DE3409793C2

DE3409793C2 -

Info

Publication number: DE3409793C2
Application number: DE3409793A
Authority: DE
Inventors: Toshio Tama Tokio/Tokyo Jp Wakabayashi; Kazuo Fuchu Tokio/Tokyo Jp Okamoto; Akio Kagoshima Jp Kanazawa
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1983-03-18
Filing date: 1984-03-16
Publication date: 1990-03-01
Also published as: DE3409793A1; GB2139889B; JPH0349890B2; SE8401393L; BE899184A; US5034414A; FR2542613A1; GB8407140D0; FR2542613B1; SE8401393D0; JPS59172416A; GB2139889A

Description

Die Fett-Emulsionen werden Patienten üblicherweise intravenös durch Tropfinfusion zur Nahrungsergänzung verabreicht. Eine parenterale Fetternährung ist nach "Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis", Band 7 (1971), Seite 406, indiziert bei allen Krankheitszuständen, bei denen eine orale Nahrungsaufnahme und enterale Resorption nicht möglich ist.

Es sind die verschiedensten Fettemulsionen für eine parenterale Ernährung bekannt (vgl. beispielsweise die DE-OS 31 31 460). Aus der DE-OS 32 13 744 ist ein intravenös injizierbares medizinisches Nahrungsmittel mit einem Gehalt an aus Fischöl gewonnener Docosahexaensäure und/oder einem Derivat derselben einerseits zur Nahrungsergänzung und andererseits zur Verhinderung von Kreislauferkrankungen, insbesondere zur Verhinderung oder Behandlung von Thrombosen, bekannt. In der DE-OS 32 13 744 ist auch erwähnt, daß Eicosapentaensäure eine Wirkung auf die Agglutinationsfähigkeit der Blutplättchen im Sinne einer plättchenaggregationshemmenden Wirkung besitzt.

In der genannten Literaturstelle "Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis" wird im viertletzten Absatz von Seite 406 ausdrücklich darauf hingewiesen, daß eine parenterale Fetternährung u. a. bei höhergradiger Atherosklerose (Arteriosklerose mit atheromatösen Prozessen gekoppelt) kontraindiziert ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine zur Infusion geeignete ernährungsmäßig gut ausgewogene Öl-in-Wasser-Emulsion bereitzustellen, die eine antithrombotische Wirkung besitzt und gleichzeitig eine Senkung des Blutcholesterin- und -triglyceridspiegels bewirkt, sich also im Gegensatz zu den Aussagen in "Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis" zur Vorbeugung und Therapie von Arteriosklerose eignet.

Der Gegenstand der Erfindung ist in Anspruch 1 näher gekennzeichnet.

Als Ausgangsmaterial für die Eicosapentaensäure(ester)- Docosahexaensäure(ester)-Mischung eignet sich gereinigtes Fischöl, z. B. Sardinenöl, Codöl, Tintenfischöl, Makrelenöl oder Euphauciacea-Öl, vorzugsweise Sardinenöl. Unerwünschte Reaktionen im lebenden Körper sind hierbei nicht zu befürchten.

Der erfindungsgemäß als Infusionslösung verwendbaren Emulsion kann zusätzlich eine geeignete Menge eines Emulsionsstabilisators oder Emulsionsbeschleunigers, wie z. B. Gylcerin oder Ölsäure, zugefügt werden. Der Emulsionsstabilisator oder Emulsionsbeschleuniger wird gewöhnlich im Bereich von 1 bis 5 G/V% verwendet.

Um eine Oxidation der ungesättigten Fettsäuren zu verhindern, kann der erfindungsgemäß als Infusionslösung verwendbaren Emulsion Vitamin E zugefügt werden. Durch dessen Zugabe werden Fetteilchen in der Emulsion nicht gebrochen und bleiben sehr stabil.

Die Emulsion wird nach üblichen Verfahren hergestellt. Zunächst werden die gewünschten Mengen an den einzelnen Komponenten gemischt. Nach Alkalizugabe zur besseren Dispersion wird die Mischung mittels eines Homogenisators gleichmäßig dispergiert. Nach Zugabe von injizierbarem destillierten Wasser zu der erhaltenen Dispersion wird die Mischung mittels eines Hochdruck-Sprühemulsionsapparats emulgiert. Die Emulsion wird in Plastikbehälter abgefüllt, darin unter Hochdruck dampfsterilisiert und schließlich im Vakuum versiegelt.

Neben ihrer Eignung als Ernährungsergänzung mit den ernährungsmäßig erforderlichen Fettsäuren in einem gut ausgewogenen Verhältnis eignet sich die erfindungsgemäß als Infusionslösung verwendbare Emulsion aufgrund der blutplättchenaggregationshemmenden Wirkung sowie Blutcholesterin und -fett senkenden Wirkung der darin enthaltenen Eicosa pentaensäure(ester)/Docosahexaensäure(ester)-Mischung auch als antithrombotisches Mittel und zur Vorbeugung oder Therapie von Arteriosklerose.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.

Beispiel

Eine Mischung von 120 g hochgereinigtem Sardinenöl, das 18% 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure und 10% 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure enthält und die in Tabelle 1 (Beispiel der Fettzusammensetzung eines gereinigten Sardinenöls) angegebene Fettzusammensetzung besitzt, 280 g gereinigtes Sojabohnenöl, 48 g gereinigtes Lecithin aus Eigelb, 2,0 g Ölsäure, 100 g konzentriertes Glycerin und 40 ml 0,1 N-Natriumhydroxid wird mittels eines Homogenisators dispergiert. Zu der Dispersion wird injizierbares destilliertes Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 4 l zugegeben. Die erhaltene Mischung wird mittels eines Hochdruck-Sprühemulsionsapparates emulgiert, um eine Öl-in-Wasser-Emulsion herzustellen, die 3 G/V% des Fischöls enthält. Die erhaltene Emulsion wird in 200 ml-Anteilen in Plastikbehälter abgefüllt und dann unter hohem Druck bei 121°C 20 min lang dampfsterilisiert. Nach der Sterilisation werden die Behälter unter Vakuum in handelsüblich orientierten Folien verpackt.

Fettzusammensetzung eines gereinigten Sardinenöls
Fett
Gehalt (%)
Kohlenwasserstoff
3,61
Stearinester	6,84
Triglycerid	36,50
freie Fettsäure	46,52
Sterin	6,53

A) Bestimmung der plättchenaggregationshemmenden Wirkung

8 Wistar-Rattenböcke eines Gewichts von 310 g werden durch die Halsschlagader katheterisiert. Vier der Tiere erhalten täglich während 7 d durch die Halsader 3 h 12 ml einer handelsüblichen Emulsion mit 10 G/V% Sojabohnenöl (Kontrolle) infundiert. Zusätzlich erhalten die Tiere 7 d lang pro Tag 14 g eines handelsüblichen festen pulverförmigen Futters oral verabreicht. Die übrigen 4 Tiere erhalten in entsprechender Weise 7 d lang täglich während 3 h 12 ml der in der geschilderten Weise zubereiteten Öl-in-Wasser-Emulsion infundiert. Weiterhin erhalten die Tiere 7 d lang 14 g pro Tag des festen pulverförmigen Futters oral verabreicht. Etwa 20 h nach der letzten intravenösen Verabreichung der jeweiligen Emuslion durch die Halsschlagader wird jedes Tier mit 5% Nembutol anästhesiert. Dann wird durch die abdomale Aorta mit einer 20 g-Nadel 4,5 ml Blut in eine Injektionsspritze abgezogen, die 0,5 ml 3,8%iges Natriumcitrat enthält. Ein plättchenreiches Plasma mit 500 000 Plättchen/µl wird auf übliche Weise für jede Ratte hergestellt. In einer Küvette werden 225 µl des plättchenreichen Plasmas jeder Ratte gegeben. Nach Erwärmen bei 37°C während 5 min werden in die Küvette 25 µl Kollagen (750 µg/ml) (Aggregationsauslöser) eingetragen, worauf die Plättchenaggregation mittels eines Aggregometers gemessen wird. Wie Tabelle 2 zeigt, beträgt der durchschnittliche Wert der Aggregation bei den Tieren, denen die Emulsion des Beispiels verabreicht wurde, 59,4%. Verglichen mit der Kontrolle, bei der der Wert 68,3% beträgt, ist die Plättchenaggregation um einen signifikanten Wert von 5% (t-Test) deutlich reduziert.

Tabelle 2

B) Bestimmung der akuten Toxizität

Rattenböcken werden die erfindungsgemäß verwendbare Emulsion bzw. die Kontrollemulsion durch die Halsschlagader bei einer Infusionsrate von 50 ml/kg/h verabreicht, um die akute Toxizität zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigt die Tabelle 3.

Emulsion
Letale Dosis (ml/kg)
des Beispiels
382
Kontrolle	355

Die Ergebnisse des Toxizitäts-Tests bei Ratten (männlich) zeigen, daß die erfindungsgemäß als Infusionslösung verwendbare Emulsion völlig sicher ist.

C) Bestimmung der Blutcholesterin- und -fett senkenden Wirkung (nachgereicht)

20 vier Wochen alte Spraque-Dawley-Rattenböcke werden in vier gleiche Gruppen (Gruppen A bis D) unterteilt. Jedes Versuchstier erhält in seine Jugularvene einen Dauerkatheter. Über den Dauerkatheder erhalten die Ratten der Gruppe A an 15 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils während 30 min/d pro 100 g Körpergewicht 5 ml Lipidtransfusion mit 10% (Gewicht/Volumen) Sojabohnenöl. Die Ratten der Gruppe B erhalten eine ähnliche Lipidtransfusion, in der jedoch 40% des Sojabohnenöls durch Ethyleicosapentaenoat ersetzt sind. Die Ratten der Gruppe C erhalten eine entsprechende Lipidtransfusion, in der 40% des Sojabohnenöls durch Ethyldocosahexaenoat ersetzt sind. Die Ratten der Gruppe D erhalten ebenfalls eine ähnliche Lipidtransfusion, in der 40% des Sojabohnenöls durch Ethyleicosapentaenoat und weitere 40% des Sojabohnenöls durch Ethyldocosahexaenoat ersetzt sind.

Sämtliche Versuchstiere werden ad libitum mit einem einen hohen Cholesterinanteil enthaltenden Futter gefüttert. Die Futterzusammensetzung ist folgende:

Kasein\|15,0 (%)
Butter	5,0
Mineralgemisch	3,5
Vitamingemisch	1,0
Cholinbitartrat	0,2
α-Maisstärke	74,55
Cholesterin	0,5
Natriumcholat	0,25

Etwa 7 h nach der letzten intravenösen Verabreichung wird den mit Ether betäubten Versuchstieren über die Bauchschlagader Blut entnommen. Aus diesem wird in üblicher bekannter Weise Serum gewonnen. In dem jeweiligen Serum werden mit Hilfe handelsüblicher Testsätze das Gesamtserum-Cholesterin und der Gesamtserum-Triglyceridgehalt ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 graphisch dargestellt:

Tabelle 4

Der Versuch zeigt, daß Eicosapentaensäure im Blut zwar den Triglyceridgehalt, nicht jedoch den Cholesteringehalt, Docosahexaensäure dagegen den Cholesteringehalt, nicht jedoch den Triglyceridgehalt senkt. Eine gleichzeitige Senkung sowohl des Triglycerid- als auch des Cholesteringehalts im Blut erreicht man lediglich bei gleichzeitiger Gabe von Docosahexaensäure und Eicosapentaensäure, d. h. nur bei gleichzeitiger Gabe dieser beiden wesentlichen Bestandteile von erfindungsgemäß als Infusionslösungen verwendbaren Emulsionen ist eine Vorbeugung oder Therapie von Arteriosklerose möglich.

Claims

1. Verwendung einer Öl-in-Wasser-Emulsion als Infusionslösung mit 0,84 bis 20% (G/V) einer aus gereinigtem Fischöl stammenden Mischung aus 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure oder -ester und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure oder -ester, 1 bis 19% (G/V) gereinigtes Sojabohnenöl und/oder Safloröl, 1 bis 2% (G/V) gereinigtes Eigelb- oder Sojabohnenlecithin und Wasser (als Rest) zur Vorbeugung oder Therapie von Arteriosklerose.

2. Verwendung nach Anspruch 1 mit Sardinenöl als Fischöl.