DE3444367C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein kristallines Chlor-cephalosporin-
monohydrat, ein Verfahren zu dessen Herstellung
und ein pharmazeutisches Mittel, das diese Verbindung
enthält. Diese Verbindung stellt ein antibakterielles
Mittel dar und kann insbesondere in oral zu verabreichenden,
pharmazeutischen Formulierungen zur Bekämpfung
bakterieller Infektionen eingesetzt werden.
Die Cephalosporinverbindung 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-
hyddroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
ist in der US-PS 34 89 751 offenbart und beansprucht.
Diese Verbindung wird im folgenden als Chlorcefadroxil
bezeichnet und besitzt die folgende Strukturformel:
Chlorcefadroxil besitzt ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum
zur Bekämpfung von Krankheiten, die durch
eine Vielzahl von gram-positiven und gram-negativen
Mikroorganismen hervorgerufen werden. Es ist insbesondere
als orales Cephalosporin-Antibiotikum von Interesse.
Nach der US-PS 39 85 741 kann man Chlorcefadroxil durch
Acylierung von 7-ADCA herstellen. Dabei setzt man das
gemischte Anhydrid von D(-)-α-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-
glycin ein, wobei die α-Aminogruppe letzterer Verbindung
mit einer β-Ketoverbindung, z. B. Methylacetoacetat,
blockiert ist. Obwohl dieses Verfahren gewisse Vorteile
gegenüber dem t-BOC-Verfahren besitzt, ist es immer noch
nicht leistungsfähig genug, um als kommerzielles Herstellungsverfahren
eingesetzt werden zu können. In dieser
Patentschrift ist ferner ein kristallines Dimethylformamid-
Solvat von Chlorcefadroxil offenbart, das 1,5 Mol
Dimethylformamid/Mol Chlorcefadroxil enthält. Das Dimethylformamid-
Solvat wird in kochendem Methanol aufgeschlämmt,
bis das Solvat dissoziiert. Anschließend wird
die erhaltene Suspension abgekühlt, um Chlorcefadroxil in
gereinigter Form bereitzustellen. Es gibt jedoch keine
Anzeichen dafür, daß das nach diesem Verfahren hergetellte
Chlorcefadroxil als kristallines Hydrat vorliegt.
In Beispiel 7 der US-PS 37 81 282 ist die Herstellung
von Chlorcefadroxil durch Auflösen eines Chlorcefadroxil-
DMF-Solvats in angesäuertem Wasser beschrieben. Danach
wird mit Triethylamin neutralisiert. Es gibt in dieser
Druckschrift keine Hinweise, daß das Chlorcefadroxil
als kristallines Monohydrat vorliegt oder daß es überhaupt
in kristalliner Form anfällt.
In der US-PS 41 60 863 ist ein kristallines Monohydrat
von 7-[D-α-Amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-
3-cephem-4-carbonsäure (auch Cefadroxil genannt) beschrieben.
Da Chlorcefadroxil über viele wichtige Vorteile verfügt,
wäre es wünschenswert, Chlorcefadroxil
in einer stabilen, kristallinen Form, z. B. als kristallines
Hydrat, zur Verfügung zu haben. Dadurch könnte das Antibiotikum
in geeigneten pharmazeutischen Formulierungen,
z. B. in wäßrigen Suspensionen, zur Verfügung gestellt werden.
Erfindungsgemäß wird ein neues kristallines Monohydrat
von Chlorcefadroxil und ein Verfahren zu seiner Herstellung
bereitgestellt.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine neue, kristalline
Monohydrat-Form von Chlorcefadroxil, die eine stabile
und nützliche Form des Cephalosporin-Antibiotikums darstellt,
das insbesondere für pharmazeutische Formulierungen
nützlich ist.
Das erfindungsgemäße kristalline Chlorcefadroxil-monohydrat
zeigt im wesentlichen die folgenden Röntgenbeugungsreflexe:
Die Röntgenbeugungsdiagramme wurden wie folgt bestimmt:
Flache Proben von 2 cm² und einer Dicke von 1 mm wurden
in einem automatischen Röntgendiffraktometer für Pulver
vermessen [Phillips PW 1050-70-Quelle Cukα (1,54178 Å)].
Die Temperatur betrug 22°C.
Eine sehr geringe Menge an kristallinem Natriumfluorid
wurde mit einigen Proben vermischt, um eine Eichskala
erstellen zu können. Zusätzlich wurde eine Probe von
reinem NaF aus dem gleichen Grunde vermessen.
Die Filme wurden mit Hilfe einer Norelco-Debye-Scherrer-
Filmauswertevorrichtung ausgewertet. Die Lage der Beugungsringe
wurde auf bis zu 0,05 mm genau vermessen. Die
Daten wurden korrigiert, um der Filmschrumpfung Rechnung
zu tragen. Aus den korrigierten Daten wurden die Ebenenabstände
(d-Abstände) berechnet. Für alle Berechnungen
wurde ein Computerprogramm (XRAY von P. Zugenmaier) eingesetzt.
Die Genauigkeit der erhaltenen d-Abstände betrug
∼1%.
Von allen Filmen wurde die Intensität mit Hilfe eines
"Joyce Loeble Mark IIIC Recording microdensitometer"
(Scan-Verhältnis 5 : 1, 0,1 O.D.wedge) bestimmt. Allen
erkennbaren Beugungsringen wurde eine relative Intensität
gemäß einer Skala zugeordnet, die von 1 bis 100 reicht.
Die Peak-Intensitäten wurden für den Untergrund korrigiert.
Eine Probe des kristallinen Monohydrats wurde infrarot-
spektroskopisch untersucht. Das Spektrum dieser Probe
ist in Fig. 1 gezeigt (KBr-Pellet).
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur
Herstellung des oben beschriebenen kristallinen Chlorcefadroxil-
monohydrats, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man
- (a) 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel silyliert,
- (b) die so hergestellte silylierte 7-Amino-desacetoxy- cephalosporansäure mit D(-)-α-Amino-α-(3-chlor- 4-hydroxyphenyl)-acetylchlorid-hydrochlorid in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel acyliert,
- (c) alle Silylgruppen des acylierten Produktes durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet und
- (d) das gewünschte Monohydrat herstellt, indem
man
- (i) den pH der Lösung von Stufe (c) in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid oder Acetonitril erhöht, so daß sich das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat von 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)- acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure bildet, dieses Solvat in angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und Acetonitril löst und den pH dieser sauren Lösung erhöht, um das gewünschte kristalline Monohydrat auszufällen, oder
- (ii) den pH der Lösung aus Stufe (c) in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid oder Acetonitril erhöht, um das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat von 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]- 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure herzustellen und dieses Solvat mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt bringt, um das gewünschte kristaline Monohydrat auszufällen, oder
- (iii) den pH der Lösung aus Stufe (c) erhöht, um 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- methyl-3-cephem-4-carbonsäure herzustellen und diese Säure mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt bringt, um das gewünschte Monohydrat zu kristallisieren.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck
"(Niedrig)-alkyl" steht für gerad- und verzweigtkettige,
gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis einschließlich
10 Kohlenstoffatomen.
In dem obigen Verfahren wird 7-ADCA zuerst mit einem
Silylierungsmittel in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien,
aprotischen Lösungsmittel silyliert.
Geeignete Lösungsmittel für die Silylierungsreaktion
sind beispielsweise inerte, im wesentlichen wasserfreie,
organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran,
Chloroform, Tetrachlorethan, Nitromethan,
Benzol und Diethylether. Ein bevorzugtes Lösungsmittel
ist Methylenchlorid.
Für das oben beschriebene Verfahren geeignete Silylierungsmittel
sind dem Fachmann bekannt und z. B. beschrieben
in den US-PS 36 54 266, 35 75 970, 34 99 909,
33 49 622, 35 95 855, 32 49 622 sowie den GB-PS
13 39 605, 9 59 853 und 10 08 468. Obgleich jedes bekannte
Silylierungsmittel eingesetzt werden kann, verwendet
man vorzugsweise eines der folgenden Silylierungsmittel
der Formeln
Dabei bedeuten
R², R³ und R⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine (Niedrig)-alkyl-, Halo-(niedrig)-alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Tolyl- oder Dimethylaminophenylgruppe, wobei mindestens einer der Reste R², R³ und R⁴ kein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet,
R¹ bedeutet eine (Niedrig)-alkylgruppe,
m steht für eine ganze Zahl von 1 oder 2, und
X steht für ein Halogenatom oder
R², R³ und R⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine (Niedrig)-alkyl-, Halo-(niedrig)-alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Tolyl- oder Dimethylaminophenylgruppe, wobei mindestens einer der Reste R², R³ und R⁴ kein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet,
R¹ bedeutet eine (Niedrig)-alkylgruppe,
m steht für eine ganze Zahl von 1 oder 2, und
X steht für ein Halogenatom oder
worin
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig)-alkylgruppe bedeutet und
R⁶ für eine (Niedrig)-alkylgruppe oder für
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig)-alkylgruppe bedeutet und
R⁶ für eine (Niedrig)-alkylgruppe oder für
worin
R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, steht.
R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, steht.
Als geeignete Silylierungsmittel kann man beispielsweise
nennen: Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Triethylchlorsilan, Methyltrichlorsilan, Dimethyldichlorsilan,
Triethylbromsilan, Tri-n-propylchlorsilan, Brommethyldimethylchlorsilan,
Tri-n-butylchlorsilan, Methyldiethylchlorsilan,
Dimethylethylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan,
Benzylmethylethylchlorsilan, Phenylethylmethylchlorsilan,
Triphenylchlorsilan, Triphenylfluorsilan,
Tri-o-tolylchlorsilan, Tri-p-dimethylaminophenylchlorsilan,
N-Ethyltriethylsilylamin, Hexaethyldisilazan,
Triphenylsilylamin, Tri-n-propylsilylamin, Tetraethyldimethyldisilazan,
Tetramethyldiethyldisilazan, Tetramethyldiphenyldisilazan,
Hexaphenyldisilazan und Hexa-p-
tolyldisilazan. Weitere geeignete Silylierungsmittel sind
Hexaalkylcyclotrisilazane oder Octaalkylcyclotetrasilazane
und Silylamide und Silylureide, wie Trialkylsilylacetamid
und Bis-trialkylsilylacetamid. Trimethylchlorsilan
und Hexamethyldisilazan sind die am meisten
bevorzugten Silylierungsmittel.
Setzt man ein Silylhalogenid, z. B. Trimethylchlorsilan,
als Silylierungsmittel ein, dann führt man die Silylierungsstufe
in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien,
aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure-
(Halogenwasserstoff-)Akzeptors, vorzugsweise Propylenoxid,
oder einer Stickstoffbase, wie Triethylamin, Trimethylamin,
Dimethylanilin, Chinolin, Lutidin oder Pyridin,
durch. Bevorzugte Säureakzeptoren sind Propylenoxid,
Triethylamin oder eine Mischung von Triethylamin und Dimethylanilin.
Setzt man ein Silazan, z. B. Hexamethyldisilazan,
ein, führt man die Silylierungsstufe zweckmäßigerweise
unter Erwärmen des Silazans und 7-ADCA durch,
so daß Ammoniak oder Aminderivate, die als Nebenprodukte
gebildet werden, abdestilliert werden.
In dem obengenannten Verfahren zur Herstellung von silylierter
7-ADCA kann man theoretisch 1 bis 2 Mol-Äquivalent
eines Silylierungsmittels pro Mol 7-ADCA einsetzen, um
mono- oder disilylierte 7-ADCA oder Mischungen davon zu
erhalten. Setzt man somit 7-ADCA mit 1 Äquivalent eines Silylierungsmittels
um, dann erhält man monosilylierte
7-ADCA. Setzt man beispielsweise Trimethylchlorsilan oder
Hexamethyldisilazan ein, dann besitzt das Produkt die
folgende Formel:
Das Disilylderivat von 7-ADCA kann man herstellen, indem
man in der Silylierungsstufe mindestens 2 Äquivalent eines
Silylierungsmittels pro Mol 7-ADCA einsetzt. Wenn man
das bevorzugte Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan
verwendet, dann besitzt die disilylierte 7-ADCA
folgende Formel:
Die Silylierung kann man in einem weiten Temperaturbereich
durchführen, z. B. von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur
des Lösungsmittelsystems. Bei der Verwendung
von Silylhalogeniden erhält man vorteilhafte Ergebnisse
im allgemeinen dann, wenn man bei Raumtemperatur
(20 bis 30°C) arbeitet. Mit Silazanen führt man die Umsetzung
vorteilhaft bei höheren Temperturen, z. B.
bei der Rückflußtemperatur, durch, da diese weniger reaktiv
sind.
Sowohl die mono- als auch die disilylierte 7-ADCA oder
eine Mischung davon kann man dann mit D(-)-α-Amino-α-
(3-chlor-4hydroxyphenyl)-acetylchlorid-hydrochlorid
(setzt man bevorzugt als Dioxan-Solvat ein)
acylieren und erhält in situ eine silylierte Chlorcefadroxil-
Zwischenverbindung. Alle nach der Acylierung
vorhandenen Silylgruppen entfernt man dann durch Hydrolyse
oder Alkoholyse und gewinnt das gewünschte Chlorcefadroxil-
Endprodukt aus dem Reaktionsmedium, z. B.
durch Neutralisation bis zum isoelektrischen Punkt,
worauf Chlorcefadroxil aus der Lösung präzipitiert.
Als Lösungsmittel zur Acylierung der silylierten 7-ADCA
kann man solche einsetzen, die oben im Zusammenhang mit
der Silylierungsstufe (a) definiert wurden.
Die bevorzugte Temperatur für die Acylierung beträgt etwa
-20 bis etwa +70°C. Die Temperatur ist jedoch nicht
kritisch, und man kann auch bei Temperaturen arbeiten,
die oberhalb oder unterhalb der bevorzugten Temperaturen
liegen. Die am meisten bevorzugte Acylierungstemperatur
liegt zwischen etwa -10 und +10°C.
Die Acylierung führt man vorzugsweise in Gegenwart eines
Säureakzeptors durch. Dieser Säureakzeptor kann der
gleiche sein, wie man ihn auch zur Herstellung der silylierten
7-ADCA einsetzt. Man kann jedoch auch einen anderen
Säureakzeptor einsetzen. Die besten Ergebnisse erhält
man, wenn man schwächere (d. h. pKa7) tertiäre
Aminbasen, z. B. Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin,
einsetzt. Vorzugsweise setzt man außerdem ein anorganisches
Säuresalz eines schwachen tetiären Amins ein,
z. B. das Hydrochloridslz von Dimethylanilin, um überschüssiges
Amin zu inaktivieren (vgl. zum Beispiel US-PS
36 78 037).
Eine Reaktion findet in jedem Fall statt, gleichgültig,
in welchen molaren Anteilen man die Reaktanten einsetzt.
Um jedoch maximale Ausbeuten in der Acylierungsstufe zu
erzielen, verwendet man vorzugsweise 1 Mol eines Acylierungsmittels
oder einen geringen molaren Überschuß davon
pro Mol silylierter 7-ADCA.
Das silylierte Chlorcefadroxil-Acylierungsprodukt hydrolysiert
man dann oder unterwirft es einer Alkoholyse, um
die Silyl-Schutzgruppen abzuspalten. Man kann somit die
silylierte Zwischenverbindung durch Zugabe von Wasser
hydrolysieren. Vorzugsweise führt man jedoch eine Alkoholyse
durch, indem man einen geeigneten Alkohol zugibt.
Vorzugsweise verwendet man ein C1-4-Alkanol, wie Methanol,
Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol.
Man kann auch eine Mischung von Wasser und einem niederen
Alkanol (C1-4) für diese Abspaltung einsetzen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung silyliert
man 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure mit
Hexamethyldisilazan in einem im wesentlichen wasserfreien,
aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid.
Man führt dabei Wärme von außen zu und arbeitet
vorzugsweise bei der Rückflußtempratur des Lösungsmittels.
Man erhält so in situ disilylierte 7-ADCA der Formel
Die disilylierte 7-ADCA acyliert man dann direkt in derselben
Lösung (vorzugsweise bei -10 bis +10°C) mit D(-)-
α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetylchlorid-hydrochlorid,
das vorzugsweise als Dioxansolvat vorliegt. Man
arbeitet dabei in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise
einer tertiären Aminbase mit einem pKa=7, wie
Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Nach der Acylierung
behandelt man das silylierte Chlorcefadroxil-Acylierungsprodukt
mit einem C1-4-Alkanol, vorzugsweise Methanol
oder n-Butanol, um alle Silylgruppen abzuspalten. Das
Produkt gewinnt man dann, nachdem man gewünschtenfalls
filtriert hat, durch Neutralisation bis zum isoelektrischen
Punkt mit einer tertiären Aminbase, vorzugsweise
Triethylamin. Man bewirkt dadurch eine Ausfällung.
Verwendet man Hexamethyldisilazan als Silylierungsmittel
anstelle der üblichen Silylhalogenide, wie Trimethylchlorsilan,
vermeidet man die Bildung eines Säurehalogenid-
Nebenproduktes. Folglich ist es nicht erforderlich,
einen Säureakzeptor während der Silylierungsstufe einzusetzen.
Ist dieser Säureakzeptor in dem Reaktionsmedium
nicht vorhanden, dann sind weniger unlösliche Salze, z. B.
Triethylamin · HCl, vorhanden, um die nachfolgende Gewinnungsstufe
zu stören. Durch den Einsatz von Hexamethyldisilazan
erhält man daher höhere Chlorcefadroxil-Ausbeuten
als bei der üblichen Silylierung unter Verwendung
von Trimethylchlorsilan.
Das gewünschte kristalline Monohydrat kann man dann
nach einem der alternativ aufgeführten Wege erhalten.
Bei einer Methode neutralisiert man die nach der Solvolysestufe
erhaltene Chlorcefadroxil-Lösung mit einer basischen
Substanz, z. B. einem tertiären Amin, wie Triethylamin,
in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid
oder Acetonitril, bis das Dimethylformamid- oder Acetonitril-
Solvat von Chlorcefadroxil aus der Lösung präzipitiert.
Das Solvat kann man dann sammeln und waschen
(vorzugsweise trocknet man nicht), wobei man ein kristallines
Material erhält. Das Chlorcefadroxil-dimethylformamid-
oder-acetonitril-Solvat kann man dann in das
gewünschte Chlorcefadroxil-monohydrat überführen, indem
man das Solvat in angesäuertem Wasser oder einer Mischung
aus angesäuertem Wasser und Acetonitril löst und
dann die saure Lösung neutralisiert, um das Monohydrat
auszufällen.
Das Chlorcefadroxil-dimethylformamid- oder -acetonitril-
Solvat löst sich bei einem pH von etwa 2 bis 2,4. Diesen
pH kann man durch Zugabe einer anorganischen Säure, z. B.
HCl, zu der Mischung des Solvats entweder in Wasser oder
in einer Acetonitril-Wasser-Mischung einstellen. Feste
Verunreinigungen kann man zu diesem Zeitpunkt durch Filtrieren
der angesäuerten Lösung nach Behandlung mit Aktivkohle
und/oder einer Filterhilfe entfernen.
Die angesäuerte Lösung neutralisiert man dann, vorzugsweise
unter Rühren und Erwärmen auf etwa 35 bis 60°C,
durch Zugabe einer geeigneten Base, z. B. einem aliphatischen
tertiären Amin, wie Triethylamin. Man erhöht den
pH der Lösung bis zu dem Punkt, bei dem das Chlorcefadroxil-
monohydrat aus der Lösung kristallisiert.
Als Anti-Lösungsmittel (Ausfällungsmittel) gibt man vorzugsweise
Acetonitril während der Neutralisation zu der
Lösung, um das gewünschte Produkt in maximaler Ausbeute
zu gewinnen. Die Ausbeuten kann man auch durch Zugabe
von Impfkristallen des gewünschten Monohydrats vor und/
oder während der letzten Neutralisierung erhöhen.
Bei einer alternativen Methode zur Herstellung von krsitallinem
Chlorcefadroxil-monohydrat in dem obigen Verfahren
stellt man ein Chlorcefadroxil-dimethylformamid-
oder -acetonitril-Solvat, wie oben beschrieben, her und
bringt dieses Solvat mit Wasser oder einem teilweise
wäßrigen Medium in Kontakt, bis das gewünschte Monohydrat
aus dem Lösungsmittelsystem kristallisiert.
Das Chlorcefadroxil-dimethylformamid- oder -acetonitril-
Solvat löst man in Wasser oder einer Mischung von Wasser
und einem organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril,
Aceton, C1-5-Alkanol (Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol,
n-Butanol, Amylalkohol) oder einer Mischung
davon. Die Verwendung eines teilweise wäßrigen,
organischen Lösungsmittelsystems ist bevorzugt, da die
organischen Lösungsmittel viele Verunreinigungen aufnehmen.
Man erhält somit ein reineres Endprodukt.
Verwendet man Mischungen von Wasser und organischen
Lösungsmitteln, dann kann das Verhältnis der Lösungsmittelbestandteile
über einen großen Bereich variieren,
ohne daß dadurch nachteilige Wirkungen hervorgerufen werden.
Für verschiedene, teilweise wäßrige Lösungsmittelsysteme
wurden bevorzugte Lösungsmittel-Verhältnisse
(ausgedrückt in Vol/Vol) bestimmt:
Wasser-ACeton (1 : 3),
Wasser-Isopropanol (1 : 3),
Wasser-Acetonitril (1 : 3),
Wasser-n-Butanol (1 : 1).
Wasser-Isopropanol (1 : 3),
Wasser-Acetonitril (1 : 3),
Wasser-n-Butanol (1 : 1).
Dem Wasser-Acetonitril-System verleibt man vorzugsweise
n-Butanol ein (vorzugsweise nach Solubilisierung des
Solvats) um sicherzustellen, daß das Lösungsmittelsystem
während der Kristallisierung als einzelne homogene
Phase erhalten bleibt. Vorzugsweise gibt man so viel
n-Butanol zu dem Kristallisationssystem, daß man ein
Lösungsmittelverhältnis von Wasser-Acetonitril:n-Butanol
von 1 : 2 : 1 (Vol/Vol) erhält.
Die Konzentration des Solvats in dem wäßrigen oder teilweise
wäßrigen Kristallisationsmedium ist nicht kritisch.
Die besten Ausbeuten erhält man jedoch, wenn man bei
Konzentrationen von etwa 400 bis 800 g/l Lösung arbeitet.
Das Solvat gibt man vorzugsweise portionsweise zu dem
Lösungsmittelsystem, wobei man je nach der eingesetzten
Solvatmenge unterschiedlich lange rührt, d. h., von einigen
Minuten bis einigen Stunden.
Die Kristallisation kann man innerhalb eines großen Temperaturbereiches
durchführen, d. h., von Raumtemperatur bis
zur Siedetemperatur des Lösungsmittelsystems. Gute Ergebnisse
erhält man bei Temperaturen von etwa 35 bis 60°C,
am meisten bevorzugt bei 40 bis 45°C.
Die Ausbeuten an Monohydrat erhöhen sich, wenn man die
Lösung des Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvats
mit Impfkristallen von Chlorcefadroxil-monohydrat animpft.
Bei einer weiteren Methode zur Herstellung des gewünschten
Monohydrats gemäß dem obigen Verfahren geht man wie
folgt vor:
- (1) Man stellt das silylierte Chlorcefadroxil her und spaltet die Silyl-Schutzgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse, wie oben beschrieben, ab,
- (2) man neutralisiert die Lösung von der Abspaltungsstufe bis zum isoelektrischen Punkt von Chlorcefadroxil (∼pH 5,7 bis 5,8), wobei man eine geeigente Base, vorzugsweise ein aliphatisches tertiäres Amin, wie Triethylamin, einsetzt, um unreines oder halbreines Chlorcefadroxil auszufällen, und
- (3) man bringt dieses unreine Chlorcefadorxil mit Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Aceton, C1-5-Alkanol (z. B. Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol) oder einer Mischung davon, in Kontakt, bis das Chlorcefadroxil- monohydrat aus der Lösung kristallisiert.
Die Neutralisierung der Chlorcefadroxil-Lössung zur Bildung
von unreinem oder halbreinem, "primary grade" Chlorcefadroxil
(amorph) kann man zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur
durchführen. Man gibt dabei die Base nach und nach zu
der gerührten Lösung. Das unreine Chlorcefadroxil kann
man dann auf die Weise kristallisieren, wie es oben für
das Chlorcefadroxil-dimethylformamid- oder -acetonitril-
Solvat beschrieben wurde. Bei dem Kristallisationsverfahren
für das dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat
besteht das am meisten bevorzugte Lösungsmittelsystem
aus Wasser-Acetonitril-n-Butanol (1 : 2 : 1) (Vol/Vol).
Bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung stellt man kristallines Chlorcefadroxil-
monohydrat entweder aus Chlorcefadroxil-
dimethylformamid- oder -acetonitril-Solvat oder unreinem
(halbreinem) Chlorcefadroxil gemäß den folgenden Stufen
her:
- (a) Man löst das Dimethylformamid- oder Acetonitril- Solvat der 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)- acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und Acetonitril und erhöht den pH dieser angesäuerten Lösung, bis das gewünschte Monohydrat aus der Lösung kristallisiert, oder
- (b) man bringt die 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4- hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt, bis das gewünschte Monohydrat aus der Lösung kristallisiert.
Das eingesetzte Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat
und das eingesetzte Chlorcefadroxil kann man nach den in
der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren oder
nach anderen bekannten Verfahren herstellen, z. B. nach
den in den US-PS 34 89 751 und 39 85 741 beschriebenen.
Bevorzugte Bedingungen zur Herstellung von Chlorcefadroxil-
monohydrat in dem oben beschriebenen Verfahren sind oben
im Zusammenhang mit dem zuvor beschriebenen Gesamtverfahren,
im einzelnen den kombinierten Silylierungs-, Acylierungs-
und Monohydrat-Herstellungstufen, beschrieben.
Arbeitet man bei den bevorzugten Reaktionsbedingungen,
dann kann man erfindungsgemäß "primary grade" Chlorcefadroxil
in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten. Anschließend
kann man dieses Chlorcefadroxil oder dessen
Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat in das Chlorcefadroxil-
monohydrat überführen, wobei man Ausbeuten
bis zu etwa 85% erhält.
Das nach einem der zuvor beschriebenen Verfahren hergetellte
kristalline Monohydrat kann man nach üblichen
Verfahren, z. B. durch Filtrieren, gewinnen. Anschließend
wäscht man, trocknet und stellt pharmazeutische Formulierungen
her, die zur Bekämpfung verschiedener bakterieller
Krankheiten eingesetzt werden können. Beispiele
solcher Formulierungen (z. B. Kapseln oder Tabletten)
sowie Angaben über Dosierungen und Verabreichungswege
von Chlorcefadroxil-monohydrat und daraus hergestellten
pharmazeutischen Mitteln sind in den US-PS 34 89 751
und 39 85 741 für die amorphe Form von Chlorcefadroxil
beschrieben.
Gegentand der Erfindung ist somit auch ein pharmazeutisches
Mittel, das kristallines Chlorcefadroxil-monohydrat
mit einem geeigneten, inerten, pharmazeutisch verträglichen
Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Dieses
pharmazeutsiche Mittel stellt insbesondere bevorzugt ein
oral verabreichbares Mittel dar.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung des
erfindungsgemäßen kristallinen Chlorcefadroxil-monohydrats
zur Bekämpfung von Krankheiten, die durch gram-
positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden.
Die genannte Verbindung wird in einer wirksamen Dosis
an Menschen und auch an andere Tierarten (z. B. Säugetiere)
verabreicht.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Alle Tempeaturen sind in °C angegeben. 7-Amino-
desacetoxy-cephalosporansäure wird mit 7-ADCA, Triethylamin
mit TEA, Dimethylanilin mit DMA und Dimethylformamid
mit DMF abgekürzt.
| Reagentien | |
| D(-)-p-Hydroxyphenylglycin | |
| 10 kg (60 Mol) | |
| Essigsäure | 228 l |
| Chlorwasserstoffsäure (Gas) | 6,25 kg |
| Sulfurylchlorid | 8,1 kg (60 Mol) |
| Methylenchlorid | 100 l |
| Sodalösung 400 g/l | ≃3 l |
| Aceton | ≃15 l |
Eine Lösung von 10 kg D(-)-p-Hydroxyphenylglycin in
200 l Essigsäure erwärmt man auf 60°C. Das Hydrochlorid
bildet man, indem man 6,25 kg Chlorwasserstoffsäure
(während etwa 60 min) hindurchleitet. Dann gibt man eine
Lösung von 8,1 kg Sulfurylchlorid in 28 l Essigsäure zu
der erhaltenen Lösung, hält 90 min bei 65 bis 70°C, entgast
die Lösung bei niedrigem Druck, kühlt auf 20°C und
rührt über Nacht. Den Fetstoff sammelt man, wäscht durch
zweimalige Suspension in Methylenchlorid und trocknet
ihn im Vakuum bei 40°C.
Das Gewicht des erhaltenen 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycin-
hydrochlorids beträgt 13 kg.
Das Hydrochlorid suspendiert man in 130 l Wasser ,erwärmt
die Mischung unter Rühren 30 min auf 40°C, kühlt
auf 20°C ab und stellt den pH durch Zugabe von 400 g/l
Sodalösung (ungefähr 3 l) auf 1,4 ein. Dan rührt man
2 h bei +5°C, filtriert und wäscht den Feststoff dreimal
mit destilliertem Wasser, so daß in den Mutterflüssigkeiten
kein ionisierbares Chlor mehr vorhanden ist, wäscht
dann mit etwa 15 l Aceton und trocknet bei 60°C. Danach
vermischt man auf einer Frewitt-Apparatur und trocknet
bis zu einem H₂O-Gehalt (KF)0,1%.
Das Gewicht des erhaltenen 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycins
beträgt 8,1 kg (67% Ausbeute).
| Reagentien | |
| D(-)-3-Chlor-4-hydroxyphenylglycin | |
| 50 g (0,248 Mol) | |
| Dioxan | 410 ml (+zum Waschen) |
| Phosgen | 60 g (0,60 Mol) |
| Chlorwasserstoffsäure (Gas) | ≃190 g (5,2 Mol) |
| Methylenchlorid | q.s. zum Waschen |
410 ml wasserfreies Dioxan (über Molekularsieb getrocknet,
KF<0,05%) und 50 g wasserfreies D(-)-3-Chlor-4-hydroxyphenylglycin
[getrocknet bei 5 mm Hg/80°; konstantes
Gewicht; KF<0,1%; durch ein Sieb mit 200 mesh (lichte
Maschenweite 75 µm) gesiebt] gibt man in einen 1-l-
Kolben. 60,0 g Phosgen leitet man 20 min unter Rühren
hindurch [die Anfangstemperatur von 20° steigt zu Beginn
der Phosgen-Einleitung auf 35°, wobei ein Fetstoff entsteht
(Rühren wird schwieriger); anschließend nimmt die
Temperatur ab]. Nachdem man die erforderliche Phosgenmenge
zugegeben hat, erhitzt man die Mischung auf 70°C.
Bei einer Temperatur von 60 bis 65°C geht die kristallisierte
Masse in Lösung. Die Lösung erhitzt man
10 min auf 70°C, beendet dann das Erhitzen und engt die
Lösung auf 250 ml ein, wobei man nicht von außen erhitzt
(Entfernen überschüssigen Phosgens); am Ende des Einengens
beträgt die Temperatur etwa 25°C. Die Lösung kühlt
man auf 8 bis 10°C und leitet Chlorwasserstoffsäure so
schnell wie möglich hindurch, um die Temperatur bei 28
bis 30°C zu halten (dabei entspricht die zugegebene Chlorwasserstoffsäure-
Menge einem sehr großen Überschuß; die
Reaktion ist exotherm, bis etwa die stöchiometrische Menge,
d. h. 2 Mol, hindurchgeleitet wurde; die Temperatur
nimmt dann wiederum ab und bleibt dann bei 20 bis 25°C).
Nachdem etwa die Hälfte der Chlorwasserstoffsäure durchgeleitet
worden ist, impft man die Lösung an und rührt
über Nacht bei 20°C. Am nächsten Tag filtriert man das
Chlorid-hydrochlorid, wobei man unter Ausschluß von
Umgebungsluft arbeitet. Anschließend wäscht man ein Mal
mit wasserfreiem Dioxan und zwei Mal mit wasserfreiem
Methylenchlorid. Die Substanz trocknet man im Vakuum bei
Raumtemperatur und erhält 73 g (etwa 85%) des Titelproduktes
als Monodioxan-Solvat.
| Reagentien | |
| 7-ADCA | |
| 7,2 kg (33,6 Mol) | |
| Methylenchlorid (KF<0,1%) | 180,0 lg |
| Trimethylchlorsilan (TMCS) | 9,0 l (71,0 Mol) |
| N,N-Dimethylanilin (DMA) | 4,35 l (34,3 Mol) |
| Triethylamin (TEA) | 23,4 l |
| N,N-Dimethylanilin-hydrochlorid (Methylenchloridlösung 376 g/l) | 4,24 l (10,1 Mol) |
| 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycin-chlorid-hydrochlorid-dioxan-Solvat (Reinheit 53,8%) | 17,0 kg (34,3 Mol) |
| Methanol | 3,4 l |
| Acetonitril | 107,0 l |
| Leitungswasser | 51,0 l |
In einen mit Glas ausgekleideten 500-l-Reaktor gibt man
150 l wasserfreies Methylenchlorid (KF<0,1%) und 7,2 kg
7-ADCA. Zu der gerührten Suspension gibt man 9,0 l TMCS
und 4,35 l DMA und anschließend 9,4 l TEA während eines
Zeitraumes von 15 min, wobei man die Temperatur bei 20
bis 25°C hält. Die Mischung rührt man 1 h bei 20° und
kühlt auf -10°C. Dann gibt man 4,24 l einer 376-g/l-Methylenchlorid-
Lösung von DMA · HCl und anschließend 17 kg
D(-)-3-Chlor-4-hydroxyphenylglycin-chlorid-hydrochlorid-
dioxan-Solvat (Reinheit 53,8%) in zehn Portionen während
eines Zeitraumes von 1 h zu (die Temperatur hält man zwischen
-12 und -8°C). Die Mischung rührt man 2 h bei -10°C
und gibt 3,4 l Methanol während eines Zeitraumes von
10 min und anschließend 48 l Wasser zu, wobei
man gründlich rührt. Die Mischung rührt man 15 min bei
einer Temperatur von 0 bis 5°C und stellt den pH durch
Zugabe von 9,0 l TEA auf 2,3 ein. Die wäßrige Lösung
wird abgetrennt und zweimal mit 15 l Methylenchlorid gewaschen.
Dann gibt man 80 l Acetonitril zu und stellt den
pH durch Zugabe von 5,0 l TEA auf 5,0 ein. Die Lösung
impft man an und rührt über Nacht bei +10°C. Man sammelt
den Feststoff, wäscht mit 15 l Acetonitril-Wasser (8 : 2)
und 15 l Acetonitril und trocknet dann bei 40°C, wobei
man 11,0 kg des Titelproduktes erhält (74% Ausbeute an
7-ADCA).
| Reagentien | |
| Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat (roh)|21,0 kg | |
| Wasser | 115 l |
| 33%ige HCl | 5,2 l |
| Aktivkohle | 1,5 kg |
| Acetonitril | 250 l |
| Triethylamin (TEA) | 8,7 l |
| Celite | q.s. |
Rohes Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat (21 kg) rührt
man in 100 l Wasser und stellt den pH durch Zugabe
von 5,2 l 33%iger HCl auf 0,8 bis 0,9 ein. Zu der
Lösung gibt man 1,5 kg Aktivkohle, rührt die Mischung
30 min und filtriert durch ein Celite-Kissen. Die Lösung
und 10 l Waschwasser gibt man in einen mit Glas ausgekleideten
250-l-Reaktor, gibt 200 l Acetonitril zu und
stellt den pH durch Zugabe von 3,5 l TEA auf 2,5 ein. Die
Lösung impft man an, erhitzt auf 40 bis 45°C und stellt
den pH durch Zugabe von 5,2 l auf TEA 5,0 ein. Die Mischung
rührt man 1 h bei 40°C, kühlt dann auf 10°C ab
und läßt unter Rühren bei 10°C über Nacht stehen. Den
Feststoff sammelt man, wäscht ihn mit 30 l Acetonitril-
Wasser (1 : 2) und dann 30 l Acetonitril und trocknet bei
40°C, wobei man 16,6 kg (79%) des gereinigten Titelproduktes
erhält.
| Reagentien | |
| Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat (gereinigt)|6,85 kg | |
| Wasser | 73,0 l |
| 33%ige HCl | 1,7 l |
| Aktivkohle | 0,7 kg |
| Triethylamin (TEA) | 2,8 l |
| Celite | q.s. |
Gereinigtes Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat (6,85 kg)
rührt man in 50 l Wasser und stellt den pH durch Zugabe
von 1,7 l 33%iger HCl auf 0,8 bis 0,9 ein. Dann gibt man
0,7 kg Aktivkohle zu, rührt die Mischung 30 min und filtriert
durch ein Celite-Kissen. Die Lösung und das Waschwasser
(5 l) überführt man in einen mit Glas ausgekleideten
100-l-Reaktor und erhitzt auf 40°C. Den pH stellt
man durch Zugabe von 1,24 l TEA auf 1,6 bis 1,8 ein und
impft die Lösung mit Chlorcefadroxil-monohydrat an. Die
Mischung rührt man ½ h bei 40°C und stellt den pH
durch Zugabe von 1,56 l TEA auf 4,0 ein. Die Suspension
kühlt man langsam auf 20°C und rührt dann 2 h bei +5°C.
Den Feststoff sammelt man, wäscht ihn dreimal mit 6 l Wasser
und trocknet bei 40°C, wobei man 5,35 kg (86%) des
Titelproduktes erhält.
352 g gereinigtes Chlorcefadroxil-acetonitril-Solvat suspendiert man in
2,8 l Wasser und gibt dann 36%ige HCl zu, um den pH auf 0,9 einzustellen
(dabei gehen alle Materialien in Lösung). Die
Lösung rührt man ½ h mit 36,0 g Aktivkohle und filtriert
die Mischung durch ein Celite-Kissen. Die erhaltene Lösung
erhitzt man auf 40°C und stellt den pH durch Zugabe
von Triethylamin auf 1,8 ein. Bei diesem Punkt beginnen
sich Chlorcefadroxil-monohydrat-Kristalle zu bilden, ohne
daß zuvor angeimpft wurde. Die Mischung rührt man ½ h
bei 40°C, stellt den pH der Mischung dann mit Triethylamin
auf 4,0 ein und rührt die Suspension weitere 2 h bei
5°C. Das kristalline Chlorcefadroxil-monohydrat sammelt
man, wäscht es dreimal mit Wasser und trocknet bei 45°C,
wobei man 295,5 g des Titelproduktes erhält; H₂O (KF)=
3,74%. Das IR-Spektrum entspricht im wesentlichen dem
in Fig. 1 gezeigten und ist identisch mit demjenigen,
das mit der gemäß Beispiel 1 hergetellten Probe erhalten
wurde.
Claims (4)
1. Kristallines 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-
acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat
mit im wesentlichen den folgenden Röntgenbeutungsreflexen:
2. Verfahren zur Herstellung von kristallinem
7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-
methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
- (a) 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel silyliert,
- (b) die so hergestellte silylierte 7-Amino-desacetoxy- cephalosporansäure mit D(-)-α-Amino-α-(3-chlor- 4-hydroxyphenyl)-acetylchlorid-hydrochlorid in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors acyliert,
- (c) alle Silylgruppen des acylierten Produktes durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet und
- (d) das gewünschte Monohydrat herstellt, indem
man
- (i) den pH der Lösung von Stufe (c) in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid oder Acetonitril erhöht, so daß sich das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat von 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)- acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure bildet, dieses Solvat in angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und Acetonitril löst und den pH dieser sauren Lösung erhöht, um das gewünschte kristalline Monohydrat auszufällen, oder
- (ii) den pH der Lösung aus Stufe (c) in Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid oder Acetonitril erhöht, um das Dimethylformamid- oder Acetonitril-Solvat von 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]- 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure herzustellen und dieses Solvat mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt bringt, umd das gewünschte kristalline Monohydrat auszufällen, oder
- (iii) den pH der Lösung aus Stufe (c) erhöht, um 7-[D-α-Amino-α-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- methyl-3-cephem-4-carbonsäure herzustellen und diese Säure mit Wasser oder einem teilweise wäßrigen Medium in Kontakt bringt, um das gewünschte Monohydrat zu kristallisieren.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Verbindung
nach Anspruch 1 zusammen mit einem inerten, pharmazeutisch
verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
4. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur
Bekämpfung von bakteriellen Infektionen.
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|---|---|---|---|
| FR8319463A FR2555989B1 (fr) | 1983-12-06 | 1983-12-06 | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
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| DE3444367C2 true DE3444367C2 (de) | 1993-04-29 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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