DE3234331C2 - Verfahren und Lösungen zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen - Google Patents
Verfahren und Lösungen zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten ÜberzügenInfo
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Abstract
Verfahren zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen und die dafür verwendeten Lösungen von Filmbildnern.
Description
1—20 Gew.-°/o Filmbildner
10—60 Gew.-% aliphatische Alkohole mit I —5 Kohlenstoffatomen
10—60 Gew.-% aliphatische Alkohole mit I —5 Kohlenstoffatomen
5—30 Gew.-% Lösungsvermittler
10—50Gew.-% Wasser
0,2— 10 Gew.-% Weichmacher
10—50Gew.-% Wasser
0,2— 10 Gew.-% Weichmacher
0—20 Gew.-% weitere Hilfsstoffe
enthalten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen
sowie Lösungen zur Durchführung des Verfahrens.
Die Gelatinekapseln haben einen hohen Anteil am Markt der Arzneiformen erreicht. Dies verdanken sie
ihrem Hauptvorteil, der schnellen Freigabe der Wirkstoffe. Denn nach einem schnellen Sichlösen oder Erweichen
der Gelatinehülle geben Kapseln den Wirkstoff in lockerer oder gelöster fein verteilter und gut resorbierbarer
Form frei. Ihr Einsatzgebiet liegt also vorwiegend bei solchen Arzneistoffen, die sofort nach Einnahme
freigesetzt werden sollen.
In einigen Fällen aber sollen die oral applizierten Arzneistoffe erst im Darm freigegeben werden und müssen
deshalb magensaftresistent verkapselt werden. Hierzu bieten sich prinzipiell drei Wege an:
• - nachträgliches Härten der Gelatinehülle mit Formaldehyd;
— Überziehen der Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen;
— Überziehen der Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen;
— Einarbeiten von die Auflösung der Kapselwand verzögernden Stoffen in die Kapselhülle oder Verwendung
anderer HüMmateriaiien.
Die Härtung mit Formaldehyd ist allerdings problematisch. Es können Nachhärtungen eintreten (Boymond, P,
Sfiris, J., Amacker, P, Pharm. Ind, 28, 836, 1966), und die Löslichkeit der gehärteten Kapsel ist vom Gehalt des
Darmsaftes an Verdauungsfermenten abhängig. Auch bringt die Härtung mit Formaldehyd keine echte Magensaftresistenz
(European Pharmacopeia, Sed. Edition, Part II, 16-3 (1980)), sondern es handelt sich vielmehr um
eine Löslichkeitsverschlechterung durch Quervernetzung der Gelatinemoleküle.
Zum Aufbringen von Überzügen, vor allem von magensaftresistenten Überzügen auf Gelatinekapseln, können
im Prinzip die gleichen Verfahren wie bei der Herstellung der sogenannten Filmtabletten verwendet
werden. Es ist aber auch bekannt, daß die aus organischer Lösung applizierten Überzüge entscheidende Nachteile
aufweisen. Überzieht man nämlich die Kapseln aus organischer Umhüllungszubereitung, so werden in der
Regel zwar Überzüge erhalten, die sich jedoch wegen der geringen Porosität der Kapseloberfläche nur schwer
verankern können. Wegen der hierauf basierenden geringen Haftung und wegen unterschiedlicher Dehnbarkeit
der Filmschicht und der Kapselhülle bei Quellung unter Feuchtigkeitseinfluß besteht bereits nach Kurzer Zeit die
so Gefahr des Absplitterns (Bohnenschaleneffekt).
Weitere Probleme ergeben sich durch ungleichmäßigen Lackauftrag, der sich speziell bei den gewünschten
transparenten Kapsellackierungen stark auf die Mattierung, den Glanz und die Transparenz auswirkt. Denn im
Gegensatz zu Filmtabletten müssen die Lacküberzüge auf Gelatinekapseln klar, transparent, absolut porenfrei
und ohne Lufteinschlüsse sein. Ein zusätzlicher Nachteil ist die immer noch ungeklärte Versprödung der
Gelatinehülle im Verlaufe des Trocknens und des Lagerns. Hierdurch verlieren die Kapseln so viel an mechanischer
Festigkeit, daß sie bereits bei leichtem Druck zerbrechen. Auch ist hierbei noch das ganze Umfeld des Ex-
und Umweltschutzes zu beachten.
Weichgelatinekapseln sind aufgrund der chemischen und physikalischen Eigenschaften der Gelatine empfindlich
gegen Feuchtigkeits- und Wärmeeinfluß. Hierdurch kann es vor allem in tropischen Ländern zur Erweiehung
der Hüllen und dadurch zu einem Verkleben oder Verschmelzen und Aufplatzen der Kapseln kommen.
Mit Siliconharzüberzügen lassen sich Weichgelatinekapseln zwar vor Feuchte, nicht aber vor Schaden durch
Wärme schützen. In der DE-OS 16 17 671 wird deshalb ein Überzug mit anionischen weichmacherhaltigen
Polymerisaten aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern in Mengen von 5 bis 7 mg vorgeschlagen, der die
Weichgelatinekapseln vor Feuchte und Wärme schützen soll. Durch den geringen Lackauftrag entstehen Kap-
sein mit einem glatten Überzug, die sich trotz des angeblich magensaftresistenten Lackes im Magen relativ
schnell auflösen. Aufgebracht wird das Polymere aus alkoholischer Lösung, wobei zur besseren Haftung der
Filmhülle die beim Beschichten verwendete zusätzliche Luft angefeuchtet und hierdurch die Gelatinehülle leicht
angequollen wird. Für magensaftresistenve Überzüge mit großer Schichtdicke ist dieses Verfahren allerdings
nicht geeignet
Die Schwierigkeiten beim Aufbringen von dicken Überzügen auf glatte Gelatinekapseln liegen in Rißbildung,
ungleichmäßiger Schichtdicke und Absplittern des Überzuges, dem sogenannten Bohnenschaleneffekt In
DE-OS 19 24 647 ist angegeben, daß sich durch Aufsprühen von Wasser-Alkohol-Mischungen keine Verbesserung
der Lackhaftung erreichen läßt Deshalb wird eine Vorlackierung der Gelatinekapseln mit Pclyvinylpyrrolidon,
Methylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Carboxyvinylpolymeren, die in Ethanol/Methylenchlorid
gelöst werden, vorgenommen. Der Vorlack wird in einer Menge von ca. 5—10% des Gesamtüberzugsgewichtes
aufgetragen. Durch dieses Verfahren wird zwar das Absplittern und Reißen der Filmhülle verhindert, aber nie
Versprödung der Kapseln nicht vermieden. Außerdem müssen chlorierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel
mitverwendet werden, was in vielen Fällen unerwünscht ist
Auch in der DE-OS 23 40 060 wird ein Verfahren zur Verbesserung der Haftung des Filmes durch eine
Zweischichtenlackierung beschrieben. Als magensaftresistenter Lack dient ein anionisches Polymerisat aus
Methacrylsäure und Methacrylsäureestern in Form einer wäßrigen Dispersion. Da aber diese wäßrigen Dispersionen
beim Lackieren die Kapseln erweichen und diese beim späteren Trocknen stark verspröden, muß noch
eine zusätzliche Zwischenschicht eingezogen werden, die aus einem kationischen Polymerisat aus Di-niederalkylaminoniederalkylmethacrylat
mit anderen neutralen Methacrylsäureestern besteht und aus wäßrig-alkoholischer Lösung aufgebracht wird. Die kationischen Copolymerisate sind magensaftlöslich und verlangen ein sehr
sorgfältiges Arbeiten beim Schlußlackieren, um tatsächlich magensaftresistente Kapseln zu erhalten.
Zweischichtiickierungen sind kostenaufwendiger als einfache Überzüge.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Beschichten von Gelatinekapseln zu schaffen, mit dem die
Kapseln magensaftresistent ausgerüstet werden, das die Nachteile der bekannten Verfahren, geringe Haftung,
Verspröden der Kapseln, erforderliche Vorlackierung vermeidet
Diese Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren und die Lösung gemäß den Patentansprüchen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Probleme bei der Beschichtung von Gelatinekapseln mit
magensaftresistenten Überzügen wie Absplittern der Hülle, Versprödung der Kapseln usw. vermeidbar sind,
wenn das Aufbringen der Filmbildner aus Wasser-Alkohol-Mischungen in Kombination mit einem Lösungsvermittler
erfolgt
Dabei werden Gelatinekapseln mit einer Lösung behandelt, die einen magensaftresistenten Filmbildner in
einem Gemisch aus hydrophilem Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Weichmacher, Wasser und üblichen Hilfsmitteln
enthält Der Zusatz eines Lösungsvermittlers ist nötig, weil viele Filmbiidner, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulosepnthalat,
sich in Wasser-Alkoholmischungen bei Raumtemperatur nicht lösen. Der verwendete Lösungsvermittler muß unter den üblichen Lackierbedingungen flüchtig sein, um nicht durch Verbleiben im Film
die Magensaftresister.z zu beeinträchtigen.
Als magensaftresistente Filmbildr ;r kommen z. B. in Betracht:
Anionische Polymerisate aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern, die unter den Handelsnamen Eudragit
L, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L 100 erhältlich sind, Vinylacetat-Crotonsäure-Copoiymere, Styrol-Maleinsäure-Copolymere,
Schellack, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Cellulosemethylphthalat, Celluloseacetylsuccinat, Carboxymethylethylpellulose, Ethylcellulose,
Stärkeacetophthalat sowohl einzeln als auch in Mischungen.
Geeignete hydrophile. Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanoi, Isopropanol,
oder die verschiedenen isomeren Butanole und Gemische dieser Alkohole. Als Lösungsvermittler
werden z. B. Mono- oder Diether des Ethylenglykols verwendet wie Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykoldimethylether,
Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldiethylether, Ethylenglykolmonobutylether
oder deren Mischungen.
Als Weichmacher geeignet sind z. B. Triacetin, Polyethylenglykol 6000, Polyethylenglykol-400-stearat, Dibutylphthalat,
Citronensäureester, Propylenglykol, Ricinusöl oder Mischungen dieser Stoffe.
Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Lösungen zur magensaftresistenten Beschichtung von Gelatinekapseln
hängt von den zu beschichtenden Kapseln und dem aufzubringenden Filmbildner ab und kann in
gewissen Bereichen variieren.
ψ Im allgemeinen haben die erfindungsgemäßen Lösungen folgende Zusammensetzungen: so
ψ Im allgemeinen haben die erfindungsgemäßen Lösungen folgende Zusammensetzungen: so
Si? vorzugsweise
% Filmbildner l-20Gew.-% 5-15Gew.-%
§ Weichmacher 0,2— 10Gew.-% 0,5— 4Gew.-%
|| hydrophile Lösungsmittel 10—60Gew.-% 30—50Gew.-%
$■ Lösungsvermittler 5—30Gew.-% 10—20Gew.-%
Wasser 10-50 Gew.-% 20-40 Gew.-%
$ weitere Hilfsstoffe 0—20Gew.-% 0—10Gew.-%
wobei die Zusammensetzung jeweils 100% ergibt. so
Ganz besonders bevorzugt sind dabei Wasser-Alkoholmischungen der Zusammensetzung 9 Gew.-% Hy-
: droxypropylcelluloseacetatphthalat, l,5Gew.-% Weichmacher, 36 Gew.-% Isopropanol, 17,5Gew.-% Ethylenglykolmonoethylether,
36 Gew.-% Wasser.
Bei der besonders bevorzugten speziellen Wasser-Alkohol-Mischung wird als Lösungsvermittler Ethylenglykolmonoethylether
verwendet, da dies ein Lösungsvermittler ist, welcher relativ hoch siedet und deshalb relativ
lange im Film verbleibt und dessen Ausbildung unterstützt, aber trotzdem unter den üblichen Dragierbedingungen
flüchtig ist.
Das hohe Auflösungsvermögen des Lösungsvermittlers für die festen Lackbestandteile sorgt dann dafür, daß
Das hohe Auflösungsvermögen des Lösungsvermittlers für die festen Lackbestandteile sorgt dann dafür, daß
sich ein klarer durchgehender kraterfreier Film bilden kann.
Zudem verbessert beispielsweise Ethylenglykolmonoethylether das Lösungsvermögen der Wasser-Alkohol-Mischungen
für viele Filmbildner (Duve, G, Fuchs, O., Overbeck, H, Lösemittel Höchst, 5. Auflage, Höchst AG,
Frankfurt (1975), Gnamm, H, Fuchs, O, Lösungsmittel und Weichmachungsmittel, 8. Auflage, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1980)).
Ein großer Vorteil dieser Wasser-Alkohol-Mischungen ist auch, daß hiermit erstmals auf Gelatinekapseln
transparente glänzende Oberzüge mit Eudragit L 100 herstellbar sind.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen wird der Filmbildner mit dem Weichmacher in einem
Gemisch aus Alkohol, Lösungsvermittler und Wasser und evtl. anderen Hilfsstoffen gelöst.
ίο Für das Aufbringen der Lösungen auf die Gelatinekapseln stehen verschiedene Geräte zur Verfugung, z. B. für
verbesserte konventionelle Dragierkesselverfahren der Driacoater®, und stellvertretend für das Wirbelschichtverfahren
das Wurster-Verfahren und das Rotor-Verfahren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
In einer Mischung aus 1400 g Isopropanol, 600 g Ethylenglykoimonobutyiether und 1400 g Wasser werden
520 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50) sowie 35 g Dibutylphthalat gelöst
Diese Lösung wurde anschließend in einem Wirbelschicht-Gerät (Wurster-Verfahren) a^ 5 kg Weichgelatinekapseln
aufgetragen. Nach einem Aufrag von 4,5 mg/cm2 Lacksubstanz wurden glänzende, ti «»nsparente, gut
haftende Kapselüberzüge erhalten, die magensaftresistente Kapseln ergaben.
In einer Mischung aus 6000 g Isopropanol, 3000 g Ethylenglykolmonoethylether und 6400 g Wasser werden
1500 g Eudragit L 100 sowie 250 g Citronensäureester gelöst. Die Lösung wurde in einem Wirbeischichtgerät
(Rotor-Verfahren) auf 25 kg Weichgelatinekapseln bis zu einem Auftrag von 2,5 mg/cm3 aufgesprüht. Hierbei
wurden magensaftresistente Kapseln erhalten, die sich durch eine glänzende, homogene Oberfläche sowie einen
transparenten, gut haftenden Film auszeichneten.
In einer Mischung aus 700 g Ethylenglykolmonoethylether, 1300 g Isopropanol und 1300 g Wasser werden
300 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55) sowie 50 g Polyethyglykol-400-Stearat gelöst.
Die Lösung wurde im Verlauf von 1,5 Stunden in einem Driacoater auf 5 kg Hartgelatinekapsein bis zu einem Auftrag von 4 mg/cm2 aufgesprüht.
Die Lösung wurde im Verlauf von 1,5 Stunden in einem Driacoater auf 5 kg Hartgelatinekapsein bis zu einem Auftrag von 4 mg/cm2 aufgesprüht.
Hierbei wurden magensaftresistente Kapseln erhalten, die sich durch eine glänzende, homogene Oberfläche
sowie e'nen transparenten, gut haftenden Film auszeichneten.
B e i s ρ i e I 4
In einer Mischung aus 1400 g Ethylenglykol, 2500 g Ethanol und 2600 g Wasser werden 600 g Hydn>xypropylmethylcellulosephthalat
sowie 100 g PolyethylenglycoI-400-Stearat gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 1 bis 2
Stunden in einem Driacoater auf Hartgelatinekapseln bis zu einem Auftrag von 4 mg/cm2 aufgesprüht.
Claims (2)
1. Verfahren zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Oberzügen durch Aufbringen
von Lösungen filmbildender magensaftunlöslicher Stoffe und Weichmacher und üblichen Hilfsmitteln in
aliphatischen Alkoholen mit 1—5 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser,aliphatischen Alkoholen
und Alkylenglykolen mit 2—4 Kohlenstoffatomen oder Mono- oder Diether von Alkylenglykolen mit
aliphatischen Ci —Cs-Alkoholen als Lösungsvermittler verwendet.
2. Lösungen zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823234331 DE3234331C2 (de) | 1982-09-16 | 1982-09-16 | Verfahren und Lösungen zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823234331 DE3234331C2 (de) | 1982-09-16 | 1982-09-16 | Verfahren und Lösungen zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3234331A1 DE3234331A1 (de) | 1984-03-22 |
| DE3234331C2 true DE3234331C2 (de) | 1986-06-05 |
Family
ID=6173361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19823234331 Expired DE3234331C2 (de) | 1982-09-16 | 1982-09-16 | Verfahren und Lösungen zum Beschichten von Gelatinekapseln mit magensaftresistenten Überzügen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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-
1982
- 1982-09-16 DE DE19823234331 patent/DE3234331C2/de not_active Expired
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| DE3234331A1 (de) | 1984-03-22 |
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