DE3546830C2

DE3546830C2 - Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl

Info

Publication number: DE3546830C2
Application number: DE3546830A
Authority: DE
Inventors: Robert M Gale; Victor Goetz; Eun S Lee; Lina T Taskovich; Su Il Yum
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-07-23
Filing date: 1985-07-23
Publication date: 1995-07-20
Anticipated expiration: 2005-07-24

Description

Fentanyl und seine analgetisch wirksamen Derivate (im folgenden nur als "Derivate" bezeichnet) wie Sulfentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl und Alfentanyl sind seit langem als außerordentlich wirksame Anästhetica und Analgetica bekannt. Fentanyl ist in der US-PS 3 164 600 beschrieben und seine Anwendung ist von der FDA der Vereinigten Staaten zugelassen. Bei der Anwendung wird Fentanyl üblicherweise als Citrat entweder als Injektion oder Infusion oder kontinuierliche Infusion zur Erzeugung einer Anästhesie oder Analgesie verabreicht.

Das Prinzip der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln zur Verabreichung einer großen Vielzahl von Arzneimitteln ist bekannt. Es wird auf die US-PS 3 598 122, 4 144 317, 4 201 211, 4 262 003 und 4 379 454 verwiesen, die repräsentativ sind für verschiedene transdermale Abgabesysteme für Arzneimittel, wobei die Systeme imstande sind, geregelte Mengen an Arzneimitteln an Patienten über längere Zeiten im Bereich von einigen Stunden bis zu einigen Tagen abzugeben.

Fentanyl und seine Derivate sind sehr stark wirksame, schnell metabolisierbare Arzneimittel mit einem verhältnismäßig engen therapeutischen Index, der zu außerordentlich unerwünschten Nebenwirkungen bei Überdosierung führt, insbesondere einer Atemdepression, die, wenn sie unkontrolliert bleibt zum Tode führt. Sie sind auch verhältnismäßig teuer und führen leicht zum Mißbrauch. Es hat sich gezeigt, daß diese Eigenschaften zu zahlreichen sich manchmal widersprechenden Anforderungen für eine praktische transdermale abgabevorrichtung führen. Zum Beispiel wäre es wünschenswert, daß der Wirkstoff aus der Vorrichtung über mindestens 24 Stunden mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit abgegeben wird, während gleichzeitig die Menge an Wirkstoff sowohl in dem noch nicht angewendeten als auch in dem verbrauchten System auf einem Minimum gehalten werden soll. Ein anderes Beispiel für sich widersprechende Anforderungen liegt darin, daß die Genauigkeit, mit der das System die Freisetzungsgeschwindigkeit steuert, verhältnismäßig hoch sein sollte, um sicherzustellen, daß keine übermäßigen Mengen an Arzneimittel abgegeben werden falls die Haut eines Patienten geschädigt ist oder eine ungewöhnlich hohe Durchlässigkeit besitzt. Andererseits kann die Freigabegeschwindigkeit pro Flächeneinheit des Systems nicht so niedrig gewählt werden, daß der Beginn der analgetischen Wirkung über 5 Stunden verzögert wird oder daß entsprechende Dosen aus Systemen einer angemessenen Größe nicht erzielt werden können.

In A. S. Michaels et. al., AIChE Journal 21 (5), S. 985 bis 996 (1975) sind Meßdaten zur Penetration von verschiedenen Wirkstoffen, einschließlich Fentanyl, durch Leichenhaut enthalten, und in Y. W. Chien, Novel Drug Delivery Systems - Fundamentals, Development Concepts, Biomedical Assessments, New York, Marcel Dekker, Inc. (1982), Kap. 5, Transdermal Control - Release Drug Administration, S. 168 bis 170 sind hierzu theoretische Überlegungen angestellt. Nach Michaels et. al. ist von besonderer medizinischer Bedeutung der Schluß, daß von Wirkstoffen mit großer Wasser- und Öllöslichkeit eine beträchtliche Hauptpermeabilität erwartet werden kann. Soweit sie eine ausreichende Wirkungsstärke besitzen, können sie deshalb in therapeutisch wirksamen Ausmaß über eine relativ geringe Hautfläche verabreicht werden (S. 986). Aufgrund dieser Überlegungen wurden für die Experimente an Leichenhaut (S. 992) 10 Wirkstoffe ausgewählt, die einen weiten Bereich der Eigenschaften bezüglich chemischer Struktur/Molekulargewicht und Öl-/Wasserlöslichkeit aufweisen. Die entsprechenden Daten sind in Tabelle 2 auf S. 993 angegeben. Diese Daten weisen Fentanyl nicht als einen geeigneten Wirkstoff für die transdermale Verabreichung aus; sie liegen erheblich schlechter als beim Nitroglycerin.

Aufgabe der Erfindung ist daher, ein transdermales therapeutisches Abgabesystem bereitzustellen, das geeignet ist, Fentanyl oder seine Derivate mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum zu verabreichen, um Analgesie zu bewirken. Dabei soll die Abgabegeschwindigkeit begrenzt sein und die Verabreichungsdauer von Fentanyl oder seinen Derivaten an den Blutkreislauf genau bestimmt und die in dem System verbleibende Wirkstoffmenge sehr gering sein. Dabei soll die analgetische Wirkung in verhältnismäßig kurzer Zeit eintreten.

Gegenstand der Erfindung ist ein transdermales Abgabesystem zur Abgabe von Fentanyl und/oder dessen analgetischen Derivaten gemäß den Patentansprüchen.

Bei den beiliegenden Zeichnungen ist

Fig. 1 ein Querschnitt durch eine schematische perspektifische Ansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen Abgabesystems vor dem Aufbringen auf die Haut;

Fig. 2 ein Querschnitt durch eine andere Ausführungsform nach der Erfindung;

Fig. 3 ein Querschnitt durch eine weitere Ausführungsform nach der Erfindung;

Fig. 4 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine spezielle erfindungsgemäße Ausführungsform zeigt;

Fig. 5 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine andere spezielle Ausführungsform nach der Erfindung zeigt;

Fig. 6 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform zeigt;

Fig. 7 eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform zeigt und

Fig. 8 ebenfalls eine Kurve, die den Durchfluß durch die Haut in vitro gegen die Zeit für eine erfindungsgemäße Ausführungsform zeigt.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß Fentanyl oder seine Derivate an den menschlichen Körper transdermal verabreicht werden können, um Analgesie zu erzielen, wenn sie durch eine Fläche von 5 bis 100 cm², vorzugsweise 10 bis 50 cm² intakter Haut über einen längeren Zeitraum mit einer Geschwindigkeit im Bereich von 0,5 bis 10 µg/cm² · h und vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit im Bereich von 1 bis 5 µg/cm² · h verabreicht werden. Auf diese Weise ist es durch geeignete Auswahl der Oberfläche bzw. der Größe der Abgabevorrichtung mögllich, Gesamtaufnahmegeschwindigkeiten für den Wirkstoff zu erzielen, die eine angemessen genaue Einstellung für den Bedarf des einzelnen Patienten ermöglichen, während eine sichere und wirksame Dosierungsform vorliegt. Gleichförmige Verabreichungsgeschwindigkeiten, die erfindungsgemäß erzielt werden, liegen im Bereich von 10 bis 300 µg/h und vorzugsweise 25 bis 150 µg/h. Die Verabreichung wird zumindest 12 Stunden und bis zu 7 Tagen durchgeführt, wobei 1 bis 3 Tage bevorzugt sind.

Es hat sich gezeigt, daß ein verhältnismäßig weiter Bereich an Durchlässigkeiten der normalen menschlichen Haut gegenüber Fentanyl existiert und diese Durchlässigkeit variiert nicht nur von Person zu Person und Körperstelle zu Körperstelle, sondern hängt auch in hohem Maße ab von der chemischen Form des Wirkstoffs. Es hat sich nun gezeigt, daß Fentanylcitrat, die Form in der Fentanyl verabreicht wird, in so geringem Maße durch die Haut hindurchgeht, daß es nicht geeignet ist zur transdermalen Verabreichung, selbst mit Hilfe von Durchdringungsverstärkern. Dagegen hat es sich nun gezeigt, daß der Wirkstoff, um die oben angegebenen Abgabegeschwindigkeiten zu erreichen, in dem transdermalen therapeutischen System in Form der Base vorliegen muß. Die gewonnenen Daten zeigen, daß die Durchlässigkeit der normal menschlichen Haut für Fentanylbase etwa 4±1,8 (SD) µg/cm² · h beträgt, wobei Grenzwerte von 1,2 und 5,7 µg/cm² · h beobachtet wurden.

In Beziehung auf die anderen Fentanyldericate wird angenommen, daß die folgenden Beziehungen zwischen der relativen Durchlässigkeit bzw. dem Durchdringungsvermögen und der Wirksamkeit bestehen:

Wirkstoff
relative Wirksamkeit (Fentanyl=1)
1) Fentanyl
1
2) Sufentanyl	15
3) Carfentanyl	34
4) Lofentanyl	15
5) Alfentanyl	0,25

relative Haut-Durchdringung
(1)<(2)(3)<(4)<(5)

Diese Beziehungen ermöglichen die therapeutische transdermale Verabreichung dieser Fentanylderivate im Rahmen der oben angegebenen Parameter.

Während die Erfindung in der einfachsten Form die Freisetzung von Fentanyl in therapeutischen Mengen über längere Zeiten aus transdermalen Abgabesystemen vom Matrixtyp betrifft, die in erster Linie auf der Durchlässigkeit der Haut zur Steuerung der Aufnahmegeschwindigkeit des Wirkstoff beruhen, wird bei bevorzugten Ausführungsformen der Wirkstoff aus einem die Geschwindigkeit bestimmenden transdermalen System abgegeben, bei dem das System selbst die maximale Geschwindigkeit bestimmt, mit der der Wirkstoff durch die Haut abgegeben wird.

Der Durchfluß, J_net, des durch die Haut aus einem die Geschwindigkeit steuernden transdermalen therapeutischen Abgabesystem abgegebene Wirkstoffs wird angegeben durch die folgende Gleichung

So ist es, um ein transdermals therapeutisches System zu erhalten, bei dem zumindest 50% (und vorzugsweise mehr) der Geschwindigkeitsbestimmung durch J_System, den Fluß aus dem System in unbegrenztem Absinken, erfolgt, notwendig J_Haut, den Fluß durch die Haut, durch Verwendung eines Penetrationsverstärkers wesentlich zu erhöhen. Geeignete Penetrationsverstärker sind z. B. Ethanol und andere höhere Alkohole, n-Decylmethylsulfoxid (nDMS), Polyethylen- glykol-monolaurat, -dilaurat und verwandte Ester, Glycerin-mono-olaet und verwandte mono-, di- und trifunktionelle Glyceride, Diethyl-toluolamide, N,N-Dimethyl-laurylamid, N,N-Dimethyllaurylamin- oxid sowie die in der US-PS 4 415 563 beschriebenen Penetrationsverstärker.

Da eine konservative Analyse der vorliegenden Daten nahelegt, daß die Permeabilität von normaler Haut gegenüber Fentanylbase im Bereich von 1 bis 10 µg/cm² · h liegt, wobei der größte Teil im Bereich von 2 bis 5 µg/cm² · h liegt, sollte vorzugsweise ausreichend Penetrationsverstärker für die Systeme mit geregelter Geschwindigkeit vorgesehen sein, um J_Haut für die Hautteile mit der geringsten Permeabilität auf einen Wert zu erhöhen, der nicht kleiner ist als J_System. Die Anwendung der Formel 1 zeigt deutlich, daß mit zunehmendem J_Haut, bei konstant bleibendem J_System, J_net den Wert von J_System erreicht. Das führt zu einem System, bei dem zumindest 50% von J_net durch das System gesteuert werden. Es wäre besonders günstig, wenn das System den Durchfluß zumindest zu 70% steuern würde, und das kann erreicht werden, wenn die Durchlässigkeit der Haut auf zumindest das 2,4fache von J_System im stationären Zustand erhöht würde.

Wenn erfindungsgemäße transdermale Systeme auf die Haut aufgebracht werden, wird der Wirkstoff aus dem System in die Haut transportiert und durch den Blutstrom absorbiert, um seine systemische analgetische Wirkung zu entfalten. Es hat sich gezeigt, daß die Haut Fentanyl bindende Stellen besitzt, die gesättigt sein müssen bevor eine nennenswerte Absorption in den Blutstrom erfolgt. Die Variation von Person zu Person und Körperstelle zu Körperstelle liegt im Bereich von 25 bis 75 µg/cm² Fentanyl in Basenform oder dessen Derivaten und die anfängliche Sättigung dieser Stellen sollte schnell vor sich gehen, um ein schnelles Einsetzen der Analgesie zu erreichen. Da die meisten transdermalen therapeutischen Systeme zu einer anfänglichen (vorübergehenden) erhöhten Freisetzung von Wirkstoff führen, die mit deutlich höherer Geschwindigkeit erfolgt, als im stationären Zustand, der später erreicht wird, ist die Einverleibung zusätzlicher Mengen an Wirkstoff in die mit der Haut in Berührung kommenden Fläche des Abgabesystems nicht unbedingt erforderlich. Die hier beschriebenen Systeme sind imstande, Wirkstoff mit Anfangsgeschwindigkeiten abzugeben, die das Einsetzen der analgetischen Wirkung innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach dem Aufbringen einleiten, aber der Wirkstoff kann der Klebemittelschicht oder einer anderen mit der Haut in Berührung kommenden Schicht zugesetzt werden, um die Bindungsstellen schneller abzusättigen, soweit dies erwünscht ist.

Die bindenden Stellen der Haut sind auch von Bedeutung, da sie die obere Grenze für die Größe des transdermalen therapeutischen Systems und umgekehrt die untere Grenze für die geeignete Abgabegeschwindigkeit bestimmen. Die Gesamtmenge an Wirkstoff, die an den Bindungsstellen vorhanden ist, ist direkt proportional dem Oberflächenbereich des Abgabesystems und ist unabhängig von der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff abgegeben wird. Wenn ein System maximaler Größe von 100 cm² nach der Erfindung angewandt wird, kann die Gesamtmenge an Wirkstoff an den Bindungsstellen mindestens 2,5 bis 7,5 mg betragen. Wenn ein solches System entfernt wird, muß die Gesamtmenge an gebundenem Wirkstoff vom Körper absorbiert werden bevor die Wirkung des Mittels aufhört. Aufgrund der hohen Wirksamkeit von Fentanyl und seinen Derivaten ist es bevorzugt, daß die Menge an Wirkstoff, die in der Haut gelöst ist, bei oder unter 3,75 mg gehalten wird, um eine schnelle Beendigung der therapie zu erlauben.

Wenn eine kontinuierliche analgetische Wirkung erwünscht ist, muß das leere System entfernt und ein neues System auf eine andere Stelle aufgebracht werden. Da die Sättigung der Bindungsstellen in der Haut üblicher Weise im wesentlichen mit der gleichen Geschwindigkeit vor sich geht, wie die Absorption des gebundenen Wirkstoffs bleiben die Blutspiegel im wesentlichen konstant.

Die Erfindung wird an Hand der beiliegenden Figuren näher erläutert.

In Fig. 1 ist eine bevorzugte Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System 1 angegeben, umfassend einen Beutel aus einer undurchlässigen Rückschicht 2, eine - die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe steuernde - geschwindigkeitsbestimmende Membran 3 und eine gegen Amin beständige Kontaktmittel-Klebeschicht 4, die überdeckt ist von einer abziehbaren Schutzschicht 5. Die undurchlässige Rückschicht 2 ist so ausgebildet, daß sie in der Mitte ein Volumen bzw. einen Hohlraum bildet, der das Wirkstoffreservoir 6 in Form eines Gels, in dem der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist, enthält. Obwohl bei bevorzugten Ausführungsformen eine Amin-beständige Klebemittelschicht vorhanden ist, wie in Fig. 1 angegeben, können andere Mittel angewandt werden, um das System auf der Haut festzuhalten. Derartige Mittel umfassen einen umlaufenden Ring aus Klebemittel außerhalb des Durchgangsweges des Wirkstoffs aus dem System auf die Haut. In diesem Falle braucht das Klebemittel nicht Amin-beständig zu sein. Die Anwendung von Klebemittel bzw. Pflaster, Deckschichten oder anderen Befestigungsmitteln wie Schnallen, Gürtel und elastische Armbänder ist ebenfalls möglich.

In den oben erwähnten Druckschriften ist eine Vielzahl von Materialien angegeben, die zur Herstellung der unterschiedlichen Schichten der transdermalen Abgabesysteme für Fentanyl nach der Erfindung angewandt werden können.

Geschwindigkeitsbestimmende Membranen sind z. B. solche aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE), Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren (EVA) (0-40 und vorzugsweise 5-18% VA), heiß verschweißbaren Polyesterm und elastomeren Polyester -Blockcopolymeren, wie in der US-PS 4 127 127 beschrieben, die im wesentlichen die Geschwindigkeit bestimmen, mit der Fentanyl freigesetzt wird. Die treibende Kraft, die dazu führt, daß der Wirkstoff durch die geschwindigkeitsbestimmende Membran hindurchgeht, ist die thermodynamische Aktivität des im Wirkstoffreservoir gelösten Wirkstoffs und weniger die absolute Konzentration.

Die geschwindigkeitsbestimmende Membran kann 0,0127 bis 0,1270 mm dick sein und ist vorzugsweise 0,25 bis 0,076 mm stark. Um eine angemessene Lebensdauer des Systems zu erzielen, liegt der Gelgehalt bei 10 bis 50 mg/cm², was zu einem Feststoffgehalt von 0,01 bis 5 mg/cm² führt.

In Fig. 2 ist ein erfindungsgemäßes mehrschichtiges transdermales therapeutisches Abgabesystem angegeben. Ein derartiges transdermales therapeutisches System 11 umfaßt eine Mehrzahl von Schichten, die miteinander zu einer einheitlichen Struktur verbunden sind. Die oberste Schicht 12 umfaßt die Rückschicht bzw. Unterlage, die Schicht 16 umfaßt ein polymeres Wirkstoffreservoir, die Schicht 13 eine geschwindigkeitsbestimmende Membran und die Schicht 14 ein aminbeständiges Kontaktklebemittel. Die Schicht 15 ist eine abziehbares Unterlage, die vor der Anwendung entfernt werden kann. Die Elemente bzw. Schichten 12, 13, 14 und 15 können aus ähnlichen Materialien hergestellt werden, wie sie für die entsprechenden Teile der Fig. 1 verwendet werden, während die Schicht 16 ein polymeres Material ist, das weich gemacht sein und Penetrationsverstärker enthalten kann, und in dem der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist. Eine typische Zusammensetzung für ein laminiertes transdermales System ist in Tabelle 3 angegeben, wobei die gechwindigkeitsbestimmende Membran vorzugsweise aus den oben erwähnten Materialien sowie aus mikroporösen Materialien ausgewählt ist.

Laminiertes System
Material
Gew.-%
Reservoir
Polyisobutylen weichgestellt mit Mineralöl (PIB/MO) oder Siliconpolymer	50-95%
Wirkstoff in Basenform	5-50%
Kontaktklebemittel @	PIB/MO oder aminbeständiges Silicon 0,025-0,076 mm

Eine andere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Abgabesystems ist in Fig. 3 angegeben, bei dem das transdermale therapeutische System 1 eine einheitliche (monolithische) Struktur aufweist. Das System 21 umfaßt eine Rückschicht bzw. Unterlage 22, die für das Fentanyl undurchlässig ist, eine abziehbare Schutzschicht 25, die ähnlich undurchlässig ist und leicht von der Wirkstoffreservoir/Kontaktklebemittel- Schicht 23 abgezogen werden kann, die aus einem Kontaktklebemittel besteht, in dem der Wirkstoff gelöst und, soweit erwünscht, dispergiert ist. Ein derartiges System besitzt den Vorteil, daß es leicht hergestellt werden kann, setzt den Wirkstoff jedoch mit einer Geschwindigkeit frei, die in erster Linie durch die Durchlässigkeit der Haut an der Anwendungsstelle der betreffenden Person bestimmt wird. Während dieses System angewandt werden kann, um Abgabegeschwindigkeiten für den Wirkstoff innerhalb der angegebenen Grenzen zu erzielen, kann die tatsächliche Abgabegeschwindigkeit jedoch nicht so genau gesteuert werden, wie es mit den allgemein in den Fig. 1 und 2 beschriebenen Systemen möglich ist. Geeignete Materialien zur Herstellung der Kontaktklebemittel/Reservoir-Schicht umfassen EVA-Polymere mit etwa 0 bis 18% Vinylacetat und Polyisobutylen/Mineralöl, enthaltend 15 bis 25% hoch molekulares Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 1 200 000), 20 bis 30% niedermolekulares Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 35 000) und als Rest leichtes Mineralöl mit einer Viskosität bei 38°C von etwa 10 mPa · s. Neben dem Wirkstoff kann die Reservoir/Kontaktklebemittel-Schicht auch Zusätze, Penetrationsverstärker und andere Materialien, wie sie allgemein bekannt sind, enthalten.

Spezielle Beispiele für verschiedene transdermale therapeutische Systeme nach der Erfindung, die geeignet sind zur Verabreichung von Fentanyl mit den gewünschten Geschwindigkeiten über längere Zeiten werden später in den Beispielen beschrieben. Um den Rest an Wirkstoff in den verbrauchten Systemen möglichst gering zu halten, hat es sich gezeigt, daß die Anfangskonzentration an Fentanyl in dem Matrixmaterial so gewählt werden sollte, daß sie weniger als 0,5 mg/cm² beträgt. In den folgenden Beispielen sind unter Prozent - soweit nicht anders angegeben - Gew.-% zu verstehen.

Beispiel 1

Ein transdermales therapeutisches System aus mehreren Schichten von der in Fig. 2 beschriebenen Art wurde hergestellt durch Einbringen von niedermolekularem Polyisobutylen, PIB (mittleres Molekulargewicht 35 000), und hochmolekularem PIB (mittleres Molekulargewicht 1 200 000) in einen Rührkessel im Verhältnis von 1,25 : 1. Es wurde leichtes Mineralöl (MO) in den gleichen Kessel im Verhältnis von etwa 1,125 auf 1 Teil PIB zugegeben. Dann wurde Heptan zugesetzt und das Gemisch gerührt, bis die Polymeren sich gelöst hatten. Anschließend wurde ausreichend Fentanylbase zu der Lösung gegeben, um ein Gemisch zu erhalten, das 20% Fentanyl in dem PIB/MO enthielt. Das Polymer/Arzneimittel- Gemisch wurde als Lösung auf eine dicht schließende Unterlage aufgegossen und das Lösungsmittel konnte verdampfen unter Bildung eines etwa 0,05 mm dicken Wirkstoffreservoirs. Eine mikroporöse Polypropylenfolie, die mit Mineralöl gesättigt war, wurde durch Druck auf die Reservoirschicht laminiert. Ein PIB/MO-Gemisch wie oben beschrieben, das jedoch ausreichend zusätzliches Fentanyl enthielt, um einen Gehalt von 2% an Fentanyl als nicht gelösten Feststoff zu ergeben, wurde in einer Schicht von etwa 0,05 mm dicke auf eine mit Silicon behandelte Polyester-Schutzschicht aufgegossen und die so gebildeten Komposit-Laminate wurden unter Bildung eines Abgabesystems, wie in Fig. 3 gezeigt, laminiert. Einzelne Systeme wurden aus diesem Laminat in kreisförmigen Stücken mit Größen von 2,5, 5, 10 bzw. 20 cm ausgestanzt und verpackt. Der Fentanylfluß aus den Systemen, die nach diesem Beispiel hergestellt worden waren in vitro durch Leichenhaut bei 32°C in eine unbegrenzte Umgebung ist in Fig. 6 angegeben.

Es wurden auch Proben hergestellt, die sich von den oben beschriebenen dadurch unterscheiden, daß sie einen Gehalt an festem Wirkstoff von 3,2% aufwiesen. Wie aus Fig. 6 hervorgeht, ist ein Gehalt an festem Wirkstoff von 2% angemessen, um einen schnellen Beginn der Wirkung zu erzielen ohne daß zu Beginn eine unnötig hohe Wirkstofffreisetzung auftritt und nach der anfänglichen Übergangszeit ergaben beide Systeme eine gleichförmige Abgabegeschwindigkeit von etwa 1,8 µg/cm² · h über bis zu 70 h.

Beispiel 2

Ein System entsprechend Fig. 3 aus einem Stück wurde hergestellt durch Erzeugung eines Gemisches aus PIB/MO und Fentanylbase, wie in Beispiel 1 angegeben, das in einem Lösungsmittel auf eine dicht schließende Unterlage aufgegossen und nach Verdampfen des Lösungsmittels auf die mit Silicon behandelte abziehbare Schutzschicht laminiert wurde. Die PIB-Matrices wurden mit einem Gehalt von 10, 20 und 30% Fentanyl hergestellt und die Geschwindigkeiten des Wirkstofftransports aus einem solchen System durch menschliche Leichenhaut bei 32°C in eine unbegrenzte Umgebung wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 7 angegeben. Die Systeme zeigen die typische zeitabhängige Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff aus einer einteiligen (monolithischen) Vorrichtung jedoch kontinuierliche Abgabe mti verhältnismäßig konstanter Geschwindigkeit durch die Haut über bis zu 80 h innerhalb der erfindungsgemäß erforderlichen Bereiche.

Beispiel 3

Ein einteiliges System ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen wurde hergestellt unter Verwendung eines aminbeständigen, handelsüblichen Silicon-Klebemittels und eines für medizinische Zwecke geeigneten flüssigen Silicons mit einer Viskosität von 20 mm²/s in dem 10 bzw. 20% Fentanylbase dispergiert waren. Die Wanderungsgeschwindigkeiten aus einem solchen System durch Leichenhaut in eine unbegrenzte Umgebung sind in Fig. 8 angegeben.

Claims

1. Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl und/oder dessen analgetisch wirksamen derivaten, mit einem Wirkstoff-Reservoir, einer Hautauflageschicht und einer für den Wirkstoff undurchlässigen Rückschicht, gekennzeichnet durch ein Reservoir aus einer polymeren Matrix, die den Wirkstoff in Form der freien Base in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-% enthält, wobei die transdermale Wirkstoffabgabe mit einer Geschwindigkeit von 10 bis 300 µg/h über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden erfolgt.

2. Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffabgabe 25 bis 150 µg/h beträgt.

3. Abgabesystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir einen Penetrationsverstärker für den Wirkstoff enthält.

4. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchgang des Wirkstoffs durch eine die Wirkstoffabgabe steuernde Membran so begrenzt ist, daß der Wirkstoffdurchgang langsamer erfolgt als durch die Haut.

5. Abgabesystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die die Wirkstoffabgabe steuernde Membran wesentlich besser durchlässig ist für den Penetrationsverstärker als für den Wirkstoff.

6. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffanfangskonzentration in dem Reservoir, nach Einstellung des Gleichgewichts, nicht mehr als 0,5 mg/cm² beträgt.

7. Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Matrix ausgewählt ist aus Polyisobutylen und Siliconpolymeren.