DE3100808C2

DE3100808C2 -

Info

Publication number: DE3100808C2
Application number: DE3100808A
Authority: DE
Inventors: Irwin Lippmann; Shankar Dass Popli; Larry Gene Miller; Louis Gary Richmond Va. Us Bell
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1980-06-13
Filing date: 1981-01-13
Publication date: 1990-07-26
Also published as: BE886973A; AU6589880A; GB2077587B; IL61817A0; NL192430B; FR2484254A1; FR2484254B1; CH648206A5; IL61817A; US4259315A; JPS5714525A; AU544965B2; IT8167071A0; CA1135624A; JPH0260649B2; PH15605A; GB2077587A; NL192430C; NL8100468A; IT1212512B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen, die für eine orale Verabreichung an monogastrische Tiere geeignet sind, und die aus Gelatinekapseln bestehen, welche Mischungen aus in Mikrokapseln eingekapseltem Kaliumsalz (Mikrokapseln) und außerhalb der Mikrokapseln befindlichem, hydrophilen grenzflächenaktiven Mittel enthalten Die Zubereitungen sind sichere und wirksame Dosierungsformen für eine gesteuerte Freisetzung von Kalium zur Behandlung von Kaliummangel oder zur Verhinderung einer Kaliumerschöpfung in der Humanmedizin. Der Einschluß des grenzflächenaktiven Mittels setzt die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer lokalen Toxizität und des Auftretens von schweren Schädigungen der Schleimhaut in einem Wirt mit einer partiellen Verstopfung im Verdauungstrakt in hohem Maße herab. Die Mikrokapseln sind nicht mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen und in Mischung mit dem grenzflächenaktiven Mittel nach Benetzung in einem beschränkten Raum freifließend.

Kaliumchlorid ist das am häufigsten verwendete Salz, um eine Kaliumerschöpfung beim Menschen auszugleichen, oder wenn die Wirkung des Kaliumkations gewünscht wird. Es wird bei Kaliummangel im Blut oder hypochlorämischer Alkalose, wie beispielsweise nach längerer Diarrhöe oder längerem Erbrechen, oder anschließend an eine Behandlung mit Nebennierenrinden- Steroid, oder einer Behandlung mit gewissen Diuretica, wie beispielsweise den Thiaziden, angewandt. Es wird zur Anhebung normaler Kaliumspiegel in Plasma eingesetzt, wie beispielsweise bei der Behandlung einer Digitalis-Intoxikation. Es kann als Diureticum verwendet werden.

Kaliumchlorid ist ein bekanntes Reizmittel für den Magendarmkanal und die Verabreichung des Salzes kann Übelkeit, Erbrechen, epigastrische Schmerzen, Abdominalbeschwerden und Diarrhöe verursachen. Übermäßige Dosierungen können Schwächezustände, Teilnahmslosigkeit, Geistesverwirrung, Hypotonie, Schwindelanfälle, Herzblock und sogar den Tod verursachen. Kaliumchlorid zeigt bei der Verabreichung in der Humanmedizin häufig die Anzeichen von Toxizität und muß vorsichtig dargeboten werden.

Für therapeutische Zwecke wird Kaliumchlorid häufig in Dosen von 1 bis 2 g verabreicht, die 2- bis 6mal pro Tag genommen werden. Bei der Verabreichung in der Humanmedizin werden verschiedene Dosierungsformen von Kaliumchlorid, wie in Form von Flüssigkeiten, als unbeschichtete und mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene Tabletten, als Mikrokapseln, und dergleichen verwendet, jedoch wurde häufig festgestellt, daß diese Dosierungsformen gastrointestinale Ulcusbildung, Verschluß, Blutungen und Perforationen als auch infolge der hohen Konzentration des Kaliumkations in dem System die oben erwähnten Symptome der Toxizität hervorrufen.

Als eine langsam verfügbare Kaliumquelle sind mit Zucker überzogene Tabletten, die Kaliumchlorid in einer Wachs-Grundmasse (nicht mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen) enthalten, im Handel. Die Literaturstelle "Physicians Desk Reference" (1979), Seite 794, stellt fest, "daß im Vergleich zu mit erst im Darm löslichem Überzug versehenen Kaliumchlorid-Produkten mit Tabletten mit Wachs-Grundmasse weniger Darmschädigungen beobachtet werden, daß jedoch Berichte über Blutungen des oberen gastrointestinalen Trakts in Verbindung mit den Tabletten mit Wachs-Grundmasse vorliegen. Die Verwendung dieser mit Wachs überzogenen Produkte sollte sofort eingestellt und die Möglichkeit eines Darmverschlusses oder einer Perforation in Betracht gezogen werden, wenn schweres Erbrechen, Bauchschmerzen, Auftreiben des Leibes oder Blutungen des gastrointestinalen Traktes auftreten."

Von der Verabreichung von Gelatinekapseln, die Mikrokapseln mit Äthylcellulose als Wandmaterial und Kaliumchlorid als Kernmaterial enthalten, wurde angenommen, daß sie ein wirksames Verfahren der Zufuhr von Kaliumkationen an Patienten mit einem Minimum an Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Dosierungsformen darstellt. Jedoch wurde gefunden, daß das in Mikrokapseln eingekapselte Kaliumchlorid während des Aufbrechens des Gelatinekapsel-Behälters unbeweglich gemacht wird und in den Verdauungswegen agglomeriert. Dieses Agglomerat kann möglicherweise an einer Stelle der Verdauungswege, insbesondere in einer teilweise verstopften, engen Passage, zurückbleiben und Schädigungen der Schleimhaut, wie Ulceration und sogar Perforation verursachen. In seltenen Fällen können sich infolge von hohen Kaliumkonzentrationen, die sich durch Auslaugen aus unbeweglich gemachten Mikrokapsel- Agglomeraten, wie beispielsweise in einem teilweise verstopften Zwölffingerdarm, bilden können, stenotische und/oder ulcerative Schädigungen entwickeln.

Weiterhin wurde bereits vorgeschlagen, zur Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit von Arzneimitteln, falls Pulver agglomerieren, die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln einzuführen, und es wurde die Lehre erteilt, daß die Auflösungsgeschwindigkeit proportional der Herabsetzung der Oberflächenspannung des Magensaftes ist (Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage (1973), Seite 297). Von anderen Seiten wurde die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln, wie beispielsweise von Polysorbat 20, als Innenbestandteil von Mikrokapseln während der Herstellung der Mikrokapseln vorgeschlagen und die nachteilige Wirkung derartiger Mittel auf die erhöhte Freisetzungsrate von Feststoffen aus den Mikrokapseln diskutiert (Luzzi et al., J. Pharm. Sci., 56, (9), 1174 bis 1177 (1967)).

Vor dem Anmeldetag der vorliegenden Erfindung war es nicht bekannt, in Mikrokapseln eingekapseltes Kaliumsalz und ein außerhalb der Mikrokapseln in einer Gelatinekapsel befindliches, hydrophiles, grenzflächenaktives Mittel zur Schaffung einer Kaliumquelle mit gesteuerter Freisetzung für monogastrische Tiere zu kombinieren, das relativ frei von Beschwerden verursachenden Nebenwirkungen im Magen und frei von ernst zu nehmenden Nebenwirkungen bei demjenigen kleinen Anteil der Bevölkerung, der wissen oder nicht wissen kann, daß er eine partielle Verstopfung im Magendarmtrakt, wie beispielsweise in der Speiseröhre oder dem Zwölffingerdarm, hat, ist. Darüber hinaus war es nicht bekannt, daß derartige Kombinationen nicht zu ernsthafteren lokalen oder allgemeinen toxischen Zuständen im Magen oder im Darmtrakt führen, sondern vielmehr zu einer Verbesserung, da es nicht bekannt war, welche Wirkung das grenzflächenaktive Mittel auf die Wechselwirkung des etwas toxischen Kaliumions mit dem gastrischen Gewebe während des Absorptionsprozesses haben würde.

Die vorliegende Erfindung basiert daher auf der Entdeckung, daß durch das Mischen eines hydrophilen grenzflächenaktiven Mittels mit Kaliumchlorid-Mikrokapseln, die nur die Verabreichung der Mischung in einer Kapsel, durch die das mikroverkapselte Kaliumchlorid in engen, teilweise verstopften Passagen im Magendarmkanal, wie beispielsweise im Zwölffingerdarm, hervorgerufene gefährliche Toxizitätssyndrom eliminiert wird, während zur gleichen Zeit die Geschwindigkeit der Kaliumchlorid-Freisetzung innerhalb eines geeigneten Bereiches im wesentlichen unverändert bleibt und im Magendarmtrakt an keiner Stelle Toxizitätsprobleme infolge einer Störung der Schleimhautbarriere und eines Kontakts mit Kaliumchlorid in Gegenwart eines grenzflächenaktiven Mittels auftreten.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Schaffung neuer Zubereitungen mit wichtigen pharmazeutischen Anwendungsmöglichkeiten bei der Behandlung von Kaliummangel bei monogastrischen Tieren, und insbesondere in der Humanmedizin. Die Zubereitungen in der Dosierungsform bestehen aus einer für die orale Aufnahme geeigneten Gelatinekapsel, die eine Mischung enthält, welche aus einem pharmazeutisch verträglichen, in Mikrokapseln eingekapselten Kaliumsalz und einem pharmazeutisch verträglichen, hydrophilen, außerhalb des in Mikrokapseln eingekapselten Salzes befindlichen, grenzflächenaktiven Mittel in einer Menge besteht, die wirksam ist, die Fließfähigkeit der Mikrokapseln beim Kontakt mit Flüssigkeiten in dem Verdauungskanal zu erhöhen und ein Fließen der benetzten Mikrokapseln durch enge Öffnungen, wie beispielsweise durch einen teilweise verschlossenen Ösophagus oder Zwölffingerdarm, zu gestatten. Das grenzflächenaktive Mittel beschleunigt auch die Zerteilung der Gelatinekapsel sowie die Freisetzung der Mikrokapseln. Anders gesagt, verhindert der Zusatz des grenzflächenaktiven Mittels das Fixieren bzw. das Unbeweglichwerden des in Mikrokapseln eingekapselten Kaliumsalzes in einem beschränkten Raum in dem Verdauungskanal.

Die primäre Funktion der Zubereitungen der vorliegenden Erfindung besteht darin, nach oraler Verabreichung an einen Patienten das Element Kalium in ionisierter Form in einer konstant gesteuerten Zufuhr während eines Zeitraums von etwa 8 Stunden zur Verfügung zu stellen, unbeachtlich, ob ein partieller Verschluß des Verdauungstraktes vorliegt oder nicht. Offensichtlich sind die Zubereitungen für eine Verabreichung von Kaliumsalzen an Patienten mit normalem Verdauungstrakt besonders wegen der herabgesetzten Nebenwirkungen im Vergleich zu Mikrokapseln, die kein grenzflächenaktives Mittel besitzen, geeignet, und es kann gewünschtenfalls eine Mischung von zwei oder mehreren in Mikrokapseln eingekapselten Kaliumsalzen verwendet werden.

Ein weiteres Ziel besteht darin, eine wirksame und sichere orale Dosierungsform von Kalium für menschliche Patienten zu schaffen, die leicht durch partiell verschlossene oder verengte Kanäle der Verdauungswege transportiert wird.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung besitzen die Form von Kapseln. Kapseln sind feste Dosierungsformen, in welchen die Substanzen, in diesem Falle Kaliumsalz und hydrophiles grenzflächenaktives Mittel, entweder in einem harten, oder in einem weichen, löslichen Behälter beziehungsweise in einer Hülle einer geeigneten Form aus Gelatine eingeschlossen sind. Die Kapseln können in einer Vielzahl von Größen und Formen verwendet werden, wobei es lediglich notwendig ist, daß die Kapsel groß genug ist, die verwendete Dosierungsmenge zu fassen. Das Füllen der Kapsel kann von Hand oder durch Maschinen erfolgen, und es sind derartige Verfahren dem Fachmann wohlbekannt. Um die Gleichmäßigkeit der Mikrokapselgewichte beim Füllen der Kapseln, insbesondere auf maschinellem Wege sicherzustellen, kann ein Gleitmittel, wie Magnesium- oder Aluminiumstearat zu der Formulierung, üblicherweise in einem Trommelmischer, zugesetzt werden. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage (1973), Seite 1598 bis 1605, enthalten eine detaillierte Erläuterung der Herstellung von Kapseln.

Die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung brauchbaren Mikrokapseln sind solche, die ein pharmazeutisch verträgliches, polymeres Material als äußeres oder Überzugsmaterial mit einem Kaliumsalz als inneres oder Kernmaterial enthalten. Die Mikrokapseln werden normalerweise von etwa 3 bis 50 Gew.-% des polymeren Materials und etwa 50 bis 97 Gew.-% eines Kaliumsalzes enthalten. Vorzugsweise werden die Mikrokapseln von etwa 20 bis 25 Gew.-% des polymeren Materials um etwa 75 bis 90 Gew.-% Kaliumsalz enthalten. Die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung brauchbaren Mikrokapseln können nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Mikroverkapselung hergestellt werden. Dies sind Verfahren oder Techniken, bei denen dünne Überzüge reproduzierbar auf kleine Feststoffteilchen, Tröpfchen von Flüssigkeiten, oder Dispersionen unter Bildung von Mikrokapseln aufgebracht werden. Diese Verfahren können leicht von anderen Beschichtungsverfahren unterschieden werden, insofern die Größe der erhaltenen Teilchen sehr klein sein kann, beispielsweise in der Größe von einem µm, und die Teilchen die Eigenschaften eines freifließenden Pulvers aufweisen. Es ist lediglich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung erforderlich, daß die dünnen Überzüge aus dem polymeren Material und die zu beschichtenden Teilchen aus Kaliumsalz bestehen.

Ein zur Herstellung der in den pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung brauchbaren Mikrokapseln bevorzugtes Mikroverkapselungsverfahren ist dasjenige, das durch die Firma NCR Corp., USA, entwickelt wurde. Dieses Verfahren ist seiner Natur nach ein chemisches Verfahren und basiert auf Phasentrennungs- oder Flockenbildungstechniken. Dieses Verfahren besteht aus drei Stufen:

(1) Bildung von drei nichtmischbaren Phasen wie folgt: Eine flüssige Herstellungsphase, eine Kernmaterialphase und eine Überzugsmaterialphase;
(2) Abscheidung des Beschichtungsmaterials auf dem Kernmaterial; und
(3) Verfestigung des Überzuges normalerweise durch thermische, vernetzende oder desolvatisierende Arbeitsweisen unter Bildung einer Mikrokapsel.

Die Filmdicke des Beschichtungsmaterials kann in Abhängigkeit von der Oberfläche des Kernmaterials und anderen physikalischen Eigenschaften des Systems beträchtlich variiert werden. Nach Isolieren und Trocknen zeigen sich die Mikrokapsel- Teilchen als für die Formulierung in Kapseln geeignetes, freifließendes Pulver. Die US-Patentschrift 34 15 758 offenbart ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der mit Polymeren beschichteten Kaliumsalz-Mikrokapseln, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind.

Die für eine Verwendung als äußere oder Wandmaterialien in den in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung brauchbaren Mikrokapseln geeigneten polymeren Materialien sollten hydrophob und fähig sein, das Kaliumsalz-Kernmaterial in Lösung zu benetzen, um sich darauf abzuscheiden und eine Wand rund um die Kernteilchen während der Herstellung der Mikrokapseln zu bilden. Geeignete polymere, wandbildende Materialien sind Äthylcellulose, Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Phthalat, Polymethylmethacrylat-Acrylnitril-Styrol- Copolymere, Polystyrole, Vinylidenchlorid-Acrylnitril-Copolymere, Epoxyharze, und dergleichen. Es wird bevorzugt, daß das polymere, wandbildende Material Äthylcellulose ist, und zwar insbesondere eine Äthylcellulose mit einem Äthoxylgehalt von etwa 47,5 Gew.-% und einer Viskosität von 0,022 Pa · s (22 Centipoise) in einer Konzentration von 5 Gew.-% in einem 80/20-Toluol/Äthanol-Bad bei 25°C.

Die für die Verwendung als Kernmaterialien in den in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung brauchbaren Mikrokapseln geeigneten Kaliumsalze schließen ein beliebiges Kaliumsalz ein, welches den zu behandelnden Patienten in ausreichender Weise Kaliumkationen liefert, und das innerlich genommen werden kann. Geeignete Kaliumsalze sind Kaliumchlorid, Kaliumjodid, Kaliumgluconat, Kaliumacetat, Kaliumcitrat, Kaliumnatriumtartrat, Kaliumphosphat, und dergleichen. Das bevorzugte Kaliumsalz für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist Kaliumchlorid.

Im allgemeinen werden die für die vorliegende Erfindung geeigneten Mikrokapseln, wenn sie mit einem hydrophilen, grenzflächenaktiven Mittel in einer Menge, ausgewählt aus dem Bereich von 0,05 bis 5 Gew.-%, kombiniert werden, charakteristischerweise 80 bis 100% des enthaltenen Kaliumsalzes gleichmäßig über einen Zeitraum von 6 bis 10 Stunden freisetzen, wenn sie nach dem Verfahren der USP XIX, Seite 651, das kurz nachstehend beschrieben wird, getestet werden. Diejenigen Mikrokapseln, welche diese Kennzeichnung aufweisen, werden als mikroverkapseltes Kaliumsalz mit gesteuerter Freisetzung angesehen.

Die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeigneten grenzflächenaktiven Mittel umfassen grenzflächenaktive Mittel mit einem hydrophoben Teil (Alkylkette) und einem hydrophilen Teil (Carboxyl- und Carboxylatgruppen). Es ist lediglich erforderlich, daß das verwendete grenzflächenaktive Mittel eine hydrophile Natur besitzt und pharmazeutisch verträglich ist. Jedes beliebige derartige grenzflächenaktive Mittel oder Kombinationen davon mit einem hydrophilen-lipophilen Gleichgewichtswert (HLB- Wert) von mehr als 10 sind für eine Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Der HLB-Wert ist einfach das Prozentgewicht der hydrophilen Gruppe, geteilt durch 5. Beispielsweise wird ein 100%ig hydrophiles Molekül (Polyäthylenglykol) einen HLB-Wert von 20 aufweisen. Diejenigen grenzflächenaktiven Mittel, welche HLB-Werte von über 20 besitzen, wie beispielsweise Laurylsulfat, zeigen ein hydrophiles Verhalten, das dasjenige der Polyoxyäthylengruppen allein übersteigt. Beispiele von grenzflächenaktiven Mitteln, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Polyoxyäthylenmonostearat, Polyäthylenglykol-400-monostearat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylenalkylphenol, Traganth, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylenricinusöl, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyäthylenlauryläther, Polyoxyäthylenmonostearat, Natriumoleat, Natriumlaurylsulfat, und dergleichen. Mischungen von grenzflächenaktiven Mitteln sind ebenfalls für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet, es ist jedoch lediglich erforderlich, daß der gemischte kombinierte HLB-Wert der zwei grenzflächenaktiven Mittel größer als 10 ist. Auf diese Weise kann ein grenzflächenaktives Mittel mit einem niedrigen HLB-Wert mit einem grenzflächenaktiven Mittel von hohem HLB-Wert gemischt werden, wobei die erhaltene Mischung der grenzflächenaktiven Mittel für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet ist.

Es wird bevorzugt, daß das für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendete grenzflächenaktive Mittel aus denjenigen grenzflächenaktiven Mitteln ausgewählt ist, die als anionische oder nichtionische Mittel klassifiziert werden. Diese grenzflächenaktiven Mittel sind insbesondere in pharmazeutischen Systemen wegen ihrer Verträglichkeit, Stabilität und Ungiftigkeit brauchbar. Das grenzflächenaktive Mittel sollte in der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von etwa 0,05 bis 5,0 Gew.-% des in der Zubereitung verwendeten, mikroverkapselten Kaliumsalzes, und vorzugsweise in Mengen von etwa 0,05 bis 1,0 Gew.-%, zugegen sein. Es ist lediglich erforderlich, daß die Menge an eingesetztem grenzflächenaktiven Mittel eine wirksame Menge ist; das heißt eine Menge, welche die Fließfähigkeit der benetzten Mikrokapseln nach der Verabreichung an den Patienten, insbesondere an solche Patienten mit verengten Passagen im Verdauungstrakt, entsprechend erhöhen wird, um die Entwicklung von schweren, lokalisierten Toxizitätseffekten zu verhindern.

Das grenzflächenaktive Mittel wird zu den Mikrokapseln gewöhnlich in einem Trommelmischer zugesetzt. Bevorzugte grenzflächenaktive Mittel sind Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 20 und Polysorbat 80.

Beschreibung des Mikrokapsel-Tests

Die in den Beispielen verwendeten Mikrokapseln wurden aus kubischen Kristallen von Kaliumchlorid mit einer mittleren Teilchengröße von 438 µm hergestellt. Die Kristalle wurden mit Äthylcellulose durch Flockenbildung mit Äthylcellulose zur Herstellung von Mikrokapseln mit einem Gehalt von 20 Gew.-% Äthylcellulose als äußeres oder Wandmaterial, und 80 Gew.-% Kaliumchlorid als Kernmaterial (Formulierung 80-20) mikroverkapselt. Die Mikrokapseln hatten eine mittlere Teilchengröße von 509 µm.

Angewandtes in vitro-Testverfahren

Der in den Beispielen verwendete Apparat für den Auflösungstest bestand aus einem 0,37 mm (40 mesh)-Korb aus rostfreiem Stahl, der am Ende einer Rührwelle eines Motors mit variabler Geschwindigkeit placiert war. Der die Kapseln enthaltende Korb wurde in 900 ml Wasser, das auf 37°C gehalten wurde, eingetaucht und rotierte bei einer Geschwindigkeit von 100 UpM. Das Volumen in der Flüssigkeit wurde durch Zusatz eines gleichen Volumens zu demjenigen, das für Prüfzwecke entnommen wurde, konstant gehalten.

In vivo-Testverfahren zum Vergleich der Wirksamkeit bei einem mit einer Ligatur versehenen, partiell abgebundenen Zwölffingerdarm

Bei großen, anästhetisierten Katzen wurde am Pylorus eine Ligatur angebracht und eine weitere lose Ligatur annähernd 7 cm distal vom Pylorus gelegt. Etwa 1 bis 2 cm distal von der losen Ligatur wurde eine Stichwunde gemacht und eine Gelatinekapsel, die das in Mikrokapseln verkapselte Kaliumsalz enthielt, oder eine Gelatinekapsel, welche eine Mischung von Kaliumchlorid, das mit Äthylcellulose verkapselt worden war und ein hydrophiles grenzflächenaktives Mittel enthielt, eingeführt und nach oben nach der losen Ligatur zu geschoben und 2 bis 6 cm über dieser in Stellung gebracht. Ein Glasstab mit einem Durchmesser von 5 mm und länger als die Tiefe des Einschubs wurde durch die Stichwunde nach oben bis zu einem Punkt gerade nach der losen Ligatur geschoben und die Ligatur abgedichtet und um den Glasstab herum gebunden, wonach der Glasstab entfernt wurde. Die Katzen wurden dann in einem 30°-Winkel mit dem Kopf an dem höchsten Niveau placiert. Nach einem Zeitraum von 4 Stunden nach dieser Behandlung wurden die Katzen mit Euthanasia-Mittel T-61 getötet, der Zwölffingerdarm entfernt, aufgeschnitten, mit Wasser gewaschen und auf Gewebeschäden, als auch auf Entzündung, Ulceration, etc. geprüft. Vor dem Waschen wurde auch die Menge an verbleibenden Mikrokapseln beobachtet.

Wenn man die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die von Beispiel 5 in dem Zwölffingerdarm von Katzen in der vorstehenden Weise untersucht, zeigte es sich, daß die Mikrokapseln aus dem mit einer Ligatur versehenen Bereich herausbewegt waren, und es wurde kein Gewebeschaden festgestellt. Im Vergleich hierzu bilden bei einer ähnlichen untersuchten Zubereitung, die kein hydrophiles grenzflächenaktives Mittel enthielt, die Mikrokapseln in dem mit einer Ligatur versehenen Bereich und ein Gewebeschaden konnte erwartet werden. In der gleichen Weise untersuchte, mit Wachs überzogene Tabletten von Kaliumchlorid verursachten ausgedehnte Gewebeschädigungen in dem verstopften Bereich.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

750 mg Mikrokapseln (vorstehende Formulierung 80-20) wurden von Hand in #O-zwei-Stück Gelatinekapseln zur Herstellung einer Dosierungsform von 600 mg Kaliumchlorid in jeder Kapsel eingefüllt. Die Kapseln wurden in den Apparat für den Auflösungstest unter den oben angegebenen Bedingungen eingebracht. Nach 1 Stunde wurden die Mikrokapseln inspiziert und es wurde gefunden, daß sie im wesentlichen agglomeriert waren. Eine Untersuchung der Auflösungsflüssigkeit zeigte, daß während dieses Zeitraums 13,2 Gew.-% des Kaliumchlorids aufgelöst worden waren.

Beispiel 2

Es wurde die gleiche Kapsel-Formulierung wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei 2 mg Magnesiumstearat als Gleitmittel pro Kapsel zu der Formulierung zugegeben wurden. Die Gelatinekapseln wurden wiederum von Hand gefüllt. Die Mikrokapseln agglomerierten während des Auflösungstestes. Eine Untersuchung der Auflösungsflüssigkeit zeigte, daß nach 1 Stunde 4,4 Gew.-% des Kaliumchlorids in Lösung gegangen waren.

Beispiel 3

Es wurde die gleiche Kapsel wie in Beispiel 2 verwendet. Die Gelatinekapseln wurden maschinell gefüllt. Die Mikrokapseln agglomerierten wiederum während des Auflösungstests. Eine Untersuchung der Auflösungsflüssigkeit zeigte, daß nach 1 Stunde 8,2 Gew.-% des Kaliumchlorids aufgelöst worden waren.

Beispiel 4

Es wurde die gleiche Kapsel-Formulierung wie in Beispiel 2 verwendet, mit der Ausnahme, daß 0,6 mg Natriumlaurylsulfat pro Kapsel zu der Kapsel-Formulierung zugesetzt wurden. Die Gelatinekapseln wurden von Hand gefüllt. Die Mikrokapseln wurden rasch aus der Kapsel freigesetzt und wurden während des Auflösungstestes freifließend. Eine Untersuchung der Auflösungsflüssigkeit nach 1 Stunde zeigte, daß 18,1 Gew.-% des Kaliumchlorids aufgelöst worden war. Nach 8 Stunden war eine Auflösung von etwa 90% des Kaliumchlorids aus den Mikrokapseln zu verzeichnen.

Beispiel 5

Es wurde die gleiche Kapsel-Formulierung wie in Beispiel 4 verwendet. Die Gelatinekapseln wurden maschinell gefüllt. Die Mikrokapseln wurden rasch aus der Kapsel freigesetzt und wurden während des Auflösungstests freifließend. Eine Untersuchung der Auflösungsflüssigkeit nach 1 Stunde zeigte, daß 28,5 Gew.-% des Kaliumchlorids aufgelöst worden war. Nach 8 Stunden waren 90% des Kaliumchlorids aus den Mikrokapseln aufgelöst.

Beispiel 6

Es wurde die gleiche Kapsel-Formulierung wie in Beispiel 2 verwendet, mit der Ausnahme, daß 3 mg einer Mischung aus 70 Gew.-% Dioctylnatriumsulfosuccinat und 30 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid pro Kapsel zu der Kapsel-Formulierung zugesetzt wurde. Die Gelatinekapseln wurden von Hand gefüllt. Die Mikrokapseln wurden rasch aus der Kapsel freigesetzt und wurden während des Auflösungstestes freifließend. Eine Untersuchung der Auflösungsflüssigkeit nach 1 Stunde zeigte, daß 20 Gew.-% des Kaliumchlorids aufgelöst worden waren.

Beispiel 7

Es wurde die gleiche Kapsel-Formulierung wie in Beispiel 2 verwendet, mit der Ausnahme, daß eine Mischung von 3,0 mg Polysorbate 80 (Polyoxyäthylensorbitanmonooleat) und 1,9 mg kolloidales Siliciumdioxid zu der Kapsel-Formulierung zugesetzt wurden. Die Gelatinekapseln wurden von Hand gefüllt. Die Mikrokapseln wurden rasch aus der Kapsel freigesetzt und wurden während des Auflösungstests freifließend. Eine Untersuchung der Auflösungsflüssigkeit nach 1 Stunde zeigte, daß 17,1 Gew.-% des Kaliumchlorids aufgelöst worden waren.

Beispiel 8

Es wurde die gleiche Kapsel-Formulierung wie in Beispiel 2 verwendet, mit der Ausnahme, daß eine Mischung von 3,0 mg Polysorbat 20 (Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat) und 1,9 mg kolloidales Siliciumdioxid zu der Kapsel-Formulierung zugesetzt wurden. Die Gelatinekapseln wurden von Hand gefüllt. Die Mikrokapseln wurden rasch aus der Kapsel freigesetzt und wurden während des Auflösungstests freifließend. Eine Untersuchung der Auflösungsflüssigkeit nach 1 Stunde zeigte, daß 16,9 Gew.-% des Kaliumchlorids aufgelöst worden waren.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Behandlung von Kaliummangelzuständen auf der Grundlage einer Gelatinekapsel, die im wesentlichen mikroverkapseltes Kaliumsalz enthält, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner ein hydrophiles grenzflächenaktives Mittel mit einem HLB-Wert von <10 in einer Menge von 0,05 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des mikroverkapselten Kaliumsalzes, außerhalb der Mikrokapseln enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in den Mikrokapseln vorliegende Kaliumsalz, vorzugsweise Kaliumchlorid, von 3 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bsi 25 Gew.-%, eines Polymermaterials, vorzugsweise von Ethylcellulose, jeweils bezogen auf die Mikrokapsel, umhüllt ist.