DE3211663C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung
der 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acethydroxaminsäure
der Formel (I)
wobei R eine 4-Chlorbenzoyl-Gruppe ist. Diese Substanz ist
als Oxamethacin (INN-International Non-proprietary Name)
bekannt und ist ein Arzneimittel mit anerkannten entzündungshemmenden
Eigenschaften.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
ist in US-PS 36 24 103 beschrieben. Dieses Verfahren basiert
im wesentlichen auf der Reaktion zwischen dem Chlorid der
1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure
und Hydroxylamin entsprechend dem folgenden Reaktionsschema
wobei R eine 4-Chlorbenzoyl-Gruppe ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung
der oben bezeichneten Formel I zeichnet sich dadurch
aus, daß ein gemischtes Anhydrid aus der 1-(4-Chlor-benzoyl)-
5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure und einem Alkyl-Halogencarbonat
mit Hydroxylamin reagiert, wie es dem folgenden
Schema 2 entspricht.
wobei R eine 4-Chlorbenzoyl-Gruppe ist.
In dem Schema 2 stellt hal ein Halogen-Atom, vorzugsweise
Chlor oder Brom dar und Alkyl steht für ein Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sekundäres Butyl
und, vorzugsweise Äthyl. Die organische Base ist vorzugsweise
ein tertiärer Stickstoff, deren Base üblicherweise
bei Reaktionen dieses Typs Verwendung findet, beispielsweise
Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Pycolin und dgl., vorzugsweise
Triäthylamin.
Gemäß dem Schema 2 wird ein molarer Anteil der 1-(4-Chlor-
benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure der
Formel II mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines
bestimmten Alkyl-Halogencarbonats in Gegenwart einer einen
tertiären organischen Stickstoff enthaltenden Base in Verbindung
gebracht, die dem Reaktionsgemisch in im wesentlichen
äquimolekularen Anteilen zugesetzt wird. Die organische
Base hat den Zweck der ersten Salzbildung der Ausgangs-
Indolyl-Essigsäure der Formel II und demzufolge die
Säurewirkung zu blockieren, die während der Reaktion infolge
der Bildung des entsprechenden Hydrohalogenids entsteht,
welches ggf. aus dem Reaktionsgemisch eliminiert werden kann,
ohne daß hierdurch die Gesamtausbeute des Verfahrens beeinflußt
wird.
Das so gewonnene gemischte Anhydrid der Formel IV braucht für
die nachfolgende Konzentrationsstufe nicht isoliert zu werden.
Dann wird eine molare Menge oder ein geringer molarer Überschuß
des gegenüber der Ausgangs-Indolyl-Essigsäure der
Formel II berechneten Hydroxylamins dem Reaktionsgemisch zugesetzt.
Dieses wird einige Stunden lang bis zum Abschluß
der Reaktion stark gerührt.
Die Reaktion kann in inerten organischen Lösungsmitteln ausgeführt
werden, beispielsweise in niederhalogenierten Kohlenwasserstoffen,
Benzol, Toluol, Xylol u. dgl. oder deren Gemischen
und vorzugsweise in Chloroform. Der Temperaturintervall
wird vorteilhafterweise zwischen -10 und 50°C gewählt.
Im Vergleich mit dem Verfahren nach US-PS 36 24 103 besitzt
das erfindungsgemäße Verfahren bemerkenswerte Vorzüge. Beispielsweise
liegt die Gewichtsausbeute des Endprodukts niemals
unter 90%, berechnet gegenüber der Ausgangs-Indolyl-Essigsäure
nach Formel II, während die entsprechende Ausbeute
des zum Stand der Technik gehörenden Verfahrens lediglich
70% erreicht. Außerdem sind die Mengen der Reagenzien, nämlich
das Alkyl-Halogencarbonat und Hydroxalamin, beträchtlich
geringer als die entsprechenden Mengen an Thionylchlorid
und Hydroxalamin, welche bei dem vorbekannten Verfahren
Verwendung finden. Es muß außerdem darauf verwiesen
werden, daß Thionylchlorid giftig ist und eine Reizwirkung
aufweist, welches nur mit größter Vorsicht verwendet
werden kann. Schließlich muß das Anhydridgemisch der Formel
IV im Gegensatz zu dem Säurechlorid der Formel IIa nicht
isoliert werden und kann als solches bei der folgenden
Kondensationsstufe mit Hydroxylamin verwendet werden, so
daß die gesamte Reaktionszeit beträchtlich abgekürzt
werden kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese
jedoch einzuschränken.
In einem vierhälsigen Kolben, der mit einem mechanischen
Rührer, einem Tropftrichter, einem CaCl₂-Kühlrohr und einem
Thermometer ausgestattet ist, wurden eine Lösung von 230 g
(0,637 Mol) einer 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-
indolyl-essigsäure und 88,2 ml (0,637 Mol) Triäthylamin in
400 ml Chloroform eingegeben. Diese Lösung wurde tropfenweise
unter Rühren mit einer Lösung von 60,7 ml (0,637 Mol)
Äthylchlorcarbonat versetzt, wobei die Temperatur durch
äußere Kühlung mit Eis und Wasser niedrig gehalten wurde.
Das hierbei gebildete Triäthylamin-Hydrochlorid wurde durch
Filtration entfernt und dann die Chloroformlösung bei Raumtemperatur
mit 21,12 g (0,64 Mol) Hydroxylamin versetzt.
Nach mehrstündigem Rühren wurde der gebildete Niederschlag
durch Filtrieren entfernt, mit Chloroform ausgewaschen, getrocknet
und darauf mehrfach mit Wasser ausgewaschen, um
den anorganischen Rest zu entfernen. Nach Trocknen im Ofen
wurden 210 g (Ausbeute 91 Gew.-%) reines Oxamethacin gewonnen.
M.p. 181-83°C.
Nach der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise wie vorbeschrieben,
jedoch unter Verwendung von Toluol anstatt von
Chloroform als Reaktionslösungsmittel, wurde das gewünschte
Produkt (Oxamethacin) mit einer Ausbeute von 88% gewonnen.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch das
Triäthylamin-Hydrochlorid nicht isoliert. Die Ausbeute betrug
89,2%.
Claims (6)
1. Verfahren zum Herstellen von 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-
methoxy-2-methyl-3-indolyl-acethydroxaminsäure nach
Formel I
worin R eine 4-Chlorbenzoyl-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet,
daß die 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-
methyl-3-indolyl-essigsäure der Formel II
worin R eine 4-Chlorbenzoyl-Gruppe ist, mit einem Alkyl-Halogencarbonat
der Formel
reagiert, wobei hal ein Halogenatom ist und Alkyl für
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und
sekundäres Butyl steht, und zwar in Gegenwart einer einen
tertiären organischen Stickstoff enthaltenen Base, wodurch
ein gemischtes Anhydrid der Formel IV entsteht
worin R und Alkyl die vorgenannte Bedeutung haben,
das mit Hydroxylamin in einem inerten organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10 und
50°C reagiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Alkyl-Halogencarbonat ein Äthyl-Chlorcarbonat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die einen tertiären organischen Stockstoff enthaltende
Base Triäthylamin ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reagenzien in im wesentlichen äquimolekularer
Menge verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das inerte organische Lösungsmittel aus niederhalogenierten
Kohlenwasserstoffen, Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.
oder deren Gemischen besteht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
das Lösungsmittel Chloroform ist.
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