DE3515864A1

DE3515864A1 - Neue bicyclische derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3515864A1
Application number: DE19853515864
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr. 6200 Wiesbaden Bauer; Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Grell; Gerhart Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Griss, (verstorben); Rudolf Dipl.-Chem. Dr. Hurnaus; Walter Prof. Dr. Kobinger; Ludwig Dr. Wien Pichler; Manfred Dipl.-Chem. Dr. Reiffen; Robert Dipl.-Chem. Dr. 7958 Laupheim Sauter; Günter Dr. 6550 Bad Kreuznach Schingnitz
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1985-05-03
Filing date: 1985-05-03
Publication date: 1986-11-06

Description

Neue bicyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft neue bicyclische Derivate der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze, insbesondere mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich eine Wirkung auf den Blutdruck, eine herzfrequenzsenkende Wirkung und eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere jedoch eine Dopaminrezeptor-stimulierende Wirkung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten n + m die Zahl 3 oder 4, wobei n und m jeweils die Zahlen 1, 2 oder 3 darstellen können, Hal, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepine, 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-2-benzazepine und 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinoline der obigen allgemeinen Formel I, deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für R die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isoamyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-n-Pentenyl-, 3-n-Pentenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen m und n jeweils die Zahl 2, einer der Reste Hal ein Chlor- oder Bromatom und der andere der Reste Hal ein Bromatom und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen m und n jeweils die Zahl 2, Hal jeweils ein Bromatom und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Allylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Chlorierung oder Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R, m und n wie eingangs definiert sind, einer der Reste R1 oder R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und der andere der Reste R1 oder R2 ein Wasserstoffatom und Z1 ein Wasserstoffatom oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe, z.B. einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest wie eine Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, darstellen und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen kommen beispielsweise Acylgruppen wie die Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppen wie die Methoxycarbonyl-oder Ethoxycarbonylgruppe in Betracht.
Die Halogenierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Eisessig oder Dioxan mit einem Halogenierungsmittel wie Chlor, Brom oder Natriumchlorat/Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/ Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R mit Ausnahme von Wasserstoff die für R eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal, m und n wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R' x , (1V) in der R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder auch eine Formylgruppe, wenn X kein Halogenatom oder Sulfonyloxygruppe darstellt, und X eine nukleophile Austrittsgruppe oder, wenn R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, X zusammen mit einem a-Wasserstoffatom des Restes R' ein Sauerstoffatom bedeuten.
Bei der Acylierung kommt beispielsweise als nukleophile Austrittsgruppe X eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Acetoxy- oder Propionyloxygruppe und bei der Alkylierung beispielsweise ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, Methoxy-sulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in Ge-Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasser entziehenden Mittels wie Chlorameisensäure-ethylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionylimidazol oder gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Ameisensäure oder eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, durchgeführt.
Die Alkylierung wird vorzugsweise mit einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, n-Propylbromid, Allylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäure-ethylester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung wie Formalin, Acetaldehyd oder Propionaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, und die Acylierung mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten wie eines Säurehalogenides, Anhydrides oder Esters gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt: Abspaltung eines oder zweier Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal, m und n wie eingangs definiert sind, Z2 ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Rest und Y einen hydrolytisch abspaltbaren Rest darstellen.
Als hydrolytisch abspaltbare Gruppen kommen beispielsweise Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppen wie die Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe in Betracht.
Die hydrolytische Abspaltung erfolgt vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/ Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylgruppe darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal, m und n wie eingangs definiert sind und R" eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Essigsäure oder Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 750C, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Reduktion einer entsprechenden gegebenenfalls durch Alkylierung und/oder Acylierung erhaltenen Nitroverbindung. Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II kann gegebenenfalls anschließend mit einem Schutzrest versehen und/oder halogeniert werden. Ferner kann eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II dann anschließend mittels Halogenierung in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III, V oder VI übergeführt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf den Blutdruck, eine herzfrequenzsenkende Wirkung und eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine Dopaminrezeptor-stimulierende Wirkung.
Beispielsweise wurde daher bei den Verbindungen A = 7-Amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepinhydrochlorid, B = 7-Amino-6,8-dibrom-3-methyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin, C = 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid, D = 3-Allyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid und E = 7-Amino-6,8-dibrom-3-n-propyl-1,2,4,5-tetrahydrO-3H-3-benzazepin-hydrochlorid zur Ermittlung der Wirkung auf postsynaptische Dopaminrezeptoren die Motilität an mit Reserpin vorbehandelten Tieren gemessen und zur Untersuchung der Beeinflussung praesynaptischer Dopaminrezeptoren die Wirkung auf die exploratorische Aktivität von Mäusen untersucht. Anschließend erfolgte die Bestimmung des Dopaminturnovers.
1. Auslösung von Motilität an Reserpin-behandelten Mäusen Mäuse werden 4 Stunden vor Versuchsbeginn mit Reserpin (5 mg/kg i.p.) behandelt. Diese Tiere zeigen keinerlei Aktivität. Gruppen zu 6 Tieren erhalten Testsubstanz oder Apomorphin (positive Kontrollen) subkutan injiziert. 20 Minuten nach Behandlung werden die Mäuse in die unter 2. beschriebenen Beobachtungskäfige gebracht. Nach einer "Eingewöhnungszeit von 1 Minute werden die Laufimpulse für 5 Minuten registriert.
Testsubstanzen werden zumindest in 2 Dosen (10 und 50 mg/kg s.c.) an 3-6 Gruppen getestet. Alternierend bzw. parallel hierzu werden positive Kontrollen geprüft (Apomorphin). Womöglich werden Dosiswirkungskurven aufgestellt (Ordinate: Laufimpulse/5 Minuten, linear; Abszisse: zumindest 3 Dosen in logarithmischem Maßstab). Von der Dosiswirkungskurve wird diejenige Dosis abgelesen, die einer Auslösung von 75 Laufimpulsen/5 Minuten entspricht (= D75). Durch den Vergleich der D75 Werte (Apomorphin/Testsubstanz) kann die relative Wirkungsstärke (R) gegenüber Apomorphin angegeben werden.

D75

Substanz (mg/kg s.c.) R

C 1,25 0,88

D 4,5 0,24

Apomorphin 1,1 1

2. Hemmung der exploratorischen Aktivität Die Aktivitätsmessung erfolgte in Beobachtungskäfigen, die mit einer Infrarotlichtschranke versehen sind. Gemessen wird die Häufigkeit der Unterbrechung des Lichtstrahles durch eine Gruppe von 5 Mäusen innerhalb von 5 Minuten. Gruppen von jeweils 5 Tieren erhalten die zu untersuchende Substanz in Dosen von 1 bis 10 mg/kg subkutan injiziert. 1 Stunde später werden die Tiere in die Beobachtungskäfige gebracht, wo sofort mit der Messung der exploratorischen Aktivität über 5 Minuten begonnen wird. Parallel bzw. alternierend zu Gruppen, die mit Testsubstanz behandelt wurden, werden mit O,9%iger Kochsalzlösung behandelte Kontrollgruppen (0,1 ml/ 10 g Körpergewicht s.c.) untersucht.
Von der resultierenden Dosis-Wirkungskurve wird diejenige Dosis abgelesen, welche zu einer 50 %igen Hemmung der Explorationsmotilität führt (ED50).
Die Ergebnise sind in folgender Tabelle zusammengestellt:

Substanz ED50

(mg/kg s.c.)

A 5,3

B 3,7

C 0,5

D 0,75

E 10,0

3. Bestimmung der Dopaminturnoverhemmung Die Dopaminturnoverhemmung wurde an Mäusen gemessen. Bei Tieren, die mit a-Methylparatyrosin (AMPT) (250 mg/kg i.p.) zum Zeitpunkt 15 Minuten des Experimentes behandelt werden, fällt die Dopaminkonzentration im Gesamthirn mit fortschreitender Versuchsdauer ab. Durch Substanzen, die an Autorezeptoren wirken, kann der Dopaminabfall (im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren) verhindert werden.
Testsubstanzen werden zum Zeitpunkt 0 des Experiments subkutan appliziert (Eindosentest bzw. Dosiswirkungskurve). Zum Zeitpunkt 4 Stunden und 15 Minuten des Experiments werden die Tiere getötet und die Gehirne der Dopaminbestimmung mittels Hochdruckflüssigkeitchromatographie mit elektrochemischer Detektion zugeführt. Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte 50%ige Hemmung des durch AtSPT induzierten Dopaminabfalls (ED50):

Substanz ED50 mg/kg s.c.

A 5

B > 5

C 6

D 0,75*

E > 10

* Eindosentest 4. Akute Toxizität: Bei männlichen Mäusen eigener Zucht mit einem Gewicht von 20-26 g wurde die toxische Wirkung nach oraler und intravenöser Gabe verschiedener Dosen an Gruppen von 10 Tieren bestimmt. Es wurde diejenige Dosis graphisch ermittelt, bei welcher 50 % der Tiere innerhalb einer Beobachtungszeit von 14 Tagen verstarben:

LD50 mg/kg

Substanz p.o. i.V.

B 163 162

C 138 24,5

D L 266 66

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung von zentralnervösen, neuropsychiatrischen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung des Parkinsonismus, der Schizophrenie und/oder zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere der Hypertonie.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, in die üblichen galenischen Anwendungsformen wie Drades, Tabletten, Pulver, Suppositorien, Suspensionen, Tropfen oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 4 x täglich 0,01 -0,5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise jedoch 0,1 -0,3 mg/kg Körpergewicht.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 7-Amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 1,62 g (10 mMol) 7-Amino-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin werden in 100 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 5,6 g (40 mMol) Kaliumcarbonat tropfenweise mit einer Lösung von 3,2 g (20 mMol) Brom in 20 ml Chloroform versetzt. Man rührt 30 Minuten nach, gibt dann auf Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird unter Zusatz von Aktivkohle aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,3 g (41 % der Theorie), Schmelzpunkt: 152-1550C Ber.: C 37,50 H 3,78 N 8,75 Br 50,00 Gef.: 37,65 4,00 9,00 49,65 Schmelzpunkt des Monohydrochlorids: 238-2400C (Zers.) Analog Beispiel 1 erhält man folgende Verbindungen: 7-Amino-6,8-dibrom-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-1100C Ber.: C 39,54 H 4,22 N 8,38 Br 47,84 Gef.: 39,68 4,28 8,24 47,94 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepinhydrochlorid Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2440C (Zers.) Ber.: C 37,47 H 4,45 N 7,28 Br 41,56 Gef.: 37,60 4,43 7,35 41,36 Schmelzpunkt der freien Base: 760C 7-Amino-6,8-dibrom-3-n-propyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2540C (Zers.) Ber.: C 39,10 H 4,80 N 7,03 Gef.: 39,20 5,08 6,74 Schmelzpunkt der freien Base: 74-750C 7-Amino-6,8-dibrom-3-isopropyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrobromid Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233-2350C Ber.: C 35,24 H 4,32 N 6,32 Br 54,11 Gef.: 35,15 4,32 6,36 54,41 7-Amino-3-butyl-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2250C (Zers.) Ber.: C 40,80 H 5,14 N 6,80 Gef.: 41,00 5,36 6,70 Schmelzpunkt der freien Base: 56-580C 3-Allyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2050C (Zers.) Ber.: C 39,38 H 4,31 N 7,05 Gef.: 39,20 4,50 7,18 Schmelzpunkt der freien Base: 60-620C 7-Amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäure-ethylester Ausbeute: 76,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1020C (Zers.) Ber.: C 39,80 H 4,11 N 7,15 Br 40,80 Gef.: 40,00 4,17 7,24 40,80 3-Acetyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 144-1450C Ber.: C 39,80 H 3,90 N 7,74 Br 44,25 Gef.: 40,00 4,06 7,58 44,50 Beispiel 2 7-Amino-6,8-dibrom-3-isopropyl-1,2,4,6-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrobromid 4,2 g (20,5 mMol) 7-Amino-3-isopropyl-1,2,4,6-tetrahydro-3H-3-benzazepin werden in 100 ml Eisessig und 10 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,1 ml (41,2 mMol) Brom tropfenweise versetzt. Dann wird im Vakuum eingeengt, mit Natronlauge alkalisch gestellt un-d mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird in Isopropanol gelöst und mit konz.
Bromwasserstoffsäure das Hydrobromid gefällt.
Ausbeute: 7,1 g (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: 233-2350C (Zers.) Ber.: C 35,24 H 4,32 N 6,32 Br 54,11 Gef.: 35,15 4,22 6,36 54,41 Analog Beispiel 2 wurden hergestellt: 7-Amino-6,8-dibrom-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid aus 7-Amino-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2430C (Zers.) Ber.: C 35,66 H 4,08 N 7,56 Br 43,13 Gef.: 35,39 3,94 7,43 42,95 7-Amino-6,8-dibrom-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid aus 7-Amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 280-2820C (Zers.) Ber.: C 33,64 H 3,67 N 7,85 Gef.: 33,40 3,54 7,71 Schmelzpunkt der freien Base: 84-860C Beispiel 3 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 360 mg (1 mMol) 3-Acetyl-7-amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin werden in 4 ml absolutem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 190 mg (5 mMol) Natriumborhydrid unter Kühlung tropfenweise mit 0,37 ml (5 mMol) Trifluoressigsäure versetzt. Nach einer Stunde gibt man auf Eiswasser, stellt alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden getrocknet, eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Methanol).
Ausbeute: 170 mg (49 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 75-770C Ber.: m/e = 346/348/350 Gef.: m/e = 346/348/350 Beispiel 4 7 -Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 360 mg (1 mMol) 3-Acetyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro -3H-3-benzazepin gibt man zur Suspension von 90 mg (2,37 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach dreistündigem Rühren fügt man 20 ml Tetrahydrofuran zu und zersetzt mit 2 N Natronlauge. Das gebildete Natriumaluminat wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 160 mg (46 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 76-770C Analog Beispiel 4 wurde erhalten: 7-Amino-6,8-dibrom-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin aus 7-Amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäure-ethylester Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-111°C Ber.: m/e = 332/334/336 Gef.: m/e = 332/334/336 Beispiel 5 7-Amino-6,8-dibrom-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin Zu 2,3 g (7,2 ml ) 7 mMol) 7-Amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin gibt man nacheinander 0,3 g Wasser, 1,65 g Ameisensäure und 0,75 g wässrige Formalinlösung (37%ig). Anschließend erhitzt man 5 Stunden auf 50-60°C, gibt dann auf Eiswasser, stellt alkalisch und extrahiert mit Chloroform.
Die Extrakte werden eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Methanol = 2/1).
Ausbeute: 1,3 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 109-llloC Ber.: m/e = 332/334/336 Gef.: m/e = 332/334/336 Beispiel 6 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 3,2 g (10 mMol) 7-Amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin werden in 25 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1,38 g (10 mMol) Kaliumcarbonat und 0,81 ml Ethyljodid 3 Stunden bei 750C gerührt. Anschließend wird eingeengt und an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Msethanol = 5/1).
Ausbeute: 2,3 g (66 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 75-760C Ber.: C 41,40 H 4,63 N 8,05 Br 45,92 Gef.: 41,52 4,71 8,11 45,75 Analog Beispiel 6 wurde hergestellt: 3-Allyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 61-630C Ber.: m/e = 358/360/362 Gef.: m/e = 358/360/362 Beispiel 7 7-Amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 440 mg (1 mMol) 3-Acetyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrobromid werden in 10 ml Ethanol und 10 ml 4 N Natronlauge 12 Stunden am Rückfluß gekocht.
Dann gibt man auf Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Der Filterrückstand wird mit Ethanol ausgekocht. Die Ethanolextrakte werden bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt.
Ausbeute: 150 mg (46,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 153-1550C Ber.: m/e = 318/320/322 Gef.: m/e = 318/320/322 Beispiel 8 7-Amino-6,8-dichlor-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäure-ethylester a) 4,1 g (15 mMol) 7-Acetylamino-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäure-ethylester werden in 12 ml Eisessig und 18 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,35 g (12,7 mMol) Natriumchlorat in 3 ml Wasser versetzt.
Anschließend rührt man noch eine Stunde bei 00C, läßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen und engt im Vakuum ein. Der Einengungsrückstand wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 3,6 g (70 9s der Theorie), Schmelzpunkt: 183-1840C b) 3,6 g (10,4 mMol) des vorstehend erhaltenen 7-Acetylamino-6,8-dichlor-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäureethylesters werden in 60 ml halbkonzentrierter Salzsäure und 50 ml Dioxan 3 Stunden gekocht. Dann wird eingeengt, mit Sodalösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Einengen der Chloroformextrakte wird an Kieselgel mit Essigsäure-ethylester als Fließmittel chromatographiert.
Ausbeute: 2 g (64,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 900C Ber.: C 51,50 H 5,32 N 9,25 C1 23,40 Gef.: 51,75 5,41 9,10 23,60 Analog Beispiel 8 wurden erhalten: 7-Amino-6,8-dichlor-3-ethyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin aus 7-Acetylamino-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C (Ö1) Ber.: C 55,50 H 6,24 N 10,80 C1 27,40 Gef.: 55,00 6,19 10,77 27,35 Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 2660C (Zers.) 7-Amino-6,8-dichlor-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin aus 3-Acetyl-7-acetylamino-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin Ausbeute: 78,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-1410C Ber.: C 52,00 H 5,24 N 12,11 C1 30,75 Gef.: 51,80 5,33 12,25 30,60 Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 237-2380C (Zers.) Beispiel I Dragéekern mit 5 mg 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 33,5 mg Maisstärke 10,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%gen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 100 mg Beispiel II Tropfen mit 5 mg 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetra hydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid pro ml Zusammensetzung: 100 ml Tropfsubstanz enthalten: p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,035 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Ethanol rein 10,0 g Wirksubstanz 0,5 g Zitronensäure 0,7 g Natriumphosphat sek. x 2 H2O 0,3 g Natriumcyclamat 1,0 g Glycerin 15,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol werden in Ethanol gelöst (Lösung I).
Die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in dest. Wasser gelöst und Glycerin zugefügt (Lösung II). Lösung I wird in Lösung II eingerührt und die Mischung mit dest. Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die fertige Tropflösung wird durch ein geeignetes Filter filtriert. Die Herstellung und Abfüllung der Tropflösung erfolgt unter Schutzbegasung.
Beispiel III Suppositorien mit 10 mg 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfchenmassen (z.B. Witepsol W 45) 1 690,0 mg 1 700.0 mg Herstellungsverfahren: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IV Dragees mit 1 mg 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetra hydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 1,0 mg Milchzucker 35,5 mg Maisstärke 12,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel I.
Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Drageegewicht: 100 mg

Claims

Patentansprüche 1. Neue bicyclische Derivate der allgemeinen Formel in der n + m die Zahl 3 oder 4, wobei n und m jeweils die Zahlen 1, 2 oder 3 darstellen können, Hal, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. Neue bicyclische Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der m und n jeweils die Zahl 2, einer der Reste Hal ein Chlor- oder Bromatom und der andere der Reste Hal ein Bromatom und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
3. Neue bicyclische Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der m und n jeweils die Zahl 2, Hal jeweils ein Bromatom und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Allylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
4. 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin und dessen Säureadditionssalze.
5. 3-Allyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin und dessen Säureadditionssalze.
6. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditonssalz gemäß Anspruch 6 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von zentralnervösen, neuropsychiatrischen Erkrankungen, zur Behandlung des Parkinsonismus und/oder zur Behandlung von Kreislauferkrankungen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von zentralnervösen, neuropsychiatrischen Erkrankungen, zur Behandlung des Parkinsonismus und/oder zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon gemäß Anspruch 6 auf nichtchemischem Wege in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, einer der Reste R1 oder R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und der andere der Reste R1 oder R2 ein Wasserstoffatom und Zl ein Wasserstoffatom oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellen, chloriert oder bromiert und gegebenenfalls ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R mit Ausnahme von Wasserstoff die für R eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R' - X ,(in) in der R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder auch eine Formylgruppe, wenn X kein Halogenatom oder Sulfonyloxygruppe darstellt, und X eine nukleophile Austrittsgruppe oder, wenn R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, X zusammen mit einem a-Wasserstoffatom des Restes R' ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, ein oder zwei Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, Z2 ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Rest und Y einen hydrolytisch abspaltbaren Rest darstellen, abgespalten werden oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R" eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, reduziert wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz, insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß den Ansprüchen lOa und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen lOb und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen lOb und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Ameisensäure oder eines Metallhydrids bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß den Ansprüchen lOc und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Säure oder einer Alkalibase bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
16. Verfahren gemäß den Ansprüchen lOd und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Metallhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 750C, durchgeführt wird.