DE3409501A1 - Verfahren zur kultivierung von zellen - Google Patents
Verfahren zur kultivierung von zellenInfo
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Description
- 4 - 900-9397
Die Erfindung betrifft Verfahren zum Kultivieren von tierischen, humanen
und pflanzlichen Zellen sowie Hybridzellen und Mikroorganismen.
Zellen höherer Enkaryonten (tierische Zellen, humane Zellen, Pflanzenzeilen
und Mikroorganismen) sind in vitro durch folgende Eigenschaften charakterisiert:
1. Wachstum in komplexen Nährmedien.
2. Hohe Empfindlichkeit gegenüber mechanischen und hydraulischen
Schereffekten.
3. Hohe Empfindlichkeit gegenüber physikalischen und chemischen Umwelteinflüssen.
4. Weitgehende Abhängigkeit von einer ausgeglichenen Versorgung mit
Nährstoffen und Entsorgung der Stoffwechselprodukte.
5. Die Kinetik der Produktbildung kann sowohl an das Zellwachstum gebunden sein wie auch unabhängig davon erfolgen.
6. Die Produkte werden entweder ausgeschieden oder sind zellassoziiert.
Bei der Züchtung von Zellen werden diese mit Nährstoffen aus dem sie
umgebenden Nährmedium versorgt und die Stoffwechselprodukte der Zellen
werden in das Medium abgegeben. Wenn das die Zellen enthaltende fluide
Nährmedium in einem Behälter ruhig steht, so setzen sich die Zellen wegen ihres größeren spezifischen Gewichtes am Behältnisboden ab und/oder
lagern sich an den Behältniswänden an. Die sich daraus ergebenden hohen Zelldichten haben zur Folge, daß die Diffusion zum Nährstoffnachschub
bzw. zur Entsorgung von Stoffwechselprodukten nicht ausreicht und die Zellen absterben. Darüber hinaus ist zur Erlangung von hohen Zelldichten,
wie sie bei Produktionsprozessen vielfach gewünscht werden, ein Nachschub und/oder Austausch bzw. Regenerierung des Mediums notwendig.
Üblicherweise muß daher die Zellsuspension entweder in sehr dünnen Schichten kultiviert werden oder für eine ständige Aufrechterhaltung der
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Suspension gesorgt werden, bzw. müssen die Zellen beim Mediumnachschub
bzw. Mediumtausch kurzfristig vom Medium separiert werden.
Im Zusammenhang mit der geringen mechanischen (physikalischen) und
chemischen Belastbarkeit ergeben sich aus den notwendigen Maßnahmen wie Rühren, Füllen, Zentrifugieren, Filtrieren, Sterilhalten usf. große
Probleme bei der Überführung von solchen Kultivierungsverfahren vom Labormaßstab zur technischen und großtechnischen Anwendung. Durch die
bisher in der Literatur beschriebenen Verfahren, z.B. S.R. Adamson et. al.,
Biotechn. Letters 5(9)/573-578(1983); Franklin Lim et. al., J. Pharm. Soc. 70(4)/351-354(1981); J. Feder et al., Scient. American 248(l)/36-43(1983),
konnten diese Nachteile nicht beseitigt werden.
Die vorliegende Erfindung besitzt diese Nachteile nicht. Insbesondere
betrifft die Erfindung Verfahren zum Kultivieren von tierischen, humanen, pflanzlichen und Hybridzellen sowie Mikroorganismen, bei welchen die
vorstehend geschilderten Probleme vermieden sind und die sich auf Zeilkulturen im beliebigem Maßstab anwenden lassen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die
Zellen in Kulturkammern gezüchtet werden, die von Membranen und deren Haltevorrichtungen, Anschlüssen, usw. begrenzt sind. Auf der anderen Seite
der Membranen befinden sich ebenfalls Kammern, die mit Nährmedium ganz oder teilweise gefüllt sind. Die Nährmediumzufuhr erfolgt vorzugsweise
durch die Poren der Membrane entweder durch Diffusion oder durch MassenfluG. Eine direkte Nährmediumzufuhr in diese Kulturkammern ist
gleichfalls möglich. Ebenso können Produkte der Zellen durch die Membrane(n)
abgeführt aber auch - wählbar durch die Durchlässigkeit der Membrane - im Kulturraum zurückgehalten werden. Die Medien können kontinuierlich
oder diskontinuierlich durch die Kammern geführt werden, wobei das Medium außerhalb oder innerhalb der Mediumkammern konditioniert (chemisch
oder physikalisch behandelt, usw.) werden kann.
Der Gesamtaustausch (Ver- und Entsorgung) von Gasen, wie O_, CO9 usw.
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kann entweder durch externe oder interne Anreicherung im Kulturmedium
in gelöster Form oder als Gas/Flüssigkeits-Dispersion erfolgen, aber auch
durch gaspermeable Membranen beliebiger Form durchgeführt werden. Dies kann entweder analog den Medienströmen oder durch Einsatzmembranen,
z.B. Schläuche, die durch die Kulturkammern geführt werden, erfolgen.
Die Membranen können aus jedem brauchbaren Material sein und jede brauchbare Porengröße haben. Sie können symmetrisch oder asymmetrisch,
polar oder unpolar, hydrophil oder hydrophob sein und müssen in ihrer Stärke dem System angepaßt werden. Die Membranen müssen jedoch so
beschaffen sein, daß im wesentlichen die Zellen zurückgehalten werden. Im wesentlichen gelten die genannten Kriterien auch für gaspermeable Membranen.
Die Höhe der Kammer zwischen den bevorzugt horizontal liegenden Membranen ist durch die Nährmediumzufuhr und die gewünschten Zelldichten
begrenzt. Die Kulturkammer kann mit Einbauten zum Stützen der Membranen und/oder zur Erzeugung von Konvektion und/oder zur kontrollierten
Leitung oder Suspension versehen werden. Die Mediumkammer(n) sind in ihrem Volumen nur durch den gewünschten Durchfluß bzw. durch
Leiteinrichtungen zur Steuerung der Konvektion und der Strömung sowie das gewünschte Volumen begrenzt.
Kulturkammern können als Stapel mit gemeinsamen Zu- und Ablaufkanälen
aufgebaut werden, wobei entweder ein Zweikammersystem (Medium/Zellen) oder ein Dreikammersystem (Medium/Zellen/Produkt) als minimale
funktionell Einheit angewendet werden kann. Die Anzahl der Kammern in
einem Stapel kann jedoch beliebig gewählt werden, die Fläche der Kulturkammern ist durch die produktionsbedingte Maximalgröße der Membranen
begrenzt.
Durch dieses erfindungsgemäße Verfahren werden den Zellen auf schonende
Weise ausreichend Nährstoffe zugeführt sowie Stoffwechselprodukte abgeführt. Ein schädlicher physikalischer oder chemischer Einfluß kann durch
die Membranen von den Zellen ferngehalten werden. Durch die Anordnung der Membrankammern in Stapeln ist eine hohe Volumensausnützung und
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damit die Möglichkeit, technisch relevante Kulturgrößen als Einheitsoperation
zu erreichen, gegeben.
Die Betriebsweise dieser für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten
Kulturkammern läßt sich ideal auf die Produktionskinetik abstimmen. Dies wird dadurch gewährleistet, daß eine Immobilisierung der Zellen in einem
gewünschten Ausmaß erreicht wird und sowohl Zellseite als auch Medium- und gegebenenfalls Produktseite getrennt kontinuierlich oder diskontinuierlich
durchströmt werden können. Die Vorteile der bekannten Verfahren der Zellimmobilisierung (-verkapselung), der Dialysekultur und der Perfusionskultur
können mit der Methode der Batchkultur, der einströmigen und mehrströmigen kontinuierlichen Betriebsweise dadurch kombiniert werden.
Es ist daher möglich, für jede beliebige Produktionskinetik die ideale Betriebsweise zu wählen. Weiters kann das erfindungsgemäße Verfahren für
biokatalytische Umwandlungen von Substraten zu Produkten verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt eine leichtere Bearbeitbarkeit
und bessere Kontrollierbarkeit sowie die Möglichkeit der kontrollierten Durchströmung und der Meßwerterfassung im Kulturraum. Im
Vergleich zum komplizierten Verfahren der Mikroverkapselungstechnik
gewährleisten weit einfachere und kleinere Anlagen eine bessere Kontrollierbarkeit
und liefern dabei gleich gute oder bessere Ergebnisse.
Die Abbildungen sollen beispielsweise Ausführungsformen der für die
Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeigneten Kulturmembrankammern zeigen, ohne daß sie den Umfang der Erfindung einschränken.
Abbildung 1; Schematische Darstellung eines Zweikammersystems und
dessen Betriebsweise.
In den Kammern (1), Kulturkammer, befinden sich die Zellen, z.B. Hybridzellen
aus einer Myelomzelle und einer weißen Blutzelle. Die Kulturkammer ist durch die Membranen (2) von den Medienkammern (3) getrennt. Die
Kammern können durch getrennte Zulaufe (4,5) bzw. getrennte Abläufe (6,7) mit variabler Durchlaufgeschwindigkeit beschickt werden, z.B. mit
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Medium (z.B. Dulbecco's MEM mit 10% foet. Kaibserum). Eine Batchkultur
kann durch Füllen von Zellinokulum und Nährmedium in die entsprechenden Kammern durchgeführt werden. Durch periodisches Wechseln des Mediums
in den Mediumkammern wird eine Batchcharakteristik erreicht. Eine Perfusionskultur
bzw. (je nach Membran) Dialysekultur wird erreicht, indem die Anschlüsse 5 und 7 geschlossen bleiben und über 4 und 6 Medium kontinuierlich
durchgeleitet wird. Eine Kombination Batchkultur/kontinuierliche Kultur ist sowohl für die Medium- wie auch für die Kulturseite möglich.
Abbildung 2;
Wie aus Abbildung 2 ersichtlich, kann die Kultivierung der Zellen nach der
Charakteristik eines kontinuierlichen Röhrenreaktors beliebiger Länge durchgeführt werden, wobei die Nährstoffversorgung aus den parallel
(Gleich- oder Gegenströmung) durchströmten Mediumkammern gewährleistet
bleibt, und sämtliche Vorteile der Perfusions- bzw. Dialysekultur aufrecht bleiben. Mit dieser Anordnung können alle physiologischen Zustände
einer Kultur auf kontinuierlicher Basis aufrecht erhalten werden.
Abbildung 3; Dreikammersystem
Das Dreikammersystem ist in Abbildung 3 dargestellt. Es unterscheidet
sich vom Zweikammersystem dadurch, daß auf jeder Seite der Kulturkammer eine Membrane mit unterschiedlichen oder gleichen Eigenschaften
angebracht ist, um eine Differenzierung zwischen Substrat und Produktseite zu ermöglichen. Die Substratkammer (9) sowie die Produktkammer (8)
sind durch getrennte Anschlüsse bedienbar. Auch hier ist jede schon vorher beschriebene Betriebsweise möglich.
Abbildung 4; Kultivierungsvorrichtung
Abbildung 4 zeigt den prinzipiellen Aufbau einer derartigen Kultivierungsvorrichtung. Sie besteht aus zwei Deckplatten (10), zwischen welchen
Membranen (11) und gegebenenfalls Haltevorrichtungen, Leiteinrichtungen und/oder Distanzvorrichtungen (12) in geeigneter Weise liegen. Durch
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Bohrungen, welche in ihrer Anzahl und Lokalisation auf die Kultivierungsmethode abgestimmt sind, sind die Kammern verbunden (13). Die Deckplatten
bzw. die Haltevorrichtungen können gleichzeitig der Aufnahme von Sonden aller Art dienen (14). Die Temperierung erfolgt vorzugsweise mit
dem Mediumstrom, kann aber auch durch Mantelung oder durch Nutzung der Deckplatten und Haltevorrichtungen als Wärmetauscher erfolgen. Die
Form des gesamten Apparates kann der Problemstellung und den Strömungseigenschaften
gemäß beliebig gewählt werden.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden nachfolgend an einem
Anwendungsbeispiel näher erläutert:
Die Kulturkammern werden mit Zeiluloseacetatmembranen von 0,2 μηη
Porengröße bestückt, die Zu- und Ablaufkanäle von Kultur- und Mediumkammern parallel zusammengefaßt und der Apparat sterilisiert.
Die Kulturkammern werden mit einer Zellsuspension der Hybridom-Zellinie
C28 befüllt. Es ist dies eine Hybridomzellinie zwischen primären Humanzellen und einer Mäusemyelomzellinie. Sie produziert humanes IgGl und
scheidet dieses in das umgebende Medium aus. Dieses Kulturmedium besteht aus 90 % Dulbecco's MEM und 10 % foetalem Kalbserum. Die
Startzelldichte beträgt 500.000 Zellen/ml. Die Kultivierungstemperatur ist 36,5°. In den Mediumkanälen wird Kulturmedium, das mittels einer Airliftpumpe
mit Luft angereichert wird, umgepumpt und mit einem Volumenäquivalent des Kulturkammervolumens täglich durchströmt. Nach drei
Tagen ist eine Zelldichte von 1,8 χ 10 Zellen/ml erreicht, die IgGl-Konzentration
auf der Mediumseite beträgt etwa 30 mg/Liter. Die Globulinkonzentration
steigt allmählich auf etwa 100 mg/Liter und stabilisiert sich nach einer weiteren Woche.
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Claims (15)
1. Verfahren zum Kultivieren von tierischen, humanen, pflanzlichen Zellen
sowie Hybridzellen und Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, daß sich diese Zeilen in Kammern befinden, die zumindest teilweise durch flächige
Membranen begrenzt sind, und durch diese Membranen ein Stoffaustausch zur Ver- und Entsorgung der Zellen mit gelösten bzw. gasförmigen Nährstoffen
bzw. Stoffwechselprodukten erfolgt, wobei durch diese Membranen die Zellen im wesentlichen zurückgehalten werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine minimale
funktioneile Einheit aus zwei Kammern, einer Zellkammer und einer Mediumkammer, besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine minimale
funktionell Einheit aus drei Kammern, einer Zellkammer, einer Mediumkammer
und einer Produktkammer bzw. einer Gaskammer, besteht.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
minimale funktioneile Einheit beliebig zu größeren funktioneilen Einheiten linear erweitert werden kann.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
Kammern unabhängig voneinander oder nach Gruppen zusammengefaßt durchströmt und/oder mit Druck beaufschlagt werden können.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die
Membranen symmetrischen oder asymmetrischen Aufbau haben, polar oder
unpolar, hydrophil oder hydrophob, gasdicht oder gaspermeabel sind, aus
nicht zelltoxischem Material bestehen, in der Durchlässigkeit frei wählbar sind, jedoch die Zellen im wesentlichen zurückhalten.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
gewünschte Zellprodukt zusammen mit den Zellen zurückgehalten wird,
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nichterwünschte Stoffwechselprodukte und andere Stoffe abgetrennt werden.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
gewünschte Zellprodukt gemeinsam mit Stoffwechselprodukten von den Zellen abgetrennt wird.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß in einem System Membranen mit unterschiedlichen Eigenschaften gleichzeitig verwendet werden.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in
das System weitere Membranen zusätzlich integriert werden können.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß
die Tiefe der Kulturkammern, normal auf die Membranoberfläche gemessen, den Erfordernissen der Zellen und der sonstigen Betriebsbedingungen
angepaßt ist und vorzugsweise 1-10 mm beträgt.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß
je nach Betriebsweise die Methoden der Perfusionskultur, der Dialysekultur wahlweise mit der Batchkultur der einströmigen und mehrströmigen homogenen
und heterogenen kontinuierlichen Betriebsweise kombiniert und damit den Prozeßerfordernissen optimal angepaßt werden.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß
durch entsprechende Verbindung der Kulturkammern die Betriebscharakteristik
eines Röhrenreaktors beliebiger Länge erreicht wird, wobei eine ausreichende Nährstoffversorgung durch parallel-, gleich- oder gegenströmige
Führung des Medienstromes gewährleistet wird.
14. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 bis 13,
bestehend aus zwei oder mehreren, durch Membranen getrennte Kammern, die einzeln oder in beliebig zu schaltenden Gruppen durchströmbar sind.
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15. Vorrichtung nach Anspruch 16, die aus einem nicht zelltoxischen
Material gefertigt ist und sterilisiert werden kann.
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