DE3100150A1 - Verfahren und vorrichtung zur fraktionierung von proteingemischen - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur fraktionierung von proteingemischen

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DE3100150A1 DE19813100150 DE3100150A DE3100150A1 DE 3100150 A1 DE3100150 A1 DE 3100150A1 DE 19813100150 DE19813100150 DE 19813100150 DE 3100150 A DE3100150 A DE 3100150A DE 3100150 A1 DE3100150 A1 DE 3100150A1
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Description

31OO15Ü
1A-54 227
Jonics Inc.
Beschreibung
Verfahren und Vorrichtung zur Fraktionierung von Proteingemischen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine hierfür geeignete Vorrichtung zur Auftrennung komplexer Proteingemjsehe durch Elektrodialyse unter Verringerung deren Ionenkonzentration (Salzkonzentration) durch Abkühlen, Filtrieren und/oder pH-WertrEins teilung und anschließende neuerliche Zugabe der entfernten Elektrolyten (Ionen) und Wasser, insbesondere während des therapeutischen Plasmaaustausches.der in situ stattfindet.
BiologischeFlüssigkeiten, wie Blutplasma oder -serum, Milch, Molke, Urin oder dergleichen,enthalten ein Gemisch verschiedener Proteine Z.B. enthält Blutplasma, bezogen auf 100 cm ^ 3,5 bis 4,5 g Albumin, 0,20 bis 0,45 g Fibrinogen, 0,4 bis 1 g dv-Globuline, etwa 0,8 g ß-Globuline, 0,8 bis 1,8 g Immunoglobulin-IgG, etwa 0,015 g IgD, 0,09 bis 0,45 g IgA, 0,06 bis 0,25 g IgM und dergleichen (Frank W. Putnam, The Trace Components of Plasma, An Overview). Die Immunoglobuline (Ig) sind von großer Bedeutung für den Schutzmechanismus bzw. Verteidigungsmechanismus gegen infektiöse Organismen. Krankheiten, die durch eine Störung des Gleichgewichts dieser Proteinsysteme charakterisiert sind entweder in der Fähigkeit( eindringende Organismen zu erkennen oder sich selbst zu erkennen, haben das Grundverständnis
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der klinischen Aspekte der Imraunolqgle wesentlich begünstigt. Abnormale immunologische Reaktionen führen bekanntlich zu den verschiedensten Erkrankungen. Beispiele für Krankheiten, die mit Immun-Komplex-Reaktionen in Verbindung zu bringen sind, umfassen z.B. Serum-Krankheiten, Glomerulonephritis und schwere Muskelschwäche. Plasmapherese ist eine Technik zur Verkürzung und vorteilhaften Beeinflussung oder Unterbrechung inmunopathologischer Prozesse in Verbindung mit zirkulierenden humoralen Antikörpern und/oder Immun-Komplexen im Plasma (Glassman, Rationale for Plasmapheresis,"Plasma Therapy", Bd. 1, Nr. 1, Seite 13 (1979)).
Eine bekannte Methode ist es, etwa 4 1 Plasma während 2 bis 4 h der Plasmapherese zu unterwerfen. Das dem Patienten entnommene Plasma wird üblicherweise verworfen und durch Albumin oder entweder eine physiologische Kochsalzlösung oder Ringer1ε-Lösung ersetzt, um Protein, Elektrolyt und Wassergehalte auszugleichen. Dies ist eine aufwendige Methode und führt manchmal zu einem Hypoimraun-Stadium des Patienten. Nach einer anderen Methode wird das entfernte Plasma aufgefüllt mit frischem gefrorenem Plasma; dies ist weniger aufwendig, hat Jedoch den Nachteil, daß damit das Risiko der übertragung des Hepatitis-Virus auf den Patienten verbunden ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet obige Probleme durch selektive Entfernung von Euglobulinen oder Euglobulinantigen-Komplexen, die die Krankheit bewirken oder durch sie auftreten, während gleichzeitig der Hauptanteil an Albumin,Elektrolyt (Salz) und Wasser wieder aufgefüllt wird, wodurch dem Patienten das eigene Plasma ohne IgG-Antigen mit
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entsprechendem Protein-,aOz-und Wassergehalt zugeführt wird. Durch dieses Verfahren wird der Austausch weniger aufwendig und das Risiko der Hepatitis ausgeschaltet, da kein zusätzliches Albumin, Salz, Wasser oder Spenderplasma erforderlich sind. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Serumproteinen weiter erläutert, Jedoch läßt es sich auch für andere biologische Flüssigkeiten und andere Proteine anwenden.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einem Produkt, welches sich in situ ohne weiterer Änderung der Anteile an Salz, Protein oder Wasser anwenden läßt, wohingegen die bekannten Produkte (US-PS 3 579 441) vor der neuerlichen Verabreichung des Proteins an den Patienten eine Zugabe von Salzen und Wasser erforderlich madisi bzw. eine Abkühlung unter 15°C und eine weitere Reinigungsstufe erforderlich sind (US-PS 3 972 791).
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Elektrodialyse angewandt zur Fraktionierung oder teilweisen Wiederauflösung von Proteingemischen und Wiederherstellung deren Salz- und Wassergehalte (Gleichgewicht). Die Proteingemische stellen in der Hauptsache jedoch nicht ausschließlich Plasma, Serum oder deren Fraktionen dar. Durch die Elektrodialyse werden gelöste Salze (Ionen) entfernt und folglich Euglobuline oder deren Komplexe durch Kombination von Ionen-Konzentration, Temperatur und pH-Wert-Einstellung ausgefällt. Albumin und andere Proteine» die von Natur aus keine Euglobuline sind, fallen bei niederer Salz-Konzentration der Lösung nicht aus sondern verbleiben in Lösung und können damit wieder dem Patienten zugeführt werden. Nach der Entfernung der Euglobulin-Nlederschläge wird die Ionen-KonzentratLon des Plasmas wieder-hergestellt, in-dem
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das an Salz verarmte Plasma in der Elektrodialyse-Einheit als SaIz~aufnehmender Strom angewandt wird. Das Plasma kann dann dem Patienten wieder zugeführt werden ohne weiterer Änderung des Salz- oder Wassergehalts.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft speziell die Fraktionierung von flüssigen Proteingeraischen, enthaltend in Lösung Salz,mit Hilfe einer Dialyse-Vorrichtung, die ein oder mehrere Paai(el von Kammern aufweisen in denen die Salz-Konzentration erhöht und in denen die Salz-Konzentration herabgesetzt wird und die voneinander durch lonen-selektiv-permeable Membranen getrennt sind. Wird zwischen den Elektroden Gleichstrom angelegt, so wird der Salzgehalt des Proteingemischs in den "Verdünnungskammern" durch Überführung in die benachbarten "Konzentrierungs-Kammern11 herabgesetzt. Das entsalzte Proteingemisch aus den Verdünnungskammern wird aufgefangen und weiterbehandelt, um ein oder mehrere Protein^] abzutrennen und zu entfernen. Anschließend wird das an Salz verarmte Proteingemisch den Konzentrierungs-Kammern zugeführt, in welche das Salz aus den Verdünnungskammern zuwandert und damit wieder den ursprünglichen Salz- und Wassergehalt zu erreichen gestattet.
Das erfindungsgernäße Verfahren eignet sich besonders dort, wo das flüssige Proteingeraisch Blutplasma oder -serum ist und die zu entfernenden Protein-Komponenten Euglobuline und/oder deren Komplexe sind.
Eine Abwandlung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, das entsalzte Proteingemisch aus den Verdünnungskammern der Elektrodialyse-Anlage zu sammeln, daraus eine oder mehrere Protein-Komponenten zu ent-
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fernen und danach die entsalzte Mischung in die VerdUnnungskararaern rUckzuführen. Es wird dann die Polarität des Gleichstroms umgekehrt, so daß die VerdUnnungskammern, enthaltend die an Salz verarmten Proteingemische, nunmehr Konzentrierungs-Kammern werden, während die ursprünglichen Konzentrierungs-Kammern nunmehr zu Verdünnungskammern werden. Die Salze werden nun in die Konzentrierungs-Kammern überführt, so daß im wesentlichen der ursprüngliche Salz- und Wassergehalt des entsalzten Proteingemischs wieder hergestellt wird.
Die Elektrodialyse wird in großem Umfang für die Entsalzung wässriger Lösungen angewandt, wie Brackwasser, Molke oder Milch (US-PS 3 433 726, 3 447 939, 3 595 766, 3 757 005, 3 754 650 etc.). Jedoch geht es bei diesen bekannten Elektrodialyse-Verfahren lediglich um die Verringerung des Salzgehalts einer Flüssigkeit und nicht um die Anwendung der Elektrodialyse in einem komplexen Schema zur Fraktionierung und Wiedereinstellung des Salz- und Wassergehalts von Proteingemischen für therapeutische Anwendungen im Falle von Plasmapherese.
Bisher wurde das Entsalzen mit Hilfe von Ionenaustauscher-Kolonnen vigaiommen, um eine Ausfällung und damit Fraktionierung von Plasrnaproteinen zu erreichen (US-PS 3 234 199 und 3 073 744). Dieses Verfahren ist jedoch nur wenig flexibel und die Austauscher-Kolonnen sind schwer zu handhaben, zu reinigen und zu sterilisieren, wenn sie unter Bedingungen arbeiten sollen, wie sie bei der Protein-Fraktionierung erforderlich sind.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Elektrodialyse sich nicht nur zur Fraktionierung von Eiweißen
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oder Proteinen aufgrund des Entsalzungseffekts einsetzen läßt, sondern daß ihre Bedeutung für die Wiederherstellung der ursprünglichen Elektrolyt- bzw. SaIz- und Wassergehalte in den entsalzten Proteingemischen zur direkten Rückführung in den Patienten mit im wesentlichen den ursprünglichen Salzen liegt. Das erfindungsgeinäße Verfahren erschöpft sich somit nicht
in dem Einsatz der Elektrodialyse für einen bestimmten Zweck, sondern stellt eine Kombination der Elektrodialyse von Proteingemischen bei bestimmter Temperatur unter Einstellung eines bestimmten pH-Wertes dar, wobei bestimmte Proteine abgetrennt und dann der ursprüngliche Salz- und Wassergehalt wieder hergestellt wird. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine vorher nicht erwartete Anwendbarkeit aus und macht das Verfahren außerordentlich geeignet, insbesondere für die therapeutische Anwendung der Plasmapherese in situ, wo die Entfernung von Euglobullnen oder deren Komplexe unter gleichzeitiger Wiederherstellung des ursprünglichen Salzgehalts des Plasmas gefordert wird. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird nicht nur der Aufwand für den Ersatz von Albumin und Salz vermieden, sondern auch das Risiko der Hepatitis-Übertragung, wie es bei frischem tiefgekühltem Plasma besteht, vermieden.
Das erfindungsgemäße Verfahren und die hierfür geeignete Vorrichtung wird nun anhand der beiliegenden Fließschemen weiter erläutert. Die Erläuterung geschieht zwar unter Verwendung von Plasma als Flüssigkeit, jedoch können auch andere Proteingemische eingesetzt werden.
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Nach Fig. 1 wird mit Zitrat oder Heparin versetztes Blut über die Leitung 1 in eine Ultrafiltration und/oder Zentrifuge 2 eingeführt, um die roten Blutkörperchen oder eine entsprechend andere Suspension abzutrennen, die über die Leitung 3 ausgetragen wird. Das Plasma gelangt über die Leitung 15 in die Elektrodialyse 4. Elektrodialyse-Anlagen und deren Betriebsweise sind bekannt (US-PS 2 848 403, 2 863 813, 3 003 940, 3 341 441, 4 115 225 etc.). Eine solche Anlage besteht normalerweise aus einem oder mehreren Paar(en) von Konzentrlerunge- und VerdUnnungskammern, getrennt durch abwechselnd Anionen- und Kationenaustauscher-Membranen. Die Kammern befinden sich zwischen den beiden Elektroden. Bevorzugt führt man eine Elektrolyt-Lösung durch die Anoden- und Kathodenkammern, um den Stromkreis quer durch die Konzentrierungs- und Verdünnungskammern zu schließen, üblicherweise trennt eine Konzentrierungs-Kammer die Elektrolyt-Lösungen von den Verdünnungskammern. Die Ionenaustauscher-Membranen sind sorgfältig auszuwählen, um jegliche überführung von niedermolekularen Verbindungen, wie Blutzucker, minimal zu halten. Die Strömungsgeschwindigkeiten durch die Elektrodialyse-Anlage und die Stromstärke ist sorgfältig so einzustellen, daß übermäßige Änderungen des pH-Werts vermieden werden. Das Plasma wird durch die Verdünnungskammern geleitet. Unter der Einwirkung des Stromflusses zwischen den Elektroden wird der Salzgehalt bzw. der Ionengehalt des Plasmas herabgesetzt, indem das Salz in die benachbarten Konzentrlerungs-Kammern wandert, welche zu Anfang mit einer geringen Menge an Plasma oder Aluminium gefüllt sein können. Aus den Verdünnungskaramern wird das ablaufende entsalzte Plasma über die Leitung 5 abgeführt und einer Vorrichtung zugeleitet, in welcher ein oder mehrere Proteinfei (Euglobuline oder deren Komplexe in diesem Fall) abgetrennt und entfernt werden. Dabei kann es sich beispielsweise um einen
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Wärmeaustauscher 6 mit niederer Temperatur und eine Zentrifuge und/oder Ultrafiltration 7 handeln. Nach Entfernung der ausgefällten Euglobuline oder anderer Proteine über die Leitung 17 wird das an Salz verarmte Gemisch über die Leitung 8 durch die Konzentrierungs-Kammern der Elektrodialyse-Anlage geführt, worin der Salzgehalt durch Überführung aus den benachbarten VerdUnnungskammern auf den ursprünglichen Wert .wieder angehoben wird. Die somit wieder mit Salz ergänzte Mischung gelangt über die Leitung 9 in einen Wärmeaustauscher 10, worin sie gegebenenfalls auf Bluttemperatur erwärmt wird. Anschließend werden dem so wieder hergestellten Plasma die ursprünglich abgetrennten roten Blutkörperchen über die Leitung 3 zugeführt und das erfindungsgemäß behandelte Blut über die Leitung 12 wieder dem Patienten 14 zugeführt, ohne daß eine Zugabe von Albumin oder Salzen von außen notwendig gewesen wäre. Das erfindungsgeraäße Verfahren gestattet daher den in situ Betrieb von Plasma-Austausch.
Wird die Temperatur des Plasmas während der Elektrodialyse zwischen etwa 15 und 40°C und die Stromdichte im Verhältnis zur Normalität der Salzkonzentration im Bereiche von 300 bis 500 mA»cm gehalten, ist der
Äq«l"1
gebildete Niederschlag selbst bei vollständiger Entsalzung außerordentlich fein, so daß das potentielle Problem der Verstopfung der Elektrodialyse-Kammern vermieden 1st.
Eine andere Verfahrensweise ist in Fig. 2 gezeigt. Über die Leitung 1 wird Blut oder ein anderes Proteingemisch zugeleitet und gegebenenfalls wenn nötig, Zitrat oder Heparin zugesetzt, und zwar ausschließlich um die Koagulationdes Blutes minimal zu halten während der Behandlung. Das mit Heparin oder Zitrat versetzte Blut
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M-
wird wieder in 2 ultrafiltriert oder zentrifugiert und gelangt dann in die Elektrodialyse-Anlage 4, wie sie im Beispiel 1 ngher beschrieben wird. Das Plasma wird in die VerdUnmingskamraem eingeführt und unter der Wirkung des Gleichstroms wird das Salz in die Konzentrierungs-Karamern überführt. Das an Salz verarmte Gemisch gelangt über die Leitung 5 in den Wärmeaustauscher 6 zur Kühlung. Der ausgefällte Niederschlag wird in der Zentrifuge oder am Ultrafilter 7 abgeschieden. Die entsalzte Flüssigkeit gelangt dann über die Leitung 8 in die Verdünnungskammern der Elektrodialyse-Einheit la Zur Übersichtlichkeit dieser Verfahrensweise ist eine zweite Elektrodialyse-Anlage 18 gezeigt (in der Praxis wird jedoch diese Verfahrensstufe Jn der Elektrodialyse-Einheit 4 durchgeführt), wobei Konzentrat über die Leitung 19 aus der Anlage 4 den anderen Strom darstellt. Die Polarität der Elektrodialyse-Einheit 18 ist entgegengesetzt der der Elektrodialyse-Anlage 4, so daß das Salz aus dem Konzentrat in die entsalzte Flüssigkeit zurückwandert und damit deren Salzgehalt wieder herstellt. Das Plasma wird dann über die Leitung 9 dem Wärmeaustauscher 10 und über die Leitung 12 in die vorher abgetrennten roten Blutkorperchen^ber Leitung 3 zugespeist werden, wieder dem Patienten 14 zugeführt.
Beispiel 1
In diesem Beispiel soll die Wiederherstellung des Elektrolyt- und Wassergehaltes von entsalztem Plasma unter Verwendung von frischem unerrtsalzenem Plasma in dem verdünnten Strom erläutert werden.
Es wurde eine Laboratoriums-Elektrodialyse-Einheit mit nur einem Kammerpaar, d.h. nur einer Verdünnungsund einer Konzentrierungs-Karamer, angewandt. Als Elektrolyt
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für die Elektroden diente eine 0,2 η Natriumsulfat-Lösung. Als verdünnter Strom dienten 360 cnr mit Zltrat versetztes unentsalzenes Plasma, während als konzentrierter Strom 340 cm* entsalztes Plasma diente. In den konzentrierten Salzstrom werden die Salze überführt. Das Verhältnis von Stromdichte zur Normalität des Elektrolyten lag bei 400 mA. cm . Das Fortschreiten des Vorgangs
mÄq ·1~
ist in folgender Tabelle zusammengefaßt. Die Temperatur wurde bei 15 bis 200C und die Strömungsgeschwindigkeit bei 90 cm'/min gehalten. Die effektive "Zellenpaarflache"
ρ betrug etwa 220 cm .
verdünnter Strom konzentrierter Strom (entsalzte Phase)
ig uS/cra
pH cm5 Inftfähigkeit pH cm3 /
g uS/cm
0 17 16 500 8,2 360 8 30 5,2 340
6 8,8 8 600 7,4 352 12 500 7,2 347
12 4,4 4 300 6,9 347 15 400 7,7 350
25 0,9 825 6,1 344 16 600 8,0 353
35 0,2 33 5,2 342 400 8,3 355
Damit wird das entsalzte Plasma in dem konzentrierten Strom wieder auf Leitfähigkeitswerte gebracht, wie sie das ursprüngliche nicht-entsalzte zitratierte Plasma aufwies. Der Wassergehalt wurde wieder hergestellt.
Beispiel 2
In Abwandlung des Beispiels 1 wurde entsalztes Plasma im verdünnten Strom und eine wässrige Lösung der entfernten Salze aus der vorherigen Entsalzung als konzen-
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trierter Strom angewandt. Die Polarität des Stromflusses war umgekehrt, so daß die Salze aus der Salzlösung in das entsalzte Plasma rückwanderten und in diesem die ursprüngliche Salzkonzentration wieder herstellten.
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Lee ft
rseite

Claims (7)

Paten tansprUche
1. Verfahren zur Fraktionierung flüssiger Proteingemische, enthaltend in Lösung Salze, dadurch gekennzeichnet , daß man eine ElektrodiaHyse-Einheit mit einem oder mehreren Paar(en) von Konzentrlerungs- und Verdünnungskaramern anwendet, welche abwechselnd durch anionen- und kationenaustauschende Membranen begrenzt sind.zwischen den endständigen Elektroden-Kammern und das Proteingemisch in die Verdünnungskammer(n) einleitet, unter der Einwirkung des StromiQusses den Salzgehalt aus dem Proteingemisch in die Konzentrlerungs-Kammer(n) überführt, aus dem entsalzten ProteJngemisch eine oder mehrere Proteinkomponente(n) entfernt und die dabei erhaltene entsalzte Mischung in die Konzentrierungs-Kammer(n) rückführt und durch überführen von Salz ausder (den) benachbarten Verdünnungr>-Karamer(n) in die Konzentrierungs-Kammer(n) wieder den ursprünglichen Salzgehalt des Proteingemischs herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als flüssiges Proteingemisch Blutplasma und/oder-serum verwendet und die selektiv zu entfernenden Protein-Komponenten Globuline und/oder Euglobuline sind.
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1 30(K7/(K25
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß man das entsalzte Proteingemisch in die Verdünnungskammer(n) rückführt und mit umgekehrter Polarität elektrolysiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet , daß bei Anwendung des Verfahrens für Blut dieses zuvor mit einem Anti'koagulationsmittel behandelt und die Blutkörperchen entfernt wurden,
5. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 bis 4, enthaltend zumindest ein Paar von Konzentrierungs- und Verdünnungskammern, abwechselnd begrenzt durch anicnen- und kationenaustauschende Membranen zwischen den End-Elektrodenkammern mit einer Zuführung für das Proteingemisch in die Verdünnungnkammer(n) und Abführung der entsalzten Proteingemische aus der (den) Verdünnungskammer(n), Stromzu- und Stromabführungen zu den Elektroden, eine Vorrichtung zur Abtrennung und Entfernung von zumindest einer Protein-Komponente aus dem entsalzten Proteingemisch und einer Leitung aus dieser Vorrichtung in die Konzentrierungs-Kammer(n).
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch eine Rücklaufleitung für die Flüssigkeit, nach Abscheidung von Protein-Komponente(n) in die Verdünnungskammer(n) und Umpolung des Elektrolysestroms.
7. Vorrichtung nach Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet durch eine Zuführung für Antikoagulationsmittel und /Abtrennung von Blutzellen \^or der Elektrodialyse-Einheit. * eine Vorrichtung zur
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DE19813100150 1980-01-10 1981-01-07 Verfahren und vorrichtung zur fraktionierung von proteingemischen Withdrawn DE3100150A1 (de)

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US06/111,144 US4276140A (en) 1980-01-10 1980-01-10 Electrodialysis apparatus and process for fractionating protein mixtures

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