60(m,1H), 6,45(breites s, 1H), 7,05(d,1H), 7,45(d,1H), 8,15(s,1H).
- Analog wurde hergestellt: Beispiel 12 Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethlyamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Ausbeute: 46,5 % (der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1535, 1160 cm-1: NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 2,75(s,3H), 3,50 (m,2H), 4,25(m,2H), 4,65(s,2H), 5,05(m,1H), 5,40(s,1H), 5,60 (m,1H), 6,45(d,1H), 7,05(d,1H), 7,45(d,1H), 8,10(s,1H).
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', II" und I''' lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen im allgemeinen zwischen 50 und 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, die Tagesdosis zwischen 100 und 4000 mg, vorzugsweise 250 bis 2000 mg.
- Beispiel I Tabletten enthaltend Natrium-713-iD,L-a-/3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamidoj-3-g(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in Ublicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
- Beispiel II Dragees enthaltend Natrium-7ß-jD,L-a-/3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-l(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Analog Beispiel I werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem ueberzug bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
- Beispiel III Kapseln enthaltend Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoJ-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-l(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffes enthält.
- Beispiel IV Trockenampullen enthaltend Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-c eh-3-em-4-carboxylat In einem aspetischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 200 ml destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße 0,22 Fm, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung wurde jeweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschukstöpsel und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.
- Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf diese Weise wurden Ampullen (NrO B) erhalten. Die physiologische Koehsalzlösung in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
- Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer eigen Lösung von Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für die kontinuierliche Infusion hergestellt.
- Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedexildichen Salze dieser Verbindungen enthalten.
Claims (9)
- Patentansprüche 1) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I bzw. I', I'', I''', in welchen A, Y, D, R und E folgende Bedeutungen innehaben: Ä ein Wasserstoffatom, die Gruppe -COCH2C1, -COCH2Br, -COOCH2CCl l; ~~die Formyl- oder die Tritylgruppe, das in deroC-Konfiguration steht, ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, die Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe oder die Gruppe SHet, wobei Het die -1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-i 3, 4-thiadiazol-5-yl- , die 1,2,4-Thiadiazol-5-ylgruppe oder die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe darstellt, eine Gruppe der Formel NH(CH2) worin n=O oder 1 und R1 einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-oder Tetrahydrofuranylgruppe, wobei diese Gruppen durch folgende Reste substituiert sein können: durch Alkylgruppen, durch Halogenatome, insbesondere Chloratome, durch Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkyl- oder Dialkylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie durch die Carbonsäure- oder SulfonsSuregruppe; und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Carboxylschutzgruppe, des weiteren, sofern D für Pyridinium oder Aminocarbonylpyridinium steht, die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia: in der A, R und Y wie oben definiert sind, und, sofern E ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
- 2) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formeln I, I', I" oder '' gemäß Anspruch 1 worin A ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COCH2Cl, Y ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, bedeuten und D und E die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und (CH2 )nR1 die 3-Pyridyl-, 6-subst.-3-Pyridyl-, 2-subst. -3-Pyridyl-, 2-1 3- oder 4-Pyridylmethyl-, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinylmethyl-, 2-subst.-5-Pyrimidinylmethyl-, 4-Hydroxy-5-pyrimidinyl-, 2-subst.-4-Hydroxy5-pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 2-subst.-5-Pyrimidinyl-, 4-subst.-2-Pyrimidinyl-, 4,6-disubst.-2-Pyrimidinyl-, 2-subst.-4-Pyrimidinyl-, 2, 6-disubst. -4-Pyrimidinyl-, 5-subst.-2-Furyl-, 5-subst.-2-Thienyl-, 2- oder 3-Furylmethyl-2- oder 3-Thienylmethyl-, 5-subst.-2-Thienylmethyl-, eine 5-subst.-2-Furylmethylgruppe darstellt, wobei die Substituenten in diesen Gruppen die oben angegebene Bedeutung besitzen kennen weiter eine 2-Tetrahydrofurylmethylgruppe, eine gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte 2-Imidazolyl-, 2-Imidazolylmethyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Thiazolylmethyl-, 2-Oxazolyl-, 2-Oxazolylmethyl-, eine 1,2,4-Triazolyl- oder 1,2,4-Triazolylmethyl-, eine 5-Methyl-2-(1,3,4)-thiadiazolyl-, sowie eine Tetrazolylmethylgruppe, und, falls E ein Wasserstoffatom darstellt, ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
- 3) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formeln I, I', I" oder I " ' gemäß Anspruch 1 worin A ein Wasserstoffatom, Y ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, D die Acetoxy- oder eine Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyl-tetrazol-5-yl- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylgruppe, E ein Wasserstoffatom oder Natriumion bedeuten und in der Formel -NH(CH2)nR1 für R das Glied (CH2)nR1 die folgenden Bedeutungen besitzt: eine substituierte oder unsubstituierte 3-Pyridyl-, 5-Pyrimidinyl-, 2-Thienyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 2-Imidazolylmethyl-, 2-Thiazolylmethyl-, 3-Pyridylmethyl-oder 5-Pyrimidinylmethylgruppe, wobei besonders bevorzugte Substituenten ein Chloratom, eine Methyl-, Acetylamino-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe sind, und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
- 4) Als neue Verbindungen Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(2'-furylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido9-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido- 3-L'(i -methyl-tetrazol-5-yl) -thiomethy7-ceph-- 3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(6'-hydroxy-3'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-/(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2,(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido)-3-L(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroy-2-(4'-methyl-2'-imidazolylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-2-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.
- 5) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formeln I, I', lt 1 bzw.I''' gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydroxylschutzgruppen für R1 die Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Formyl-, Acetyl-, Trimethylsilyl-, t-Butoxycarbonyl- oder die p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe dient.
- 6) Arzneimittel, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formeln I, II, III bzw. I " ' gemaß den Ansprechen 1 bis 4 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
- 7) Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine der allgemeinen Formeln in welchen R1, R2, Y, E, D und R die folgenden Bedeutungen besitzen: A ein Wasserstoffatom, die Gruppe -COCH2Cl, -COCH2Br, -COOCH2CC1. ; 2 die Formyl- oder die Tritylgruppe, das das in der -Konfiguration steht, ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, die Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- , die 1,2, 4-Thiadiazol-5-ylgruppe oder die 3-Methyl-1,2,4-thiadia-: zol-5-ylgruppe darstellt, R eine Gruppe der Formel NH(CH2)nE1 worin n=0 oder 1 und R1 einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl- Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-oder Tetrahydrofuranylgruppe, wobei diese Gruppen durch folgende Reste substituiert sein kennen: durch Alkylgruppen, durch Halogenatome, insbesondere Chloratome, durch Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkyl- oder Dialkylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie durch die Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe; und E ein 'Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Carboxylschutzgruppe, des weiteren, sofern D für Pyridinium oder Äminocarbonylpyridinium steht,von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia in der A, Y und R wie oben definiert sind, und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', I'' '' bzw. I " ', in der D die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, eine Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel III in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihre Salze oder reaktiven Derivate, mit 7-Aminocephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel II in der Y wie oben definiert ist, R4 die tert. -Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Trimethylsilyl- oder Diphenylmethylgruppe darstellt und D die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, zwischen -400 und +400C in Gegenwart eines LÖsungsmittels und, gegebenenfalls, einer Base umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I', Itt bzw. I " , in der D die angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumverbindung besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der A und Y wie oben definiert sind und D die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Pyridinium-oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VI, in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat der Gruppe -NHCOOH bzw. die Gruppen -NHCOCl, -NHCOBr oder bedeutet, oder mit Gemischen soicner pyrimidine aer aligemeinen Formel VI, in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel und einem pH-Bereich zwischen 2,0 und 9,0 bei Temperaturen zwischen -20oC und +500C umgesetzt wird, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D entweder die Gruppe SHet mit den oben für Het angegebenen Bedeutungen oder die Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe bedeutet, und E und A für Wasserstoff steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Het-S-M ,(VIII) in der Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetallsteht oder mit Pyridin bzw. 4-Aminocarbonylpyridin in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 100 0C in einem pH-Bereich zwischen 2 und 10 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D die Bedeutungen einer -SHet, Pyridinium- oder 4-Aminocarbonylpyridiniumgruppe und E und A die eines Wasserstoffatoms besitzt, umgesetzt wird oder d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, I', I" bzw. II lt, in der Y die Methoxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, I', Itt oder I"', in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel M+OCH3 , worin M+ ein Alkalimetall bedeutet, und dann mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -120 und -10°C umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formeln I, I' I'' oder I''', worin E eine in vitro oder in vivo leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt, in die freie Carbonsäure der allgemeinen Formeln I, I', Itt oder I"', in der E ein Wasserstoffatom ist, übergeführt wird und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formeln I, I', I'' oder I''', in der E ein Wasserstoffatom bedeutet, in ihre Ester oder, mittels anorganischen oder organischen Basen, in die entsprechenden Salze übergeführt wird.
- 8) Verfahren gemäß Anspruch 7a, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel III deren Säureanhydride, deren reaktive Ester, deren reaktive Amide, deren Säurehalogenide oder Säureazide und als 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel II solche Verbindungen verwendet, bei welchen E die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffs besitzt, und die Umsetzung in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Kondensationsmittels erfolgt.
- 9) Verfahren gemäß Anspruch 7b, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder eines ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, a) in Wasser oder in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln in in Gegenwart von Wasser in einem pH-Bereich von 6,5 bis 8,0 oder b) in wasserfreien Lösungsmitteln oder c) in einem Gemenge aus Wasser und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln. in einem pH-Bereich zwischen 6,5-und 8,0 umgesetzt wird, oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch eine Silylgruppe oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe ersetzt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem wasser- und hydroxylgruppenfreien bzw. aprotischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt wird.,10) Verfahren gemäß Anspruch 7c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem stark polaren Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 4 bis 8 durchgeführt wird..11) Verfahren gemäß Anspruch 7d, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formeln I, I', I " oder I''', worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, in einen inerten Mittel gelöst oder suspendiert, mit 2 bis 6 Äquivalenten eines Alkalimetallmethylats in überschüsigem Methanol zusammengebracht und anschließend mit einem Halogenierungsmittel bei Temperaturen zwischen -100 und -50°C umgesetzt und die Reaktion nach erfolgter Halogenierung durch Säurezusatz abgebrochen wird.;12) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalisalz der Cephalosporansäure der allgemeinen Formeln I, I', Itt oder litt mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid oder Halogenmethylacetat, Halogenmethylpropionat oder Halogenäthylacetat zu dessen entsprechenden Estern umgesetzt wird.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |