DE3587460T2 - Arylhydroxamsäuren. - Google Patents

Arylhydroxamsäuren.

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DE3587460T2 DE85303450T DE3587460T DE3587460T2 DE 3587460 T2 DE3587460 T2 DE 3587460T2 DE 85303450 T DE85303450 T DE 85303450T DE 3587460 T DE3587460 T DE 3587460T DE 3587460 T2 DE3587460 T2 DE 3587460T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung stellt Arylhydroxamate bereit, die Inhibitoren der Δ&sup5;-Lipoxygenase sind und die als solche zum Beispiel als anti-allergische Mittel und zur Behandlung von bronchialem Asthma nützlich sind.
  • Die US Patentschrift US-A-4.208.205 offenbart u. a. Herbizide der Formel Ph-(O oder S)-PhCoN(Me oder Et)-OMe. Tetrahedron Letters Nr. 52, 1969, Seiten 4539-4542 beschreibt die thermische Umlagerung von N-substituierten Benzhydroxamsäuren und beschreibt u. a. N- Methylbenzhydroxamsäuren mit Methyl-und Methoxy- Ringsubstituenten. Journal of Organic Chemistry 49, 1984, 13. Januar, Seiten 106-109 beschreibt die Hydrolyse von Hydroxamsäuren und offenbart u. a. Benzhydroxamsäure mit Alkyl- und Alkoxy-Ringsubstituenten. Journal of Organic Chemistry 39, 1974, Seiten 841-843 erörtert die Reaktivitäten von ortho-substituierten Benzhydroxamsäuren und offenbart nochmals solche Verbindungen mit Alkyl- und Alkoxy-Substituenten. Die europäische Patentanmeldung EP-A- 196 674, eingereicht am 3. April 1986, mit Prioritäten vom 3. April 1985 und 19. Februar 1986, offenbart Verbindungen, die anti-allergische Eigenschaften haben. Eine Auswahl bestimmter Werte in der Formel führt zu einem Ringsubstituierten Benzhydroxamsäure-Derivat. Als einzige derartige Verbindung ist aber nur N-Hydroxy-N-phenethyl-4- benzyloxy-benzamid offenbart.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Strukturformel
  • in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest, oder einen Rest der Formel
  • darstellt, in der n 1 bis 4 bedeutet und X eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino- oder C&sub1;-C&sub4;-Dialkylaminorest bedeutet;
  • R² ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; und R³ einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy- oder Cycloalkyloxyrest bedeutet, wenn jedoch R³ einen Arylrest bedeutet, ist R¹ kein Wasserstoffatom und wenn R¹ eine Phenethylgruppe darstellt und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, ist R³ keine Benzyloxygruppe. Der Rest R³ kann in o-, m- oder p-Position am Benzolring vorliegen.
  • Wenn R¹ den Rest
  • bedeutet und R² ein Wasserstoffatom ist, können die vorstehenden Verbindungen binäre oder zweibasige Salze, wie mit Alkalimetallen, wie ein Dilithium-, Dinatrium- oder Dikaliumsalz sein; wenn R¹ verschieden vom Rest
  • ist und R² ein Wasserstoffatom bedeutet,bildendievorstehenden Verbindungen nur einbasige Salze. Zusätzlich bilden die Verbindungen der Formel I Salze mit Dicyclohexylamin oder anderen Aminen, sowie mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan und anderen Aminen, wie in der US Patentschrift Nr. 4.294.759 ausgeführt.
  • Der Begriff "Niederalkyl" oder "Alkyl", wie er hier einzeln oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, bezeichnet geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4- Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon und dergleichen, sowie solche Reste, die einen Halogensubstituenten, wie F, Br, Cl oder I oder CF&sub3;, einen Alkoxysubstituenten,einen Arylsubstituenten, einen Alkylarylsubstituenten, einen halogenierten Arylsubstituenten, einen Cycloalkylsubstituenten, einen Alkylcycloalkylsubstituenten, eine Hydroxylgruppe, einen Alkylamino-substituenten, einen Alkanoylaminosubstituenten, einen Arylcarbonylaminosubstituenten, einen Nitrosubstituenten, einen Cyanosubstituenten, einen Thiolsubstituenten oder einen Alkylthiosubstituenten, einschließen.
  • Der Begriff "C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl", wie er hier verwendet wird, betrifft die vorstehenden Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und weitere Alkylreste mit bis zu und einschließlich 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 4 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie zusätzlich zu den vorstehend erwähnten C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Alkylresten, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosanylgruppen, einschließlich aller Isomere davon mit oder ohne den vorstehend genannten Substituenten.
  • Der Begriff "Cycloalkyl", wie er hier einzeln oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppen einschließen, wobei die Reste mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylresten, 1 oder 2 Niederalkoxyresten, einem Arylrest, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoresten, 1 oder 2 Alkanoylaminoresten, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoresten, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthioresten substituiert sein können.
  • Der Begriff "Aryl" oder "Ar", wie er hier einzeln oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie Phenyl-, Naphthylgruppen-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylreste, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe 1 oder 2 Niederalkylreste, 1 oder 2 Halogenatome (Cl, Br oder F), 1 oder 2 Niederalkoxyreste, ein Arylrest, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylamino-, 1 oder 2 Alkanoylamino-, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoreste, 1 oder 2 Amino-, 1 oder 2 Nitro-, 1 oder 2 Cyano-, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthioreste sein kann.
  • Der Begriff "Aralkyl", "Aryl-alkyl" oder "Aryl- Niederalkyl", wie er hier verwendet wird, betrifft Niederalkylreste, wie sie vorstehend diskutiert werden, mit einem Aryl-Substituenten, wie einer Benzylgruppe.
  • Der Begriff "Niederalkenyl" oder "Alkenyl", wie er hier einzeln oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoffatom- Kohlenstoffatom-Doppelbindung, wie eine Ethenyl-, 1- Propenyl-, 2-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3- Butenylgruppe und dergleichen.
  • Der Begriff "C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl" betrifft nicht-verzweigte oder verzweigte Kettenreste mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4 bis 16 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die eine Doppelbindung in der normalen Kette einschließen, wie einen der vorstehend genannten Niederalkenylreste, sowie eine 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 2- Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 3-Octenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Decenyl-, 3-Undecenyl-, 4-Dodecenyl-, 2-Tridecenyl-, 3- Tetradecenyl-, 1-Pentadecenyl-, 2-Hexadecenyl-, 4- Heptadecenyl-, 7-Octadecenyl-, 6-Nonadecenyl-und 8- Eicosenylgruppen, einschließlich aller Isomeren davon und dergleichen.
  • Der Begriff "Aryl-Alkenyl", wie er hier verwendet wird, betrifft Niederalkenylreste, wie sie vorstehend diskutiert werden, mit einem Aryl-Substituenten.
  • Der Begriff "Niederalkoxy", "Alkoxy", "Niederalkenyloxy", Cycloalkoxy" oder "Aralkoxy" betrifft einen der vorstehend genannten Niederalkyl-, Alkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylreste, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind.
  • Der Begriff "Alkanoyl", wie er hier einzeln oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft einen Niederalkylrest, der an einen Carbonylrest gebunden ist.
  • Der Begriff "Halogen", wie er hier verwendet wird, betrifft Chloratome, Bromatome, Fluoratome oder Iodatome, wobei Chloratome bevorzugt sind.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der Erfindung, in der R¹ einen Alkylrest, wie eine Methylgruppe oder den Rest
  • darstellt, in dem n 2 bis 4 bedeutet, X eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest oder eine Aminogruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R³ einen C&sub4;- C&sub1;&sub6;-Alkyl-, C&sub4;-C&sub1;&sub6;-Alkenyl-,Phenylalkylrest, eine Phenylgruppe oder einen Phenylalkenylrest bedeutet und in der para- oder meta-Stellung vorliegt.
  • Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können, wie nachstehend und in den Ansprüchen beschrieben, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R³ einen Alkyl- oder Arylalkylrest bedeutet, können wie folgt hergestellt werden.
  • Die Benzoesäure der Struktur A
  • (in der R3a einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Cycloalkyloxy- oder Arylalkenylrest bedeutet) wird einer Kupplungsreaktion, durch Umsetzung von A mit einem O- geschützten Hydroxylamin der Struktur B
  • B NH&sub2;-O Schutzgruppe
  • (in der die Schutzgruppe eine Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Methylthiomethyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet)
  • bei einer Temperatur im Bereich von etwa -15 bis etwa 25ºC, mit einem Molverhältnis B:A von etwa 1 : 1 bis etwa 2,5 : 1, in Gegenwart eines aktivierenden Katalysators, wie 1- Hydroxybenzotriazol und eines Kupplungsreagenzes, wie N,N'- Dichlorhexylcarbodiimid (DCC) und einer organischen Base, wie Triethylamin unterworfen, wobei das Hydroxamat II
  • gebildet wird.
  • Das Hydroxamat II wird dann mit einem Halogenid C
  • C Hal- R1a
  • (in dem Hal ein Iodatom, Bromatom oder Chloratom bedeutet und R1a das gleiche wie R¹ bedeutet, wobei R¹ einen Niederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest oder den Rest
  • in dem X einen Niederalkoxyrest im Endprodukt bedeutet, darstellt)
  • bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 110ºC, mit einem Molverhältnis von C:II im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 3 : 1, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid und einem inerten organische Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, umgesetzt, wobei die Verbindung III
  • gebildet wird.
  • Die geschützte Verbindung III wird dann einer Hydrogenolyse und einer Hydrierung durch Umsetzung der Verbindung III mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysators unterworfen, wobei die Verbindung IV der Erfindung gebildet wird, in der R¹ einen (CH&sub2;)nCO&sub2;-Alkyl-, Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R³ einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Arylalkyl-, Cycloalkyloxy-, Niederalkoxy- oder Aryloxyrest bedeutet.
  • Jedoch, wenn R¹
  • sein soll, kann die Estergruppein IV durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Methanol, entfernt werden.
  • Wenn R¹ im Endprodukt der Rest
  • sein soll, d. h.
  • n bedeutet 1 und X bedeutet eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest, dann wird die geschützte Verbindung II mit einem Allylbromid (BrCH&sub2;CH=CH&sub2;) umgesetzt, wobei das Zwischenprodukt IIIa gebildet wird,
  • das dann mit Ozon, Jones Reagenz (H&sub2;CrO&sub4;/H&sub2;SO&sub4;/H&sub2;O) und Diazomethan behandelt wird, wobei der Ester IIIb gebildet wird.
  • Der Ester IIIb kann dann einer Hydrogenolyse, wie vorstehend beschrieben, unterworfen werden, wobei der Ester IVa der Erfindung gebildet wird,
  • der dann zu der entsprechenden Säure IVb hydrolysiert werden kann.
  • Wenn es gewünscht wird, daß Verbindungen gebildet werden, in denen R³ einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl- oder Arylalkenylrest bedeutet und/oder R¹ einen Niederalkenylrest bedeutet, kann die Schutzgruppe, wenn sie entweder die Tetrahydropyranyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet, durch Behandlung von III oder IIIb mit Essigsäure entfernt werden, ohne daß die Doppelbindung im R³-Rest und/oder R¹-Rest reduziert wird. Alternativ dazu kann die Schutzgruppe, wenn sie die Methylthiomethylgruppe bedeutet, durch Behandlung mit CuO-CuCl&sub2; in wäßrigem Aceton ohne Reduzierung der Doppelbindung im R³-Rest oder im R¹-Rest entfernt werden.
  • Wenn es gewünscht wird, daß Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, in denen R¹ den Rest
  • bedeutet und X eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest oder Dialkylaminorest (wobei die Alkylreste des Dialkylrestes gleich oder verschieden sind) bedeutet, dann wird Verbindung III, in der R¹ den Rest
  • -alkyl bedeutet, zur entsprechenden Säure IIIA hydrolysiert, wobei man III mit Lithiumhydroxid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dioxan, wie vorstehend beschrieben umsetzt.
  • Die Säure IIIA wird dann wird dann mit einem aktivierenden Mittel, wie Isobutylchlorformiat, einer organischen Base, wie Triethylamin, und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, behandelt und mit Ammoniumhydroxid, wenn X eine Aminogruppe bedeutet, oder mit einem geeigneten Alkylamin oder Dialkylamin, wenn X einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest bedeutet, umgesetzt, wobei jeweils das Amid IIIB gebildet wird.
  • Verbindung IIIB, bei der die Schutzgruppe Benzyl ist, kann dann einer Hydrogenolyse und Hydrierung, wie vorstehend beschrieben, unterworfen werden, wobei IVA gebildet wird.
  • (R³ bedeutet einen Alkylrest und X eine Aminogruppe oder einen Alkylaminorest).
  • Verbindung IIIB, wenn die Schutzgruppe Tetrahydropyranyl ist, kann ebenfalls mit Essigsäure behandelt werden, um die Schutzgruppe zu entfernen, wobei die entsprechende Verbindung gebildet wird, in der R³ ein Alkenylrest ist.
  • Verbindungen der Erfindung, wobei R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung II hergestellt werden, zum Beispiel durch Behandlung von II, im Fall der Schutzgruppe Tetrahydropyranyl, mit einem Säurekatalysator, wie Pyridinium-p-Toluolsulfonat, in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels, wie Methanol, wobei IIA gebildet wird,
  • (wobei R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R³ einen C&sub3;- C&sub2;&sub0;-Alkenylrest bedeutet)
  • Verbindung IIA kann, wie vorstehend beschrieben, reduziert werden, wobei die entsprechende Verbindung&sub1; in der R³ einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest bedeutet, gebildet wird.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel IIA, in der R² ein Alkylrest ist, d. h. Verbindung V, wird nachstehend beschrieben.
  • Verbindungen der Erfindung, in denen R² einen Alkylrest bedeutet und R³ einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl- oder Aryl-alkylrest bedeutet, können hergestellt werden, indem man Benzoesäure A einer Kupplungsreaktion, wie vorstehend beschrieben unterwirft, außer daß das eingesetzte Hydroxylamin- Kupplungsreagenz die Struktur
  • D NH&sub2;-O-alkyl
  • hat, wobei das Hydroxamat V gebildet wird.
  • Das Hydroxamat V wird dann mit einem Halogenid C, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung der Struktur VI
  • gebildet wird (in der R3a einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl- oder Aryl-alkenylrest bedeutet).
  • Verbindung VI kann, wie vorstehend beschrieben, reduziert werden, wobei die entsprechende Verbindung, in der R³ einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest bedeutet, gebildet wird und/oder hydrolysiert werden kann (wobei R¹ einen
  • -Alkylrest bedeutet), wobei die entsprechende Säure gebildet wird.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R³, wie vorstehend definiert ist und vorzugsweise einen Aryl- oder Cycloalkylrest bedeutet, und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Behandlung der Benzoesäure E
  • (worin R³b vorzugsweise einen Aryl- oder Cycloalkylrest oder einen der vorstehend definierten anderen Reste R³ bedeutet)
  • mit Oxalylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Ethylether oder Tetrahydrofuran, unter inerter Atmosphäre, wie Argon, hergestellt werden, wobei das entsprechende Säurechlorid F
  • gebildet wird, das dann mit einem Hydroxylamin G
  • in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, und in einer organischen Base, wie Triethylamin, umgesetzt wird, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen VII gebildet werden
  • (wobei R3b vorzugsweise einen Aryl- oder Cycloalkylrest oder einen der vorstehend definierten anderen Reste R³ bedeutet).
  • Verbindungen der Formel I, in denen R² einen Alkylrest bedeutet, können aus Verbindung VII hergestellt werden, wobei man VII mit einer Base, wie Natriumhydrid, und einem Alkylhalogenid (Hal-Alkyl) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, behandelt, wobei erfindungsgemäße Verbindungen VIII gebildet werden
  • (wobei R3b vorzugsweise einen Aryl- oder Cycloalkylrest oder einen vorstehend definierten anderen Rest R³ bedeutet).
  • In einem alternativen Verfahren können erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, daß man Benzoesäure A einer Kupplungsreaktion mit einem Aminsalz der Struktur IX unterwirft,
  • wobei die Schutzgruppe einen C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-, CH&sub3;SCH&sub2;- oder Tetrahydropyranylrest und dergleichen bedeutet und M ein Alkalimetall, wie Li, Na oder K bedeutet, oder M eine Tetrabutylammoniumgruppe bedeutet, gelöst in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Aceton, Dimethylformamid oder Acetonitril, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Isobutylchlorformiat, einer organischen Base, wie Triethylamin, und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Die Kupplungsreaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa -15 bis etwa 25ºC, unter Verwendung eines Molverhältnisses IX:A in einem Bereich von etwa 1 : 1 bis 3 : 1 durchgeführt, wobei die Säure der Formel X als Zwischenprodukt gebildet wird.
  • Die Säure X wird dann verestert, zum Beispiel durch Umsetzung von X mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan in Ether, wobei der Ester XI gebildet wird.
  • Der Ester XI wird dann einem Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen, wobei XI mit Kupfer(II)oxid und Kupfer(II)chlorid in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel-Gemisch, wie wäßrigem Aceton, behandelt wird (wenn die Schutzgruppe die CH&sub3;SCH&sub2;-Gruppe bedeutet), oder wobei XI, wenn die Schutzgruppe die C&sub6;H&sub5;-CH&sub2;-Gruppe bedeutet, mit H&sub2; in Gegenwart eines Palladiumhydroxid-auf- Kohlenstoffkatalysators behandelt wird; die ungeschützte Verbindung wird dann sofort durch Behandlung mit Lithiumhydroxid oder einer anderen organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Methanol oder Acetonitril hydrolysiert, wobei die erfindungsgemäße Säureverbindung der Struktur XII gebildet wird.
  • Das Aminsalz IX kann aus dem Hydroxylamin der Struktur H
  • H Schutzgruppe -ONH&sub2;
  • durch Umsetzung von H mit einem Säurehalogenid J
  • in Gegenwart von 2,6-Lutidin und Methylenchorid hergestellt werden, wobei die Verbindung K gebildet wird.
  • K Schutzgruppe ONHC (CH&sub2;)nHal
  • Verbindung K wird dann durch Umsetzung desselben mit einer Base, wie Natriumhydrid, in Gegenwart von Benzol cyclisiert, wobei das geschützte N-Hydroxylactam L gebildet wird.
  • Für die Herstellung des Lactams mit der CH&sub3;SCH&sub2;- Schutzgruppe kann das Lactam mit der Benzyl-Schutzgruppe durch eine Hydrogenolyse-Reaktion, bei der L mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumhydroxid-auf- Kohlenstoffkatalysators und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Ethylacetat, behandelt wird, von der Schutzgruppe befreit werden, wobei das Hydroxylactam XIII gebildet wird.
  • Lactam XIII kann mit einer Schutzverbindung M
  • M Hal-CH&sub2;SCH&sub3;
  • in Gegenwart einer schwachen Base, wie Natriumcarbonat oder Triethylamin und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid behandelt werden, wobei die geschützte Verbindung XIV gebildet wird.
  • Entweder L oder XIV werden als nächstes durch Behandlung mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in Gegenwart von Dioxan hydrolysiert, wobei das Ausgangs-Aminsalz IX gebildet wird.
  • Die Benzoesäure-Ausgangsverbindung A, in der R³ einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, Arylalkyl oder Arylalkenylrest bedeutet, kann durch Umsetzung des Formylmethylbenzoats der Struktur N
  • mit dem Phosphoniumsalz O,
  • O R&sup4;P&spplus;(C&sub6;H&sub5;)&sub3;Hal&supmin;
  • wobei R&sup4; einen Alkyl- oder Arylalkylrest mit einem Kohlenstoffatom weniger als im Alkenylrest von R3a bedeutet, in Gegenwart von n-Butyllithium und Hexamethylphosphortriamid (HMPA) und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden, wobei der Ester A' gebildet wird,
  • wobei R³ einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl- oder Arylalkenylrest bedeutet. Hydrolyse mit einer wäßrigen Base ergibt die Benzoesäuren A.
  • Verbindungen der Formeln I und A', in denen R³ einen C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkyl- oder Arylalkylrest bedeutet, können aus entsprechenden Verbindungen, in denen R³ einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;- Alkenyl- oder Arylalkenylrest bedeutet, durch übliche Hydrierverfahren, wie durch Behandlung mit H&sub2; in Gegenwart eines Palladium auf Kohle-Katalysators und eines alkoholischen Lösungsmittels, hergestellt werden.
  • Die Benzoesäure-Ausgangsverbindungen, in denen R³ einen Aryl- oder Cycloalkylrest bedeutet sind im Handel erhältliche Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind delta-5- Lipoxygenase-Hemmer und verhindern die Leukotrien C&sub4;-Bildung in Macrophagen (Samuelsson, B., Science, Vol. 220, p. 568- 576, 1983). Die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung an Menschen oder Tiere stellt ein Verfahren zur Behandlung von Allergien vom Reagin-Typ oder Nicht-Reagin- Typ bereit. Vorzugsweise wird Asthma behandelt, jedoch kann jede Allergie, bei der man glaubt, daß Leukotriene als pharmakologische Mediatoren für Anaphylaxie einbezogen sind, behandelt werden. Zum Beispiel können Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Zuständen, wie allergische Rhinitis, Lebensmittelallergie und Nesselsucht, wie auch Asthma, Bronchialasthma und asthmoider Bronchitis verwendet werden.
  • Eine wirksame, aber nicht toxische Menge der Verbindung wird zur Behandlung verwendet.
  • Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder mittels Aerosol verschiedenen Säugetierarten, von denen bekannt ist, daß sie für solche Krankheiten anfällig sind, z. B. Menschen, Katzen, Hunden und dergleichen, in einer wirksamen Menge innerhalb des Dosisbereichs von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg und besonders etwa 2 bis 25 mg/kg, in einer einzigen oder 2 bis 4 geteilten täglichen Dosen verabreicht werden.
  • Der Wirkstoff kann in einem Mittel, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Aerosolen, welche etwa 5 bis etwa 500 mg pro Einheit der Dosis einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I, verwendet werden. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Vehikeln oder Trägern, Exzipienten, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen, etc., gemäß anerkannter pharmazeutischer Praxis, vermischt werden. Ebenso dienen, wie in der vorstehenden Diskussion angegeben, gewisse Verbindungen zusätzlich als Zwischenprodukte für andere Verbindungen der Gruppe.
  • Die nachstehenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar. Soweit nicht anders angegeben sind alle Temperaturen in ºC ausgedrückt. DC- Platten werden durch Besprühen und Erhitzen mit 5%iger Phosphormolybdänsäure in Ethanol sichtbar gemacht. HP-20 betrifft ein hoch-poröses Divinylbenzol-Polystyrol Polymerharz.
    • Beispiel 1 4-Decyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid A. Nonyltriphenylphosphoniumbromid
  • (Ref. Ono Pharmaceutical Patent #J57106-651, Seite 373) Eine magnetisch gerührte Suspension von 1-Bromnonan (Aldrich, 40 g, 0,1931 M) und Triphenylphosphin (101,3 g, 0,3862 mol) wurde bei 100ºC (Ölbad) 2 Stunden erhitzt. Die entstandene homogene Lösung wurde dann gekühlt und mit Ether verrieben (8·), wobei das meiste des unumgesetzten Triphenylphosphins entfernt wurde. Ein viskoser Gummi wurde erhalten, welcher in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst wurde und unter reduziertem Druck konzentriert wurde,wobei das Phosphoniumsalz als leicht gelber, extrem hygroskopischer Schaum mit einem Gewicht von 85 g (80,1%), erhalten wurde. DC, reines CH&sub2;Cl&sub2;, Rf = 0,78, PMA.
    • B. (Z)-4-(1-Decenyl)benzoesäuremethylester (Ref. gleich wie für Herstellung von Punkt A)
  • Zu einem Gemisch des Phosphoniumsalzes von Punkt A (18,22 g, 0,0332 M), gelöst in wasserfreiem THF (200 ml), wurde n-BuLi (17,6 ml einer 2,1 M Lösung, 0,037 M) bei -78ºC unter Argon und unter Rühren gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde trockenes Hexamethylphosphortriamid (HMPA) (29,0 ml) zum orangen Gemisch gegeben. Nach weiteren 10 Minuten Rühren wurde p-Formylbenzoesäuremethylester (4,816 g, 0,029 mol) in trockenem THF (32 ml) tropfenweise über einen 1,5-stündigen Zeitraum bei -78ºC zugegeben. Dann wurde es auf 0ºC (Eisbad) über 30 Minuten erwärmt. H&sub2;O (80 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-, Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab 18,2 g eines gelben Feststoffs, der über Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (9 : 1) Hexan: CH&sub2;Cl&sub2;, flashchromatographiert wurde. Produktenthaltende Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Wittig-Produkt als blasgelbes Öl, mit einem Gewicht von 3,77 g (47%) erhalten wurde. DC 9 : 1, Hexan:EtOAc, Rf = 0,43, PMA. H¹ NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,87 (3H, t, -(CH&sub2;)&sub7; )
    • C. (Z)-4-(1-Decenyl)benzoesäure (Ref. Gleich wie für Herstellung von Titel A)
  • Zu einer gerührten Lösung des Methylesters von Punkt B (3,7 g, 0,0135 M) in CH&sub3;OH (60 ml) und THF (10 ml) wurde eine 2,0 M NaOH-Lösung (21 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 70ºC unter Argon 2 Stunden erhitzt. Konzentration unter reduziertem Druck hinterließ einen weißen Feststoff, welcher in EtOAc gelöst wurde und mit 5%iger KHSO&sub4;- und Kochsalz- Lösung gewaschen wurde und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde. Konzentration unter reduziertem Druck hinterließ einen weißen Feststoff, der in Petrolether aufgeschlämmt und filtriert wurde, wobei die freie Säure als weiße Kristalle mit einem Schmp. von 71-73ºC erhalten wurde. Erhalten 3,03 g (84,4%). DC (2 : 1) Hexan-EtOAc, Rf = 0,24, PMA.
  • H¹NMR (60 MHz; CDCl&sub3;) δ 0,87 (3H, t, -(CH&sub2;)&sub7; ), Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;O&sub2;: C, 78,42, H, 9,29. Gef. C, 78,29, H, 9,32.
    • D. (Z)-4-(1-Decenyl)-N-benzyloxybenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure von Punkt C (3,03 g, 11,64 mM) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (35 ml) wurde 1- Hydroxybenzotriazol (1,89 g, 13,97 mM, 1,2 Äq.) und N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid (2,88 g, 13,97 mM, 1,2 Äq.) gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur unter Argon wurden o- Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid (4,64 g, 29,1 mM, 2,5 Äq.) und Et&sub3;N (4,06 ml, 29,1 mM, 2,5 Äq.) zugegeben und das Gemisch weitere zwei Stunden gerührt. Das rohe Gemisch wurde filtriert (2·), eingedampft, in Ethylacetat aufgenommen, wieder filtriert und dann nacheinander mit 5%iger KHSO&sub4;-, gesättigter NaHCO&sub3;- und Kochsalz-Lösung gewaschen. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen weißen Feststoff, der über LPS-1 Silicagel, eluiert mit (9 : 1) Hexan-EtOAc, flashchromatographiert wurde. Produkt enthaltende Fraktionen wurden unter reduziertem Druck zu einem weißen Feststoff konzentriert, der einmal aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, wobei 3,79 g (89,1%) des gewünschten O-Benzylhydroxamat als weißer kristalliner Feststoff mit einem Schmp. von 70-71ºC und übereinstimmenden NMR-Daten (270 MHz, CDCl&sub3;) erhalten wurde. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf Produkt = 0,71, UV + PMA.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;NO&sub2;: C, 78,86; H, 8,55; N, 3,83.
  • Gef. C, 79,11; H, 8,66; N, 3.88.
    • E. (Z)-4-(1-Decenyl)-N-benzyloxy-N-methylbenzamid
  • Zu einer Lösung des Benzylhydroxamats von Punkt D (600 mg, 1,64 mM) in trockenem Toluol (5 ml) wurde vorgewaschenes NaH (45 mg, 1,80 mM) gegeben und das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Ein Überschuß Methyliodid (0,313 ml, 4,92 mM, 3 Äq.) wurde zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß 5 Stunden gekocht, dann gekühlt und zwischen 5%igem KHSO&sub4; und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einen gelben Feststoff eingedampft, der an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (3 : 2) Petrolether-Ether, chromatographiert wurde. Produktenthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 600 mg (96%) des N-methylierten Produkts als gelbes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (60 MHz, CDCl&sub3;) erhalten wurden. DC (1 : 1) Petrolether-Ether, Rf Produkt = 0,45, UV + PMA.
    • F. 4-Decyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Argon wurde durch eine Lösung von N-Methylhydroxamat von Punkt E (600 mg) in CH&sub3;OH (10 ml) 5 Minuten geperlt, bevor man 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (100 mg, 15 Gew.-%) zugab und unter H&sub2; 2 Stunden rührte. Das Gemisch wurde dann durch Celit filtriert, durch einen kleinen Pfropfen Whatman LPS-1 Silicagel filtriert und zu einem weißlichen, kristallinen Feststoff eingedampft. Eine Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergab 386 mg (84%) der gewünschten N- Methylhydroxamsäure als weißliche Kristalle mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz). DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,56, UV + PMA. Schmp. = 61-63ºC.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub2;: C, 74,18; H, 10,03; N, 4,81.
  • Gef. C, 74,07; H, 10,02; N, 4,81.
    • Beispiel 2 (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]hydroxyamino]butansäure A. O-Tetrahydropyran-2-ylhydroxylamin
  • Unter mildem Erhitzen wurde N-Hydroxyphthalimid (10,0 g, 61,4 mM) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (70 ml) und Dioxan (80 ml) gelöst, dann wurden Dihydropyran (6,16 ml, 67,6 mM, 1,1 Äq.) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (200 mg, 2 Gew-%) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde dann nacheinander mit gesättigtem NaHCO&sub3; (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde mit Hexan verrieben und filtriert, wobei 13,43 g (89%) O- Tetrahydropyranylhydroxyphthalimid als weißer Feststoff, Schmp. 123-125ºC, mit übereinstimmenden NMR-Daten (60 MHz, CDCl&sub3;) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,75, UV + PMA.
  • Zu einer gerührten Lösung vom O-THP Hydroxyphthalimid (13,0 g, 52,6 mM) in trockenem Benzol (30 ml) wurde Methylhydrazin (2,82 ml, 53,0 mM) gegeben und das Gemisch bei 80ºC 15 Minuten unter Argon erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und auf ein Volumen von 50 ml konzentriert, dann unter reduziertem Druck destilliert, wobei 5,46 g (89%) des gewünschten THP-Hydroxylamins als klares farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 70ºC (10 mm Hg) erhalten wurde.
    • Bemerkung:
  • Die Verbindung kristallisiert wenn man sie unter Argon im Gefrierschrank kühlt. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,31, UV + PMA.
    • B. (Z)-4-(1-Decenyl)-N-(tetrahydropyran-2-yloxy)benzamid
  • Zu einer Lösung der Säure von Punkt C aus Beispiel 1 (1,0 g, 3,84 mM) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurde 1- Hydroxybenzotriazol (623 mg, 4,61 mM, 1,2 Äq.) und DCC (951 mg, 4,61 mM, 1,2 Äq.) gegeben und das Gemisch eine Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. O-THP-Hydroxylamin (900 mg, 7,68 mM, 2 Äq.) wurde zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, eingedampft, in Ethylacetat aufgenommen, wieder filtriert, eingedampft und an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (8 : 2) Hexan-EtOAc, chromatographiert. Produktenthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 890 mg (65%) des gekuppelten Produkts als klares farbloses Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,67, UV + PMA.
    • C. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]tetrahydropyran- 2-yloxyamino]butansäureethylester
  • Vorgewaschenes NaH (70 mg, 2,9 mM, 1,2 Äq) wurde zu einer Lösung des THP-Hydroxamats von Punkt B (870 mg, 2,42 mM) in trockenem Toluol (10 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 15 Minuten gerührt. Ethyl-4- iodbutyrat (1,76 g, 7,26 mM, 3 Äq.) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl ließ man durch neutrales Aluminiumoxid (act = 1) laufen, wobei alles verbliebene Ausgangsmaterial mit (8 : 2) Hexan-Aceton eluiert wurde. Produkt-Fraktionen wurden eingedampft und dann an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (95 : 5) Hexan-Aceton, chromatographiert. Produkt-Fraktionen wurden eingedampft, wobei 1,059 g (92%) des gewünschten N- alkylierten Produkts als klares Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) erhalten wurden. DC (8 : 2) Hexan- Aceton, Rf = 0,43, UV + PMA.
    • D. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]hydroxyamino]butansäureethylester
  • Ein gerührtes Gemisch des O-THP-Hydroxamats von Punkt C (1,041 g, 2,20 mM) in (3 : 2 : 2) HOAc:THF:H&sub2;O (6 ml) wurde über Nacht bei 55ºC unter Argon erhitzt. Das Gemisch wurde dann vorsichtig zwischen gesättigtem NaHCO&sub3; und EtOAc verteilt, die organische Schicht mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 897 mg (roh) der gewünschten Hydroxamsäure als gelbes Öl erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,56, UV + PMA, Produkt berührt die Grundlinie.
    • E. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]hydroxyamino]butansäure
  • Zu einer Lösung der rohen Ethylesters von Punkt D (879 mg) in Dioxan (10 ml) wurde eine 1,0 N LiOH-Lösung (4,4 ml, 2 Äq.) gegeben und das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase wurde mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Eine Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergab 638 mg (80% analytische Gesamtausbeute der letzten zwei Schritte) der gewünschten Hydroxamsäure als stroh-farbene Kristalle mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) und mit einem Schmp. von 81-83ºC. DC, EtOAc, Rf = 0,34, UV + PMA.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub4;: C, 69,77; H, 8,64; N, 3,88.
  • Gef. C, 69,64; H, 8,70; N, 3.70.
    • Beispiel 3 (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]hydroxyamino]butansäure A. 4-Chlor-N-benzyloxy-butyramid
  • Eine Lösung von O-Benzylhydroxyamin-Hydrochlorid (22,69 g, 0,1418 M) und 2,6-Lutidin (33 ml, 0,2836 M) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und Chlorbutyrylchlorid (15,9 ml, 0,1418 M) wurde dann tropfenweise unter Argon zugegeben. Das gelbe Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bevor man es zu einer 5%igem KHSO&sub4;-Lösung zugab. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Kochsalz-Lösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck zu einem weißen Feststoff konzentriert, der in einem Mörser fein vermahlen wurde, mit Hexan gespült und filtriert wurde, wobei 32 g (99%) Chloramid als weißes Pulver erhalten wurden, Schmp. 58-61ºC. NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) stimmte mit dem gewünschten Produkt überein. DC (1 : 1) EtOAc- Hexan, Rf = 0,36, PMA + UV.
    • B. N-Benzyloxy-piperid-2-on
  • Zu einer magnetisch gerührten Suspension von NaH (vorgewaschen mit Hexan, 1,9 g, 79,1 mM) in wasserfreiem Benzol (100 ml) wurde das Chloramid von Punkt A (15 g, 65,9 mM) in trockenem Benzol (25 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei 75ºC (Ölbad) erhitzt. Nach 3 Stunden wurden weitere 100 mg (4,12 mM) vorgewaschenes NaH zugegeben und das Erhitzen weitere 3 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann vorsichtig zu kaltem 5%igem KHSO&sub4; und Ethylacetat gegeben und die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem weißen Feststoff (12,6 g) konzentriert. Dieser wurde mit Hexan verrieben, dann aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 6,05 g (48%) des Hydroxamats als weiße körnige Kristalle, Schmp. 80-81ºC, mit übereinstimmenden NMR-Daten erhalten wurden. Weiteres Produkt konnte aus der Mutterlauge durch Flashchromatographie isoliert werden.
    • C. N-Hydroxy-piperid-2-on
  • Es wurde das Hydroxamat von Punkt B (4,0 g, 20,9 mM), das in absolutem Ethanol (60 ml) gelöst war, in ein trockenes Parr-Gefäß gegeben. Argon wurde 5 Minuten durch die Lösung geperlt und Pd(OH)&sub2;, 20% auf Kohle (480 mg, 12 Gew.-%) wurde dann zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einer Parr-Apparatur 3 Stunden geschüttelt, dann durch einen Pfropfen Silicagel, bedeckt mit trockenem Celit, filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 2,05 g (97%) der gewünschten Hydroxamsäure als ein weißlicher, kristalliner Feststoff, Schmp. 82-83ºC mit übereinstimmenden ¹H-NMR-Daten erhalten wurden. DC (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf = 0,30, UV und PMA einzelne Flecken.
    • D. N-Methylthiomethoxy-piperid-2-on
  • Zu einem gerührten Gemisch der Hydroxamsäure von Punkt C (2,0 g, 19,8 mM) und Chlormethylmethylsulfid (1,97 ml, 23,5 mM) in DMF (25 ml) unter Argon wurde gepulvertes K&sub2;CO&sub3; (4,14 g, 30 mM) gegeben und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das gelbe Gemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und Ethylacetat aufgeteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem leicht-gelben, kristallinen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde in Petrolether aufgeschlämmt und filtriert, wobei 1,59 g (50%) des gewünschten Thioethers als weißer, kristalliner Feststoff, Schmp. 64-66ºC, mit übereinstimmenden ¹H-NMR-Daten (60 MHz, CDCl&sub3;) erhalten wurde. DC (7 : 3, Hexan-Aceton, Rf = 0,32, PMA) einzelner Fleck.
    • E. 4-(N-Methylthiomethoxyamino)butansäure-Lithiumsalz
  • Zu einem gerührten Gemisch des Methylthiomethylethers von Punkt D (1,45 g, 8,99 mM) in Dioxan (10 ml) wurde eine 1,0 N Lithiumhydroxid-Lösung (18 ml, 18 mM, 2 Äq.) gegeben und das Gemisch über Nacht unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde dann unter Verwendung von einigen Tropfen Eisessig auf einen pH-Wert von 8,0 angesäuert und das rohe Lithiumsalz wurde direkt für den folgenden Kupplungsschritt verwendet. DC (9 : 1, CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf = 0,35, PMA) einzelner, eher polarer Fleck.
    • F. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]methylthiomethoxvamino]butansäure
  • Zu einem gerührten Gemisch der Säure von Beispiel 1 Teil C (2,16 g, 8,3 mM) in Aceton (28 ml) und NEt&sub3; (1,27 ml, 9,13 mM) wurde bei -10ºC unter Argon Isobutylchlorformiat (1,24 ml, 9,13 mM, 1,1 Äq.) gegeben und das Gemisch 30 Minuten bei -10ºC (Trockeneis/Aceton) gerührt. Die entstandene Misch- Anhydrid-Lösung wurde dann in eine Dioxan-Lösung des Lithiumsalzes von Punkt E bei -15ºC filtriert, 10 Minuten bei -15ºC, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem leicht gelben Öl konzentriert. Das rohe Gemisch des Amids von Punkt F wurde direkt für die nachfolgende Herstellung des Methylesters verwendet. DC (9 : 1, CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf = 0,19, UV und PMA).
    • G. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]methylthiomethoxyamino]butansäuremethylester
  • Eine etherische Lösung von Diazomethan wurde durch Pipetten-Portionen zu einem gerührten, gekühlten (0ºC, Eiswasser) Gemisch der rohen Säure von Punkt F in Ether (50 ml) gegeben. Nach 1 Stunde bei 0ºC wurde das Gemisch zu einem Öl (3,55 g) mit einem Rotationsverdampfer eingedampft, das an Whatman LPS-1 Silicagel-, eluiert mit EtOAc-Hexan (2 : 8), flashchromatographiert wurde, wobei der Methylester (655 mg, 18% für die Gesamtumsetzung der Säure zum Ester) als klares Öl mit übereinstimmenden ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurde. DC (1 : 1, EtOAc-Hexan, Rf = 0,65, UV und PMA) einzelner Fleck.
    • H. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl)hydroxyamino]butansäure
  • Ref. Naraska, K, et al. Bull. Chem. Soc. Japan 45, Seite 3724 (1972)
  • 1) Zu einer gerührten Lösung des Esters von Punkt G (523 mg, 1,24 mM) in 1%igem wäßrigen Aceton (5 ml) wurde CuO (198 mg, 2,47 mM, 2 Äq.) und CuCl&sub2;·2H&sub2;O (211 mg, 1,24 mM, 1 Äq.) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt und dann 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das rohe, schwarze Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, durch Celit filtriert, mit gesättigtem NH&sub4;Cl (3·) gewaschen und durch wasserfreies MgSO&sub4; filtriert. Konzentration des Filtrats unter reduziertem Druck ergab ein dunkelgrünes Öl, das dann in EtOAc aufgenommen wurde, mit 1,0 M H&sub2;SO&sub4; gewaschen wurde, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde und unter reduziertem Druck zu einem braunen Öl (464 mg) konzentriert wurde. DC (1 : 1, EtOAc-Hexan, Produkt berührt die Grundlinie, UV und PMA) zeigte eine polarere Verunreinigung an. Die rohe Verbindung wurde direkt zur nachfolgenden Hydrolyse des Methylesters eingesetzt.
  • 2) Zu einer gerührten Lösung des rohen Methylesters (464 mg, 1,24 mM) in Dioxan (4 ml) wurde eine 1,0 N LiOH-Lösung (2,5 ml, 2,5 mM) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc aufgeteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem orangen Öl konzentriert. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 305 mg der rohen Hydroxamsäure, die eine polarere, Grundlinien-Verunreinigung enthielt. Eine HP- 20 Säule wurde verwendet, um diese Verunreinigung zu entfernen.
  • Die rohe Säure (302 mg) wurde in 2 ml 1,0 N LiOH gelöst, um das Dilithiumsalz herzustellen. Diese Lösung wurde auf einer HP-20 Säule (200 ml Bettvolumen, 1 Inch Säulendurchmesser), eluiert mit einem Gradienten von H&sub2;O (100%) zu CH&sub3;CN (100%), chromatographiert. Produkt enthaltende Fraktionen wurden unter reduziertem Druck zu einem gelbbraunen Öl (175 mg) konzentriert. Das Öl wurde in 5 ml H&sub2;O gelöst, mit 5%igem KHSO&sub4; angesäuert, mit EtOAc extrahiert und die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen und unter reduziertem Druck zu einem leicht gelbbraunen, kristallinen Feststoff konzentriert. Eine Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergab 157 mg (35%) der Hydroxamsäure als gelbbraune Kristalle (Schmp. 70-72ºC) mit übereinstimmenden NMR-Daten (270 MHz, CDCl&sub3;). DC (7 : 2 : 1, i-PrOH-NH&sub4;OH-H&sub2;O, Rf = 0,54, UV und PMA) einzelner Fleck.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub4;: C, 69,78; H, 8,64; N, 3,87.
  • Gef. C, 69,60; H, 8,58; N, 3.91.
    • Beispiel 4 4-[(3-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäure A. 3-Formylmethylbenzoat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Carboxybenzaldehyd (Pfaltz & Bauer, Lieferant, 1,0 g, 6,66 mM) in trockenem THF (30 ml) bei 0ºC wurde durch Pipetten-Portionen eine etherische Lösung Diazomethan gegeben. Nachdem DC anzeigte, daß die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingedampft, wobei 1,0 g (92%) des Methylesters als gelber, niedrig schmelzender, kristalliner Feststoff mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurde. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,84, UV und PMA.
    • B. (Z)-3-(1-Decenyl)benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung des Phosphoniumsalzes CH&sub3;(CH&sub2;)&sub8;P&spplus;Ph&sub3;Br&supmin;, (hergestellt wie in Beispiel 1 Teil A beschrieben) (4,72 g, 8,6 mM, 1,4 Äq) in wasserfreiem THF (42 ml) unter Argon und auf -78ºC (Trockeneis/Aceton) gehalten, wurde tropfenweise eine 2,5 M Lösung von n- Butyllithium in Hexan (2,44 ml, 6,09 mM, 1 Äq.) gegeben. 15 Minuten nach beendeter Reaktion wurde HMPA (6,34 ml, 36,5 mM, 6 Äq.) zu der orangeroten Lösung gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe des Aldehyds von Punkt A (1,0 g, 6,09 mM) in THF (10 ml) über einen Zeitraum von 1,0 Stunden. Das Gemisch wurde auf 0ºC (Eisbad) über einen Zeitraum von 30 Minuten erwärmt und dann zu 100 ml H&sub2;O gegeben. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigtem NH&sub4;Cl gewachen und unter reduziertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (8 : 2) Hexan-CH&sub2;Cl&sub2;, flashchromatographiert. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 1,436 g (86%) des gewünschten Wittig-Produkts als farbloses Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,90, UV und PMA.
    • C. (Z)-3-(1-Decenyl)benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Methylesters von Punkt B (1,409 g, 5,13 mM) in Dioxan (20 ml) unter Argon wurde 1,0 N LiOH (7,7 ml, 7,7 mM, 1,5 Äq.) gegeben und das Gemisch bei 50ºC (Ölbad) 75 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Eindampfen unter reduziertem Druck ergab 1,36 g (99%) der gewünschten Säure als niedrig schmelzenden, weißen, kristallinen Feststoff mit übereinstimmenden NMR- Daten (60 MHz, CDCl&sub3;). DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf Säure = 0,51, UV und PMA.
    • D (1). 4-(N-Benzyloxyamino)butansäure-Lithiumsalz
  • Zu einer gerührten Lösung der geschützten Hydroxamsäure aus Beispiel 3, Teil B (1,5 g, 7,8 mM) in Dioxan (20 ml) und unter Argon wurde 1,0 N LiOH (15,7 ml, 15,7 mM) gegeben. Die gelbe Lösung wurde dann unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt, gekühlt und dann mit einigen Tropfen Eisessig auf einen pH- Wert von 8,0 angesäuert. Das rohe Produktgemisch wurde dann im nächsten Schritt verwendet. DC (9 : 1, CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf 0,31, PMA + UV) zeigte einen polareren Produktfleck an.
    • D(2). (Z)-4-[[3-(1-Decenyl)benzoyl]benzyloxyamino]butansäuremethylester
  • Zu einer Lösung der Säure von Punkt C (1,35 g, 5,18 mM) in Aceton (20 ml) und Et&sub3;N (590 ul, 5,7 mM, 1,1 Äq.) bei -10ºC (Trockeneis/Aceton) wurde Ethylchlorformiat (545 ul, 5,7 mM, 1,1 Äq.) gegeben und das Gemisch unter Argon bei -10ºC 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in eine gerührte, gekühlte (-10ºC) Lösung des Lithiumsalzes (PhCH&sub2;ONH(CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;&supmin;Li&spplus;) von Punkt D(1) in Dioxan (7,11 mM, 1,4 Äq.) gegeben und dann bei Raumtemperatur unter Argon 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem Öl eingedampft. DC (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;- CH&sub3;OH, Rf Säure = 0,41, UV und PMA.
  • Die entstandene rohe Säure wurde in Ether (50 ml) gelöst, auf 0ºC gekühlt und mit einer etherischen Lösung von Diazomethan behandelt. Das rohe Gemisch wurde zu einem Öl eingedampft und dann an Aluminiumoxid (act. = 2), eluiert mit (9 : 1) Hexan-Aceton, chromatographiert. Produktenthaltende Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 1,348 g (56%) des gewünschten Methylesters als gelbes Öl erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc- Hexan, Rf CH&sub3;-Ester = 0,52, UV und PMA.
    • E. 4-[(3-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäuremethylester
  • Argon wurde durch eine Lösung des Benzylhydroxamats von Punkt D (1,348 g, 2,9 mM) in absolutem Ethanol (30 ml) 5 Minuten geperlt bevor man 20%iges Palladiumhydroxid auf Kohle (162 mg) zugab und unter H&sub2; über Nacht rührte. Das Gemisch wurde durch einen Pfropfen Celit, der an Whatman LPS-1 Silicagel geschichtet war, filtriert und dann zu einem braunen Öl eingedampft. Eine Flashchromatographie an LPS-1 Silicagel, eluiert mit (9 : 1) Benzol-EtOAc ergab 350 mg (32%) der gewünschten Hydroxamsäure als klares Öl. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,61, UV und PMA.
    • F. 4-[(3-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Methylesters von Punkt E (350 mg, 0,927 mM) in Dioxan (5 ml) wurde 1,0 N LiOH (1,9 ml, 1,9 mM, 2 Äq.) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die klare gelbe Lösung wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem weißlichen, kristallinen Feststoff eingedampft. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 191 mg (57%) der gewünschten Säure als strohfarbene Kristalle mit einem Schmp. von 77- 79ºC und übereinstimmenden NMR-Daten (270 MHz, CDCl&sub3;).
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub3;NO&sub4;: C, 69,39; H, 9,15; N, 3,85.
  • Gef. C, 69,18; H, 9,14; N, 3.82.
    • Beispiel 5 4-[(2-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäure-Dilithiumsalz A. 2-Formylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Carboxybenzaldehyd (5,0 g, 33,3 mM) in Ether (100 ml) und THF (5 ml) bei 0ºC wurde eine etherische Lösung von Diazomethan durch Pipetten- Portionen gegeben bis die Methylesterbildung beendet war (d. h., bis eine leicht gelbe Farbe bestehen blieb). Das Gemisch wurde eingedampft, wobei 5,48 g (98%) des gewünschten Aldehyds als leicht gelbes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurde. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf Produkt = 0,83, UV und PMA, einzelner Fleck.
    • B. 2-(1-Decenyl)benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten, gekühlten (-78ºC, Trockeneis/Aceton) Lösung von Nonyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt wie in Beispiel 1 Teil A beschrieben) (12,09 g, 22 mM, 1,2 Äq.) in trockenem THF (125 ml) wurde tropfenweise unter Argon eine 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexan (7,32 ml, 18,3 mM, 1 Äq.) gegeben. Zwanzig Minuten nach beendeter Zugabe wurde HMPA (19 ml, 110 mM, 6 Äq.) zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe des Aldehyds von Punkt A (3,0 g, 183 mM) in 25 ml THF über einen Zeitraum von 1,5 Stunden. Das Gemisch wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 0ºC (Eisbad) erwärmt, dann zu 200 ml H&sub2;O gegeben und mit Ethylacetat (2·) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NH&sub4;Cl gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem dicklich braunen Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde über LPS-1 Silicagel, eluiert mit (8 : 2) Hexan-CH&sub2;Cl&sub2;, flashchromatographiert. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 1,65 g (33%) des gewünschten Wittig-Produkts (Gemisch der cis- und trans- Isomeren wurden erhalten) als klares Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf Produkt = 0,80, UV und PMA, einzelner Punkt.
    • C. 2-(1-Decenyl)benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Methylesters von Punkt B (1,61 g, 5,87 mM) in Dioxan (30 ml) wurde eine 1,0 N LiOH- Lösung (11,7 ml, 11,7 mM, 2 Äq.) gegeben und das Gemisch bei 75ºC (Ölbad) unter Argon 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 1,5 g (98%) der gewünschten Säure als leicht gelbes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf Produkt = 0,51, berührt die Grundlinie, UV und PMA, einzelner Fleck.
    • D. 4-(Benzyloxyamino)butansäure-tetrabutylammoniumsalz
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung, die in Beispiel 3 Teil B hergestellt wird (5,74 g, 30,0 mM) in Dioxan (50 ml) wurde Tetrabutylammoniumhydroxid (36 mM, 23,4 ml einer 40%igen Lösung) unter Argon gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ein Überschuß an Base wurde mit 1,0 N HCl (6 ml, 6 mM) neutralisiert und dann wurde das rohe Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde azeotrop (4·) mit CH&sub3;CN abdestiliert, um Trockenheit sicherzustellen, dann unter reduziertem Druck aufbewahrt. DC (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf Produkt = 0,48, UV und PMA, einzelner Fleck.
    • E. 4-[[2-(1-Decenyl)benzoyl]benzyloxyamino]butansäuremethylester
  • Zu einer gekühlten (0ºC, Eisbad) Lösung der Säure von Punkt C (1,65 g, 6,34 mM) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) und Et&sub3;N (0,976 ml, 7,0 mM, 1,1 Äq.) wurde Diethylchlorphosphat (1,01 ml, 7,0 mM, 1,1 Äq.) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und dann 5 g des Salzes von Punkt D in 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein rohes Öl erhalten wurde. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf= 0,23, UV und PMA.
  • Um den Methylester herzustellen, wurde das rohe Öl in Ether (45 ml) und THF (5 ml) gelöst, auf 0ºC (Eisbad) gekühlt und mit einer etherischen Lösung von Diazomethan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Öl (3,33 g) eingedampft, das in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen wurde und an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (9 : 1) Hexan-Aceton, flashchromatographiert wurde. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 419 mg (14,2%) des gewünschten Hydroxamat-Methylesters als leicht gelbes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurden. DC (-9 : 1) EtOAc-Hexan, Rf= 0,72, beide Isomeren sind sichtbar, UV und PMA.
    • F. 4-[(2-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäuremethylester
  • Argon wurde durch eine Lösung des Benzylhydroxamats von Punkt E (393 mg, 0,844 mM) in absolutem EtOH (15 ml) 15 Minuten geperlt, bevor man 20%iges Palladiumhydroxid-auf- Kohle (59 mg) zugab und das Gemisch unter H&sub2; in einer Parr- Apparatur 7 Stunden schüttelte. Das Gemisch wurde durch einen Pfropfen Celit, der an Whatman LPS-1 Silicagel geschichtet ist, filtriert, wobei 300 mg (94%) der gewünschten Hydoxamsäure als gelbbraunes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurde. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf= 0,52, UV und PMA.
    • G. 4-[(2-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäuredilithiumsalz
  • Zu einer gerührten Lösung des Methylesters von Punkt F (300 mg, 0,795 mM) in Dioxan (4 ml) wurde eine 1,0 N LiOH- Lösung (1,6 ml, 1,6 mM, 2 Äq.) gegeben und das Gemisch unter Argon 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit H&sub2;O verdünnt, mit Ether (um nicht-polare Verbindungen zu entfernen) extrahiert, die wäßrige Phase mit 1,0 N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat rück-extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalz- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. DC (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf Säure= 0,11, UV und PMA.
  • Das rohe Öl wurde in 1,0 N LiOH (3 ml) gelöst und an HP- 20, eluiert mit einem Gradienten von reinem H&sub2;O → (50 : 50) H&sub2;O-CH&sub3;CN, chromatographiert. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 120 mg (40%) der gewünschten Säure als weißes Pulver mit übereinstimmenden NMR-Daten erhalten wurden.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub4;Li&sub2;: C, 67,19; H, 8,32; N, 3,73.
  • Gef. C, 67,58; H, 8,77; N, 3.72.
    • Beispiel 6 4-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäureethylester A. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]benzyloxyamino]butansäureethylester
  • Vorgewaschenes Natriumhydrid (188 mg, 7,52 mM, 1,1 Äq.) wurde zu einer Lösung des Hydroxamats (2,5 g, 6,84 mM), das in Beispiel 1 Teil D hergestellt wurde, in trockenem Toluol (14 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 15 Minuten gerührt. Ethyl-4-iodbutyrat (3,31 g, 13,68 mM, 2,0 Äq.) wurde dann zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das rohe Gemisch wurde gekühlt, zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (3 : 2) Petrolether-Ether, flashchromatographiert. Produktenthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 2,82 g (86%) des gewünschten alkylierten Produkts als leicht gelbes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (270 MHz, CDCl&sub3;) erhalten wurden. DC (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-EtOAc, Rf Produkt = 0,52, UV + PMA.
    • B. 4-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäureethylester
  • Argon wurde 5 Minuten durch eine Lösung des Hydroxamats von Punkt B (481 mg, 1,003 mM) in absolutem Ethanol (10 ml) geperlt, bevor man 20%iges Palladiumhydroxid-auf-Kohle (58 mg) zugab und unter H&sub2; 4 Stunden rührte. Das Gemisch wurde dann durch einen Pfropfen Celit, der an Whatman LPS-1 Silicagel geschichtet ist, filtriert, zu einem weißen Feststoff eingedampft und aus EtOAc-Hexan umkristallisiert, wobei 340 mg (87%) der gewünschten Hydroxamsäure als weißer kristalliner Feststoff mit einem Schmp. von 68-69ºC und mit übereinstimmenden NMR-Daten (270 MHz, CDCl&sub3;) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,43, UV + PMA.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub7;NO&sub4;: C, 70,55; H, 9,52; N, 3,58.
  • Gef. C, 70,64; H, 9,59; N, 3.45.
    • Beispiel 7 (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]methoxyamino]butansäuredicyclohexylaminsalz (1 : 1) A. (Z)-4-(1-Decenyl)-N-methoxybenzamid
  • Zu einer Lösung der Benzoesäure (2,0 g, 7,68 mM), die in Beispiel 1 Teil C hergestellt wurde, in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (1,25 g, 9,22 mM, 1,2 Äq.) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,90 g, 9,22 mM, 1,2 Äq.) gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Methoxylamin-Hydrochlorid (1,28 g, 15,36 mM, 2 Äq.) und Triethylamin (2,14 ml, 15,36 mM, 2 Äq.) wurden zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, eingedampft, in Ethylacetat aufgenommen und wieder filtriert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 5%iger KHSO&sub4;-, gesättigter NaHCO&sub3;- und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde an LPS-1 Silicagel, eluiert mit (7 : 3) Hexan-Ethylacetat, flashchromatographiert. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 2,023 g (91%) der gewünschten Titelverbindung, 1,664 g des cis-Isomers, 359 mg des trans-Isomers, als niedrigschmelzender, weißer Feststoff mit übereinstimmenden NMR- Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,39, UV und PMA.
    • B. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]methoxvamino]butansäureethylester
  • Zu einer Lösung des Methylhydroxamats von Punkt A (400 ml, 1,38 mM) in trockenem Toluol (6 ml) wurde vorgewaschenes NaH (38 mg, 1,52 mM) gegeben und das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Ethyl-4-iodbutyrat (668 mg, 2,76 mM) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Argon unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt, zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt und die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, an wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde über LPS-1 Silicagel, eluiert mit (3 : 2) Petrolether-Ether, flashchromatographiert. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 539 mg (96,6%) des gewünschten N- alkylierten Produkts als leicht gelbes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) erhalten wurden. DC (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-EtOAc, Rf Produkt = 0,57, UV und PMA, einzelner Fleck.
    • C. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]methoxyamino]butansäure
  • Zu einer Lösung des Ethylesters von Punkt B (435 mg, 1,08 mM) in Dioxan (10 ml) wurde 1,0 N LiOH (2,20 ml, 2 Äq.) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde an LPS-1 Silicagel, eluiert nacheinander mit (85-15) Hexan-Aceton und (95-5) CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, flashchromatographiert. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 234 mg (58%) der Säure als klares Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (270 MHz, CDCl&sub3;) erhalten wurden.
    • D. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]methoxyamino]butansäure-dicyclohexylaminsalz (1 : 1)
  • Das Dicyclohexylaminsalz wurde durch Lösen der Säure von Punkt C in EtOAc (1 ml) und Behandeln dieser mit Dicyclohexylamin (126 ul, 1,1 Äq.) hergestellt. Das Gemisch wurde eingedampft und dann aus kaltem Petrolether umkristallisiert, wobei 309 mg (89% Umwandlung aus der Säure) des Methylhydroxamats als das Dicyclohexylaminsalz erhalten wurden.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C, 73,34; H, 10,14; N, 5,03.
  • Gef. C, 73,60; H, 10,26; N, 4,94.
    • Beispiel 8 N-(4-Amino-4-oxobutyl)-4-decyl-N-hydroxybenzamid A. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]benzyloxyamino]butansäure
  • Zu einer Lösung des Ethylesters von Beispiel 6 Teil A (547 mg, 1,14 mM) in Dioxan (5 ml) wurde 1,0 N LiOH (2,3 ml, 2 Äq.) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 489 mg (95%) der Säure als klares Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf Säure = 0,09, UV und PMA.
    • B. N-(4-Amino-oxobutyl)-4-(1-decenyl)-N-benzyloxybenzamid
  • Zu einer Lösung der Säure von Punkt A (489 mg, 1,08 mM) und NEt&sub3; (181 ul, 1,3 mM) in trockenem CH&sub3;CN (5 ml) wurde Isobutylchlorformiat (169 ul, 1,3 mM, 1,2 Äq.) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 1 Stunde gerührt. Konzentriertes NH&sub4;OH (3 ml) wurde tropfenweise zugegeben, das Gemisch 30 Minuten gerührt, dann zwischen 0,1 N HCl und EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalz Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde an Aluminiumoxid (neutrale Aktivität = 2) mit (1 : 1) EtOAc-Hexan und (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH chromatographiert, gefolgt von Chromatographie an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit reinem EtOAc. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 290 mg (59%) des Amids als klares Öl mit übereinstimmenden NMR- Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) reines EtOAc, Rf = 0,14, UV und PMA.
    • C. N-(4-Amino-4-oxobutyl)-4-decyl-N- hydroxybenzamid
  • Argon wurde 5 Minuten durcheine Lösung des Benzylhydroxamats von Punkt B (290 mg) in CH&sub3;OH (5 ml) geperlt, bevor man 20%iges Paliadiumhydroxid-auf-Kohle (35 mg, 12 Gew.-%) zugab und unter H&sub2; 2 Stunden rührte. Das Gemisch wurde dann durch Celit filtriert, eingedampft, in EtOAc aufgenommen, durch wasserfreiem MgSO&sub4;-Pulver filtriert und zu einem weißlichen Feststoff eingedampft. Zwei Umkristallisationen (aus EtOAc-Hexan, dann Aceton-Hexan) ergaben 139 mg (60%) des Amids als strohfarbene Kristalle mit einem Schmp. von 131-133ºC und mit übereinstimmenden NMR-Daten (270 MHz, CDCl&sub3;).
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C, 69,58; H, 9,45; N, 7,73.
  • Gef. C, 69,60; H, 9,40; N, 7,63.
    • Beispiel 9 4-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäure A. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]benzyloxyamino]butansäure
  • Zu einer magnetisch gerührten Lösung der Benzoesäure (hergestellt in Beispiel 1 Teil C) (1,97 g, 7,57 mM) in trockenem Aceton (20 ml) bei -10ºC (Trockeneis/Aceton) und unter Argon wurde Isobutylchlorformiat (1,1 ml, 8,48 mM), gefolgt von Et&sub3;N (1,2 ml, 7,57 mM), gegeben. Dieses wurde 30 Minuten bei -10ºC gerührt, dann in eine gekühlte Lösung (-15ºC) des Hydrolyse-Produkts, das wie in Beispiel 4 Teil D(1) hergestellt wurde, filtriert. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei -10ºC (Trockeneis/Aceton) gerührt, dann ließ man es auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalz- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem gelben Öl (5,0 g) konzentriert. Eine Flashchromatographie an LPS-1 Silicagel, eluiert mit (7 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-Aceton ergab 680 mg (20%) des Amids als weißen Feststoff mit übereinstimmenden NMR-Daten.
    • B. 4-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino]butansäure
  • Das Amid von Punkt A (680 mg, 1,51 mM) wurde in absolutem Ethanol (20 ml) gelöst, dann durch Perlen von Argon durch die Lösung entgast. 20%iges Palladium auf Kohle (82 mg, 12 Gew.-%) wurde zugegeben und das Gemisch unter H&sub2; 2 Stunden gerührt. Das rohe Gemisch wurde dann durch trockenes gepacktes Celit filtriert und unter reduziertem Druck zu einem gelbbraunen Feststoff konzentriert. Dieser wurde in EtOAc gelöst und durch gepacktes MgSO&sub4; (wasserfrei) filtriert, wobei der verbliebene Katalysator entfernt wurde. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen gebrochenweißen Feststoff, der einmal aus EtOAc-Hexan umkristallisiert wurde, wobei 410 mg (75%) des gewünschten Produkts als leicht pupurfarbene Kristalle mit einem Schmp. von 98-100ºC und mit übereinstimmenden NMR-Daten erhalten wurden. DC (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf = 0,23, UV und PMA.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub3;NO&sub4;: C, 69,39; H, 9,15; N, 3,85.
  • Gef. C, 69,57; H, 9,06; N, 3.90.
    • Beispiel 10 5-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino)pentansäure A. (Z)-5-[[4-(1-Decenyl)benzoyl)benzyloxyamino)pentansäureethylester
  • Vorgewaschenes NaH (51 mg, 2,11 mM, 1,1 Äq.) wurde zu einer Lösung des Hydroxamats (700 mg, 1,92 mM), das wie in Beispiel 1 Teil D beschrieben hergestellt wurde, in trockenem Toluol (10 ml) gegeben und das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Ethyl-5-iodvalerat (1,48 g, 5,76 mM, 3 Äq.) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Das verbliebene Ausgangsmaterial wurde durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Akt. = 1), eluiert mit (1 : 1) Petrolether-Ether, entfernt. Produktfraktionen wurden eingedampft, dann an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (3 : 2) petrolether-Ether, flashchromatographiert. Produktfraktionen wurden eingedampft, wobei 760 mg (80%) des N-alkylierten Produkts als klares Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) Petrolether-Ether, Rf = 0,42, UV und PMA.
    • B. 5-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino)pentansäureethylester
  • Argon wurde 5 Minuten durcheine Lösung des Benzylhydroxamats von Punkt A (750 mg) in Methanol (10 ml) geperlt, dann wurden 20%iges palladiumhydroxid-auf-Kohle (90 mg, 12 Gew.-%) zugegeben und das Gemisch unter H&sub2; 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde dann durch Celit filtriert, eingedampft, in Ethylacetat aufgenommen, durch pulverisiertes wasserfreiem MgSO&sub4; filtriert und eingedampft, wobei 590 mg (96%) der gewünschten Hydroxamsäure als weißlicher Feststoff mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 60 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,68, UV + PMA.
    • C. 5-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino]pentansäure
  • Zu einer Lösung des Ethylesters von Punkt B (590 mg, 1,45 mM) in Dioxan (8 ml) wurde 1,0 N LiOH (2,9 ml, 2 Äq.) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 40 Minuten gerührt. Das Gemisch-wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem weißlichen Feststoff eingedampft. Eine Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergab 439 mg (80%, analytisch) der gewünschten Säure als leicht purpurfarbene Kristalle mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz). DC reines EtOAc, Rf = 0,44, UV und PMA.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;NO&sub4;: C, 69,99; H, 9,35; N, 3,71.
  • Gef. C, 69,94; H, 9,33; N, 3.80.
    • Beispiel 11 (4-Decyl-N-hydroxybenzamid)essigsäure A. 4-Decylbenzoesäure
  • Argon wurde 5 Minuten durch eine Lösung der ungesättigten Säure von Beispiel 1 Teil C (1,0 g) in Methanol (20 ml) geperlt. 10%iges Palladium-auf-Kohle wurde zugegeben und das Gemisch in einer Parr-Apparatur 4 Stunden unter H&sub2; gerührt. Das Gemisch wurde durch Celit filtriert und eingedampft, wobei 960 mg (97%) der gewünschten gesättigten Säure mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;&sub1; 60 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,75, UV + PMA.
    • B. 4-Decyl-N-benzyloxybenzamid
  • Zu einer Lösung der Säure von Punkt A (900 mg, 3,43 mM) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (557 mg, 4,12 mM, 1,2 Äq.) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (850 mg, 4,12 mM, 1,2 Äq.) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 1 Stunde gerührt. Triethylamin (1,20 ml, 8,58 mM, 2,5 Äq.) und O-Benzylhydroxylamin- Hydrochlorid (1,37 g, 8,58 mM, 2,5 Äq.) wurden dann zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, eingedampft, in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 5%igem KHSO&sub4; und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Der rohe Feststoff wurde an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (9 : 1) Hexan-EtOAc, flashchromatographiert. Produktenthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei 1,11 g (87%) des gewünschten Benzylhydroxamats als weiße Plättchen, Schmp. = 82-83ºC, nach Umkristallisation aus EtOAc-Hexan, erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,59, UV und PMA.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;NO&sub2;: C, 78,44; H, 9,05; N, 3,81.
  • Gef. C, 78,32; H, 9,16; N, 3,75.
    • C. N-(3-Prop-1-enyl)-4-decyl-N-benzyloxybenzamid
  • Zu einer Lösung des Benzylhydroxamats von Punkt B (500 mg, 1,36 mM) in trockenem Toluol (6 ml) wurde vorgewaschenes NaH (36 mg, 1,50 mM, 1,1 Äq.) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur zwanzig Minuten gerührt, vor der Zugabe von Allylbromid (294 ul, 3,4 mM, 2,5 Äq.) und Rückflußbehandlung über Nacht. Das Gemisch wurde gekühlt, zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde an neutralem Aluminiumoxid (Akt. = 1), eluiert mit (1 : 1) Petrolether-Ether, chromatographiert. Produktfraktionen wurden eingedampft, wobei 510 mg (92%) des N-alkylierten Produkts als leicht gelbes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz), erhalten wurden. DC (1 : 1) Petrolether-Ether, Rf = 0,59, UV und PMA.
    • D. (4-Decyl-N-benzyloxybenzamido)essigsäure-methylester
  • Das N-Alkylbenzylhydroxamat von Punkt C (490 mg, 1,202 mM) wurde in EtOAc (6 ml) gelöst, auf -78ºC gekühlt und mit O&sub2; gespült, bevor man Ozon durch die Lösung perlen ließ bis eine blaß-blaue Farbe bestehen blieb. Überschuß an Ozon wurde mit perlendem N&sub2; ausgespült, dann die ozonisierte Lösung mit Jones-Reagenz (1,0 ml) bei -78ºC behandelt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnte mit EtOAc und wusch die organische Phase nacheinander mit H&sub2;O und Kochsalz-Lösung, dann wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem rohen Öl eingedampft. DC (95 : 5) CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf Säure = 0,21, UV und PMA.
  • Das rohe Öl wurde in Et&sub2;O (10 ml) gelöst, auf 0ºC (Eisbad) gekühlt und mit einer etherischen Lösung von Diazomethan behandelt. Das Gemisch wurde eingedampft und an Whatman LPS-1 Silicagel, eluiert mit (9 : 1) Hexan-EtOAc, chromatographiert. Produktfraktionen wurden eingedampft, wobei 288 mg (55% für die gesamte Reaktionfolge) des gewünschten Methylesters als ein klares Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) erhalten wurden. DC (9 : 1) Hexan-EtOAc, Rf CH&sub3;-Ester = 0,10, UV und PMA.
    • E. (4-Decyl-N-hydroxybenzamido)essigsäure-methylester
  • Argon wurde 5 Minuten durcheine Lösung des Benzylhydroxamats von Punkt D (270 mg) in CH&sub3;OH (8 ml) geperlt, dann wurden 20%iges Palladiumhydroxid-auf-Kohle (32 mg, 12 Gew.-%) zugegeben und das Gemisch unter H&sub2; 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch Celit filtriert, eingedampft, in EtOAc aufgenommen, durch wasserfreiem MgSO&sub4; filtriert und eingedampft, wobei 213 mg (99%) der Hydroxamsäure von Punkt E als violetter, niedrigschmelzender, kristalliner Feststoff erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,58, UV und PMA.
    • F. (4-Decyl-N-hydroxybenzamid)essigsäure
  • Zu einer Lösung des Methylesters von Punkt E (210 mg, 0,578 mM) in Dioxan (6 ml) wurde 1,0 N LiOH (1,16 ml, 1,16 mM, 2 Äq.) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem weißlichen Feststoff eingedampft. Eine Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergab 166 mg (82%) der gewünschten Säure als weiße Kristalle mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz). DC (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf = 0,10, UV und PMA. Schmp. 128-130ºC.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub4;: C, 68,03; H, 8,71; N, 4,18.
  • Gef. C, 67,88; H, 8,89; N, 4,19.
    • Beispiel 12 4-[[3-(1-Decenyl)benzoyl]hydroxyamino]butansäure A. (Z)-3-(1-Decenyl)-N-(tetrahydropyran-2-yloxy)benzamid
  • Zu einer Lösung der Benzoesäure (800 mg, 3,07 mM), hergestellt wie in Beispiel 4 Teil C beschrieben, in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (497 mg, 3,68 mM) und DCC (759 mg, 3,68 mM) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 1 Stunde gerührt. O- Tetrahydropyran-2-ylhydroxylamin (719 mg, 6,14 mM, 2 Äq.), hergestellt wie in Beispiel 2 Teil A beschrieben, wurde zugegeben, das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, filtriert, eingedampft und an Silicagel-LPS-1, eluiert nacheinander mit (7 : 3) → (6 : 4) Petrolether-Ether, chromatographiert. Produktfraktionen wurden eingedampft, wobei 764 mg (69%) des gewünschten O-THP-Hydroxamats als leicht gelbes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) erhalten wurden. DC (1 : 1) Et&sub2;O-Petrolether, Rf = 0,30, UV und PMA.
    • B. (Z)-4-[[3-(1-Decenyl-benzoyl]tetrahydropyran- 2-yloxyamino]butansäureethylester
  • Vorgewaschenes NaH (53 mg, 2,21 mM, 1,1 Äq.) wurde zu einer Lösung des O-THP-Hydroxamats von Punkt A (724 mg, 2,01 mM) in trockenem Toluol (10 ml) gegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Ethyl-4- iodbutyrat (1,46 g, 6,03 mM, 3 Äq.) wurde zugegeben, das Gemisch über Nacht unter Rückfluß gekocht, dann zwischen 5%igem KHSO&sub4; und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde durch Flashchromatographie, eluiert mit einem (95 : 5) Hexan-Aceton- Gemisch, gereinigt. Produktfraktionen wurden eingedampft, wobei 637 mg (67%) des gewünschten N-alkylierten Produkts als leicht-gelbes Öl mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) erhalten wurden. DC (8 : 2) Hexan-Aceton, Rf = 0,47, UV und PMA.
    • C. 4-[[3-(1-Decenyl)benzoyl]hydroxyamino]butansäureethylester
  • Eine gerührte Lösung des O-THP-Hydroxamats von Punkt B (617 mg) in (3 : 2 : 2) HOAc:THF:H&sub2;O (5 ml) wurde auf 55ºC über Nacht unter Argon erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit EtOAc verdünnt, die organische Phase nacheinander mit gesättigter NaHCO&sub3;- und Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 514 mg der rohen Hydroxamsäure als hellbraunes Öl erhalten wurden. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,52 (mit Berühren der Grundlinie), UV und PMA. Die Verbindung wurde nachfolgend ohne weitere Reinigung hydrolysiert.
    • D. 4-[[3-(1-Decenyl)benzoyl]hydroxyamino]-butansäure
  • Eine Lösung des Ethylesters von Punkt C (498 mg, 1,26 mM) in Dioxan (6 ml) wurde mit 1,0 N LiOH (2,52 ml, 2 Äq.) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 5%igem KHSO&sub4; und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde aus Hexan unter Kühlen und Kratzen kristallisiert und dann aus EtOAc-Hexan umkristallisiert, wobei 380 mg (81% analytische Ausbeute über die letzten zwei Stufen) der gewünschten Hydroxamsäure als stroh-gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 71-73ºC und mit übereinstimmenden NMR-Daten (CDCl&sub3;, 270 MHz) erhalten wurden. DC (9 : 1) CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, Rf = 0,50, UV und PMA
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub4;: C, 69,77; H, 8,64; N, 3,88.
  • Gef. C, 69,56; H, 8,71; N, 3.76.
    • Beispiel 13 3-Decyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil B p-Formylbenzoesäuremethylester durch m-Formylbenzoesäuremethylester ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 14 2-Decyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil B p-Formylbenzoesäuremethylester durch o- Formylbenzoesäuremethylester ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 15 4-Decyl-N-hydroxy-N-ethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Methyliodid durch Ethyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 16 4-Decyl-N-hydroxy-N-benzylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Methyliodid durch Benzylbromid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 17 4-Decyl-N-hydroxy-N-benzylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Methyliodid durch Propyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 18 4-Decyl-N-hydroxy-N-butylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Butyliodid für Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 19 4-Decyl-N-hydroxy-N-i-butylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Methyliodid durch i-Butyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 20 4-Decyl-N-hydroxy-N-pentylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Methyliodid durch Pentyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 21 4-Decyl-N-hydroxy-N-hexylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Methyliodid durch Hexyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 22 4-Decyl-N-hydroxy-N-phenethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Methyliodid durch Phenethylbromid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 23 4-Decyl-N-hydroxy-N-octylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Methyliodid durch Octyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 24 4-Decyl-N-hydroxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Stufe E wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 25 4-Decyl-N-methoxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Methoxyamin-Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 26 4-Decyl-N-ethoxy-N-ethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Ethoxylamin-Hydrochlorid und in Teil E Methyliodid durch Ethyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 27 4-Decyl-N-propoxy-N-butylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Propoxylamin-Hydrochlorid und in Teil E Methyliodid durch Butyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 28 4-Decyl-N-pentoxy-N-ethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Pentoxylamin-Hydrochlorid für Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid und in Teil E Ethyliodid für Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 29 4-Decyl-N-hexyloxy-N-propylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Hexyloxylamin-Hydrochlorid und in Teil E Methyliodid durch Propyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 30 4-Decyl-N-ethoxy-N-benzylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Ethoxylamin-Hydrochlorid und in Teil E Methyliodid durch Benzyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 31 4-Decyl-N-propoxy-N-phenethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Propoxylamin-Hydrochlorid und in Teil E Methyliodid durch Phenethyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 32 4-Decyl-N-butoxy-N-pentylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Butoxylamin-Hydrochlorid und in Teil E Methyliodid durch n- Pentyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 33 4-Decyl-N-ethoxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Ethoxylamin-Hydrochlorid ersetzt und Stufe E weggelassen wird, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 34 4-Decyl-N-propoxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Propoxylamin-Hydrochlorid ersetzt und Stufe E wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 35 4-(1-Decenyl)N-methoxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Methoxylamin-Hydrochlorid ersetzt und Stufe F wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 36 4-(1-Decenyl)-N-ethoxy-N-ethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Ethoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, in Teil E Methyliodid durch Ethyliodid ersetzt und Stufe F wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 37 4-(1-Decenyl)-N-propoxy-N-butylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Propoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, in Teil E Methyliodid durch Butyliodid ersetzt und Stufe F wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 38 4-(1-Decenyl)-N-pentoxy-N-ethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Pentoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, in Teil E Methyliodid durch Ethyliodid ersetzt und Stufe F wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 39 4-(1-Decenyl)-N-hexyloxy-N-n-propylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Hexyloxylamin-Hydrochlorid ersetzt, in Teil E Methyliodid durch Propyliodid ersetzt und Stufe F wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 40 4-(1-Decenyl)-N-ethoxy-N-benzylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Ethoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, in Teil E Methyliodid durch Benzyliodid ersetzt und Stufe F wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 41 4-(1-Decenyl)-N-methoxy-N-phenethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Methoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, in Teil E Methyliodid durch Phenethyliodid ersetzt und Stufe F wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 42 4-(1-Decenyl)-N-methoxy-N-ethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Nethoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, in Teil E Methyliodid durch Ethyliodid ersetzt und Stufe F wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 43 4-(1-Decenyl)-N-ethoxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil D Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid durch Ethoxylamin-Hydrochlorid ersetzt und Stufen E und F wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 44 4-Undecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man in Teil A 1-Bromnonan durch 1-Bromdecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 45 4-Hexyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Brompentan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 46 4-Heptyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromhexan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 47 4-Octyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 48 4-Nonyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromoctan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 49 4-Dodecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromundecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 50 4-Pentadecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtetradecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 51 3 -Octyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 52 3-Heptyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromhexan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 53 3-Dodecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromundecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 54 3-Octadecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptadecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 55 3-Tetradecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtridecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 56 3-Hexyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 13, außer daß man 1-Brompentan durch 1-Bromnonan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 57 2-Hexyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Brompentan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 58 2-Octyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 59 2-Undecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromdecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 60 2-Pentadecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtetradecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 61 2-Heptadecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahren von Beispiel 1 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromhexadecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 62 2-Nonadecyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromoctadecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 63 4-(1-Hexenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2, außer daß man in Teil A 1-Bromnonan durch 1-Brompentan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 64 3-(1-Heptenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 2 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromhexan ersetzt und Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 65 3-(1-Nonenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 12, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromoctan ersetzt und in Teil B Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 66 3-(1-Undecenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 12, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromdecan ersetzt und in Teil B Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 67 3-(1-Tridecenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 12, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromdodecan ersetzt und in Teil B Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 68 3-(1-Pentadecenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 12, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtetradecan ersetzt und in Teil B Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 69 3-(1-Heptenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 12, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromhexan ersetzt und in Teil B Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 70 4-(1-Octenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 71 4-(1-Nonenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromoctan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 72 4-(1-Dodecenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromundecan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 73 4-(1-Tetradecenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtridecan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 74 4-(1-Hexadecenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Brompentadecan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 75 2-(1-Eicosenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 2 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromnonadecan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 76 2-(1-Octadecyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 2 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptadecan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 77 2-(1-Hexadecenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 2 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Brompentadecan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 78 2-(1-Tetradecenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 2 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtridecan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 79 2-(1-Dodecenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 2 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromundecan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 80 2-(1-Hexenyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 2 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Brompentan ersetzt und in Teil C Ethyl-4-iodbutyrat durch Methyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 81 4-[[4-Decylbenzoyl]hydroxyamino]butansäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, außer daß man Methyliodid durch Ethyl-4-iodbutyrat ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 82 5-[[3-Decylbenzoyl]hydroxyamino]pentansäure
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 13, außer daß man Methyliodid durch Ethyl-5-iodvalerat ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 83 5-[[2-Decylbenzoyl]hydroxyamino]pentansäure
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 und 14, außer daß man Methyliodid durch Ethyl-5-iodvalerat ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 84 5-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]hydroxyamino]pentansäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2, außer daß man Ethyl-4-iodbutyrat durch Ethyl-5-iodvalerat ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 85 5-[[4-(1-Heptenyl)benzoyl]methoxyamino]pentansäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromhexan ersetzt, Ethyl-4- iodbutyrat durch Ethyl-5-iodvalerat ersetzt und die Zugabe von Dicyclohexylamin wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 86 4-[[4-(1-Nonenyl)benzoyl]methoxyamino]butansäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromoctan ersetzt und die Zugabe von Dicyclohexylamin wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 87 5-[[4-(1-Undecenyl)benzoyl]methoxyamino]pentansäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromdecan ersetzt, Ethyl-4- iodbutyrat durch Ethyl-5-iodvalerat ersetzt und die Zugabe von Dicyclohexylamin wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 88 4-[[4-(1-Tridecenyl)benzoyl]methoxyamino]butansäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromdodecan ersetzt und die Zugabe von Dicyclohexylamin wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 89 3-[[4-(1-Hexenyl)benzoyl]ethoxyamino]pentansäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Brompentan ersetzt, Nethoxylamin-Hydrochlorid durch Ethoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, Ethyl-4-iodbutyrat durch Ethyl-3-iodvalerat ersetzt und die Zugabe von Dicyclohexylamin wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 90 5-[[3-(1-Tetradecenyl)benzoyl]propoxyamino]pentansäure
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 7 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtridecan ersetzt, Methoxylamin-Hydrochlorid durch Propoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, Ethyl-4-iodbutyrat durch Ethyl-5-iodvalerat ersetzt und die Zugabe von Dicyclohexylamin wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 91 4-[[4-(1-Octadecenyl)benzoyl]hexyloxyamino]butansäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptadecan ersetzt, Methoxylamin-Hydrochlorid durch Hexyloxylamin-Hydrochlorid ersetzt und die Zugabe von Dicyclohexylamin wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 92 4-[[2-(1-Octenyl)benzoyl]pentyloxyamino]butansäure
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 7 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptan ersetzt, Methoxylamin-Hydrochlorid durch Pentyloxylamin-Hydrochlorid ersetzt und die Zugabe von Dicyclohexylamin wegläßt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 93 (4-Dodecyl-N-hydroxybenzamid)essigsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromundecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 94 (4-Hexyl-N-hydroxybenzamid)essigsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Brompentan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 95 (3-Nonyl-N-hydroxybenzainid)essigsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 11 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromoctan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 96 (4-Tertadecyl-N-hydroxybenzamid)essigsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtridecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 97 (3-Pentadecyl-N-methoxybenzamid)essigsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 11 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtetradecan ersetzt und Benzyloxyamin-Hydrochlorid durch Methoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 98 (2-Nonadecyl-N-propoxybenzamid)essigsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 11 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromoctadecan und Benzyloxylamin-Hydrochlorid durch Propoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 99 (4-Heptyl-N-hydroxybenzamid)essigsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromhexan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 100 (3-Heptyl-N-hexyloxybenzamid)essigsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 11 und 13, außer daß man Benzyloxylamin-Hydrochlorid durch Hexyloxylamin-Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 101 (2-Decyl-N-heptyloxybenzamid)essigsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 11 und 14, außer daß man Benzyloxylamin-Hydrochlorid durch Heptyloxylamin-Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 102 N-(4-Amino-4-oxobutyl)-4-octyl-N-methoxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptan und Benzyloxylamin- Hydrochlorid durch Methoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 103 N-(4-Amino-4-oxobutyl)-4-tridecyl-N-ethoxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromdodecan und Benzyloxylamin- Hydrochlorid durch Ethoxylamin-Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 104 N-(4-Amino-4-oxobutyl)-4-decyl-N-methoxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8, außer daß man Benzyloxylamin-Hydrochlorid durch Methoxylamin- Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 105 N-(4-Amino-4-oxobutyl)-4-undecyl-N-hydroxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromdecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 106 N-(5-Amino-5-oxopentyl)-2-octyl-N-ethoxybenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 8 und 14, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromheptan, Benzyloxylamin-Hydrochlorid durch Ethoxylamin-Hydrochlorid und Ethyl-4-iodbutyrat durch Ethyl-3-iodvalerat ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 107 N-(4-N-Ethylamino-4-oxobutyl)-3-tetradecyl-N- hydroxybenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 8 und 13, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromtridecan und Ammoniumhydroxid durch Ethylamin ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 108 N-(4-Amino-4-oxobutyl)-4-nonadecyl-N-hydroxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8, außer daß man 1-Bromnonan durch 1-Bromoctadecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 109 (Z)-4-(1-Decenyl)-N-hydroxybenzamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung (300 mg, 0,83 mmol), wie sie in Beispiel 2 Teil B hergestellt wurde, in 6 ml CH&sub3;OH unter Argon wurde Pyridinium-4-Toluolsulfonat (210 mg, 1,0 Äq.) gegeben. Das Gemisch wurde auf 55ºC erhitzt und 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt und mit 1/2-gesättigtem Natriumchlorid (20 ml) und Kochsalz-Lösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Umkristallisation aus Hexan/EtOAc ergaben 200 mg (87%) der Titelverbindung als weißlichen Feststoff.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,23, UV und PMA, Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub2;: C, 74,14; H, 9,15; N, 5,09.
  • Gef. C, 73,90; H, 9,27; N, 5,39.
    • Beispiel 110 (Z)-4-Decyl)-N-hydroxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 Teil F, außer daß man die Verbindung von Beispiel 1 Teil E durch die Verbindung von Beispiel 109 ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 111 3-(1-Heptenyl)-N-hydroxybenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 109 und 13, außer daß man in Beispiel 1 Teil A 1-Bromnonan durch 1- Bromhexan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 112 4-(1-Tetradecenyl)-N-hydroxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 109, außer daß man in Beispiel 1 Teil A 1-Bromnonan durch 1- Bromtridecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 113 2-(1-Dodecenyl)-N-hydroxybenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 109 und 14, außer daß man in Beispiel 1 Teil A 1-Bromnonan durch 1- Bromundecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 114 4-(1-Nonadecenyl)-N-hydroxybenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 109, außer daß man in Beispiel 1 Teil A 1-Bromnonan durch 1- Bromoctadecan ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 115 N-Hydroxy-N-methyl-4-(4-phenylbutyl)benzamid A. 3-Phenylpropylphosphoniumbromid
  • Eine magnetisch gerührte Suspension von 1-Brom-3- phenylpropan (Aldrich, 13,7 ml, 90 mmol) und Triphenylphosphin (47,2 g, 180 mmol) wurde auf 100ºC (Ölbad) 2 Stunden erhitzt. Der entstandene weiße Feststoff wurde dann gekühlt und mit Ether (5·) verrieben und das meiste des unumgesetzten Triphenylphosphins entfernt wurde und das Wittig-Salz in 96% Ausbeute (40 g) erhalten wurde.
    • B. 4- (Phenyl-1-butenyl)benzoesäuremethylester
  • Zu einem Gemisch des Wittig-Salzes von Teil A (6,8 g, 1,2 Äq.) unter Argon, das in wasserfreiem THF (70 ml) gelöst und auf -78ºC gekühlt war, wurde n-BuLi (5,1 ml einer 2,4 M Lösung, 1,0 Äq.) gegeben. Nach 45 Minuten Rühren wurde destillierte Hexamethylphosphorsäure (HMPA) (14,4 ml) zum orangen Gemisch zugegeben, wobei es schwarz wurde. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wurde Formylbenzoesäuremethylester (2,0 g, 12,2 mmol) in trockenem THF (10 ml) tropfenweise zugegeben. Nach zwei Stunden Rühren bei -78ºC wurde es auf 0ºC (Eisbad) 1 Stunde erwärmt. H&sub2;O wurde zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-, (3·) und Kochsalz-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab ein gelbes Öl, welches an LPS-1 Silicagel, eluiert mit (95 : 5) Hexan:EtOAc, flashchromatographiert wurde. Produktenthaltende Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Wittig-Produkt als leicht gelbes Öl (2,72 g, 84%) erhalten wurde. DC (95 : 5) Hexan:EtOAc, Rf = 0,22, UV und PMA.
    • C. 4-(Phenyl-1-butenyl)benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Methylesters von Teil B (2,72 g, 10,2 mmol) in CH&sub3;OH (60 ml) und THF (10 ml) wurde eine 2,0 N NaOH-Lösung (15,3 ml) gegeben und das Gemisch unter Argon 0,75 Stunden unter Rückfluß gekocht und mit 1 N HCl (40,8 ml, 4,5 Äq.) gestoppt. Konzentration unter reduziertem Druck auf 1/3 des Volumens ergab einen weißen Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt und aus Hexan umkristallisiert wurde, wobei die Säure als weißer Feststoff, 2,2 g (86%) erhalten wurde. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,39, UV und PMA.
    • D. 4-(4-Phenyl-1-butenyl)-N-(tetrahydropyran-2- yloxy)benzamid
  • Zu einer 0ºC kalten Lösung der Säure von Teil C (2,0 g, 7,9 mmol) in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; unter Argon wurden nacheinander N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (1,96 g, 1,2 Äq.), 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) (1,28 g, 1,2 Äq.) und Tetrahydropyranylhydroxylamin (H&sub2;N-OTHP) (1,86 g, 2,0 Äq.) gegeben. Nach 0,5 Stunden ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte unter Argon 3 Stunden. Die Lösung wurde filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert, mit EtOAc verdünnt und wieder filtriert. Konzentration unter reduziertem Druck ergab ein goldfarbenes Öl, das an LPS-1 Silicagel, eluiert mit 7 : 3 Hexan/EtOAc, chromatographiert wurde. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl, 2,8 g (-100%) erhalten wurde.
    • E. 4-(4-Phenyl-1-butenyl)-N-methyl-N- (tetrahydropyran-2-yloxy)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Teil D (1,8 g, 5,1 mmol) unter Argon in 30 ml trockenem Toluol wurde NaH (1,1 Äq. 134 mg) gegeben. Man ließ das Gemisch 30 Minuten rühren und gab dann CH&sub3;I (0,95 ml, 3,0 Äq.) zu. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit EtOAc verdünnt und über 5%igem KHSO&sub4; verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das an LPS-1 Silicagel, eluiert mit (6 : 4) Hexan: EtOAc, chromatographiert wurde. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,6 g, 87%) als klares Öl erhalten wurde. DC (1 : 1) EtOAc- Hexan, Rf = 0,40, UV und PMA.
    • F. 4-(4-Phenylbutyl)-N-methyl-N- (tetrahydropyran-2-yloxy)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Teil E (500 mg, 1,37 mmol) in 10 ml CH&sub3;OH wurde Rhodium/Aluminiumoxid (5%) (50 mg) unter Argon gegeben. Wasserstoffgas wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Wasserstoff (Ballon) 0,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert (Millipore) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein klares Öl erhalten wurde, welches sofort im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • G. N-Hydroxy-N-methyl-4-(4-phenylbutyl)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Teil F (500 mg, 1,37 mmol) in 10 ml CH&sub3;OH unter Argon wurde Pyridinium- p-toluolsulfonat (344 mg, 1,0 Äq.) gegeben. Die Reaktion wurde auf 60ºC in einem Ölbad 5 Stunden erwärmt, dann mit EtOAc verdünnt und mit 10 ml Kochsalz-Lösung gewaschen, und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit Kochsalz-Lösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, welches aus Hexan/EtOAc umkristallisiert wurde, wobei das Titelprodukt (325 mg) (84%) als ein weißer Feststoff mit einem Schmp. von 62- 63,5ºC erhalten wurde. DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,28, UV und PMA. Das Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO&sub2;: C, 76,29; H, 7,47; N, 4,94.
  • Gef. C, 76,20; H, 7,52; N, 4,68.
    • Beispiel 116 N-Hydroxy-N-methyl-4-(4-phenyl-1-butenyl)benzamid
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Phenyl-1-butenyl)-N-methyl-N- (tetrahydropyran-2-yloxy)benzamid (hergestellt in Beispiel 1 Teil E) (500 mg, 1,37 mmol) in 12 ml CH&sub3;OH unter Argon wurde Pyridinium-4-toluolsulfonat (344 mg, 1,0 Äq.) gegeben. Das Gemisch wurde auf 55ºC erhitzt und 2,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt und mit 1/2 gesättigtem NaCl (20 ml) und Kochsalz-Lösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein leicht gelbes Öl erhalten wurde, das an Merck Silicagel, eluiert mit (7 : 3) Hexan:EtOAc, flashchromatographiert wurde. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung, 426 mg (85%) als ein goldfarbenes Öl erhalten wurde.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,18, UV und PMA, Produkt berührt die Grundlinie. Spuren Rf = 0,61.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: C, 76,84; H, 6,81; N, 4,98.
  • Gef. C, 76,80; H, 6,76; N, 4,71.
    • Beispiel 117 N-Hydroxy-N-methyl[1,1'-biphenylyl]-4-carboxamid A. 1,1'-Biphenylcarbonsäurechlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,1'-Biphenylcarbonsäure (1,0 g, 4,6 mmol) in 10 ml trockenem Benzol wurde unter Argonoxalylchlorid (0,40 ml, 2,0 Äq.) gegeben. Zu dieser Lösung wurde DMF tropfenweise in 10 Minuten-Intervallen gegeben, bis kein Gas mehr entstand und die Lösung leicht trüb wurde (2 Tropfen). Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann ohne Erhitzen in einem Rotavap eingedampft. Das rohe Produkt, ein weißer Feststoff, wurde direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
    • B. N-Hydroxy-N-methyl[1,1'-biphenylyl]-4- carboxamid
  • Zu einer 0ºC kalten Lösung von N-Methylhydroxylamin- Hydrochlorid (771 mg, 2 Äq.) in 7 ml THF:H&sub2;O (1 : 1) mit Triethylamin (1,43 ml, 3,0 Äq.) wurde die Verbindung von Teil A (-1,0 g, 4,6 mmol) in THF (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde dann 2 Stunden bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und die organische Phase wurde mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen kristallinen weißen Feststoff, der durch Filtration isoliert und mit Hexan gewaschen wurde, unter reduziertem Druck über P&sub2;O&sub5; getrocknet wurde, wobei das Titelprodukt, 690 mg (66% der Verbindung von Teil A) als ein weißer Feststoff mit einem Schmp. von 133-134,5ºC erhalten wurde.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,21 (Spuren Rf = 0,5), UV und PNA. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO&sub2;: C, 73,99; H, 5,77; N, 6,16.
  • Gef. C, 73,94; H, 5,93; N, 5,94.
    • Beispiel 118 N-Hydroxy-N-benzyl-4-(4-phenylbutyl)benzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 115, außer daß man in Beispiel 115 Teil E Methyliodid durch Benzylbromid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 119 N-Hydroxy-N-allyl-4-(4-phenylbutyl)benzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 115, außer daß man in Beispiel 115 Teil E Methyliodid durch Allylbromid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 120 N-Hydroxy-N-phenyl[1,1'-biphenylyl]-4-carboxamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 117, außer daß man in Beispiel 117 Teil B M-Methylhydroxylamin- Hydrochlorid durch N-Phenylhydroxylamin-Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 121 N-Hydroxy-N-cyclohexyl[1-1'-biphenylyl]-4-carboxamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 117, außer daß man in Beispiel 117 Teil B M-Methylhydroxylamin- Hydrochlorid durch N-Cyclohexylhydroxylamin-Hydrochlorid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 122 N-Hydroxy-N-methyl-4-cyclohexylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 117, außer daß man in Teil A 1,1'-Biphenylcarbonsäure durch 4- Cyclohexylbenzoesäure ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 122a 3-(4-Phenylbutyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 115, außer daß man in Teil B p-Formylbenzoesäuremethylester durch m- Formylbenzoesäuremethylester ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 123 2-(4-Phenylbutyl)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 115, außer daß man in Teil B p-Formylbenzoesäuremethylester durch o- Formylbenzoesäuremethylester ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 124 4-(4-Phenylbutyl)-N-hydroxy-N-ethylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 115, außer daß man Methyliodid durch Ethyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 125 4-(4-Phenylbutyl)-N-hydroxy-N-benzylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 115, außer daß man Methyliodid durch Benzylbromid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 126 4-(4-Phenylbutyl)-N-hydroxy-N-propylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 115, außer daß man Methyliodid durch Propyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 127 4-(4-Phenyl-1-butenyl)-N-hydroxy-N-butylbenzamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 115 und 116, außer daß man in Beispiel 115 Teil E Methyliodid durch Butyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 128 N-Hydroxy-N-i-butyl[1,1'-biphenylyl]benzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 117, außer daß man Methyliodid durch i-Butyliodid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 129 N-Hydroxy-N-benzyl[1,1'-biphenylyl]benzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 117, außer daß man Methyliodid durch Benzylbromid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 130 N-Hydroxy-N-hexyl-4-cyclohexylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 122, außer daß man Methyliodid durch Hexylbromid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 131 N-Hydroxy-N-phenetyl-4-cyclohexylbenzamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 122, außer daß man Methyliodid durch Phenethylbromid ersetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 132 bis 140
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 115, außer daß man 1-Brom-3-phenylpropan durch das Bromid aus nachstehender Tabelle A, Spalte I und Methyliodid durch das Halogenid aus Spalte II ersetzt, wird das Produkt aus Spalte III erhalten. Tabelle A Spalte Bp. Nr. wie in Spalte I
    • Beispiel 141 bis 147
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 115 Teil A bis E und Beispiel 116, außer daß man 1-Brom-3-phenylpropan, das in Beispiel 115 Teil A verwendet wird, durch das Bromid aus Tabelle A, Spalte I, ersetzt und Methyliodid, welches in Beispiel 115 Teil E verwendet wird, durch das Halogenid aus Spalte II der Tabelle A ersetzt, werden die nachstehenden Produkte erhalten.
  • Beispiel Nr.
    • Beispiel 148 bis 153
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 117, außer daß man N-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid durch das Hydroxylamin-Hydrochlorid der nachstehenden Tabelle B Spalte I ersetzt, wird das erfindungsgemäße Produkt, welches in Spalte II gezeigt wird, erhalten. Tabelle B Spalte Bp.-.Nr. wie in Spalte I
    • Beispiel 154 bis 159
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 122, außer daß man N-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid durch das Hydroxylamin-Hydrochlorid aus nachstehender Tabelle C, Spalte I, ersetzt, wird das erfindungsgemäße Produkt aus Spalte II erhalten. Tabelle C Spalte Bp.-Nr. wie in Spalte I
    • Beispiel 160 N-Methoxy-N-methyl[1,1'-biphenylyl]-4-carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Hydroxy-N-methyl[1,1'- biphenylyl)-4-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 117 beschrieben) (1,13 g, 5 mmol) unter Argon in 30 ml trockenem Toluol wird NaH (0,137 g, 5,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann wird CH&sub3;I (2,13 g, 15 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt und mit EtOAc verdünnt und über 5%igem KHSO&sub4; verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft, das an LPS-1 Silicagel, eluiert mit (6 : 4) Hexan:EtOAc, chromatographiert wird. Produkt-enthaltende Fraktionen werden eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 161 bis 172
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1, 117 und 160, außer daß man die Benzoesäure von Beispiel 1 Teil C durch die Säure aus nachstehender Tabelle C Spalte I ersetzt, N-Methylhydroxylamin durch das Hydroxylamin aus Spalte II ersetzt und Methyliodid durch das Alkylhalogenid aus Spalte III ersetzt, wird das erfindungsgemäße Produkt aus Spalte IV erhalten. Tabelle C Spalte Bp. Nr. (position) wie in Spalte
    • Beispiel 173 N-(1,1-Dimethylethyl)-N-hydroxy-(4-phenylbutyl)benzamid A. 4-(4-Phenyl-1-butenyl)benzoesäuremethylester
  • Zu einer 0ºC kalten Lösung von Phenylpropyltriphenylphosphoniumbromid (3,55 g, 1,25 Äq.) in 30 ml trockenem THF unter Argon wurde K-t-Amylat (3,9 ml, 1,1 Äq.) gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei 0ºC und anschließendem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 4-Formylbenzoesäuremethylester (1,0 g, 6,1 mmol) in -8 ml trockenem THF tropfenweise zugegeben. Diese Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit -1 ml H&sub2;O verdünnt und konzentriert, wobei das meiste an THF entfernt wurde. EtOAc (-200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das sich kurz danach verfestigte. Säulen- Reinigung dieses Rohprodukts wurde an einer 50 mm Säule über Silicagel, eluiert mit 95 : 5 Hexan/EtOAc, durchgeführt. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden vereinigt, wobei nach Konzentration die Titelverbindung, 1,5 g (93%), als klares Öl erhalten wurde.
    • B. 4-(4-Phenylbutyl)benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters von Teil A (850 mg, 3,2 mmol) in 20 ml CH&sub3;OH wurde Pd/C (5%) 85 mg unter Argon gegeben. Wasserstoffgas wurde zugegeben und man ließ die Reaktion unter H&sub2; (Ballon) 1 Stunde rühren. Das Gemisch wurde filtriert (Millipore) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung als klares Öl, 850 mg (-100%), erhalten wurde.
    • C. 4-(4-Phenylbutyl)benzoesäure
  • Eine Lösung von Teil B (850 mg, 3,2 mmol), 2 N NaOH (4,8 ml, 3,0 Äq.) in 35 ml CH&sub3;OH/THF (5 : 1) wurde 2½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl (15 ml) angesäuert. THF wurde unter reduziertem Druck entfernt und ein weißer Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in EtOAc gelöst und mit halbgesättigter Kochsalz-Lösung, dann Kochsalz-Lösung, gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; ergab die Konzentration die Säure, 680 mg, als weißen Feststoff. Das ursprüngliche Filtrat wurde mit EtOAc 2· (75 ml Portionen) extrahiert, mit halbgesättigter Kochsalz-Lösung, dann Kochsalz-Lösung, gewaschen. Konzentration nach Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; ergab die Säure, 800 mg, Gesamtausbeute von 91%.
    • D. N-(1,1-Dimethylethyl)-N-hydroxy-4-(4-phenylbutyl)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure von Teil C (350 mg, 1,4 mmol) in 10 ml trockenem Benzol unter Argon wurde Oxalylchlorid (0,13 ml, 2,0 Äq.) gegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise in 10 Minuten-Intervallen DMF gegeben, bis sich kein Gas mehr entwickelte und die Lösung leicht trüb wurde (zwei Tropfen). Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann in einem Rotavap ohne Erhitzen eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 5 ml THF gelöst und tropfenweise zu einer 0ºC kalten Lösung von N-t-Butylhydroxylamin- Hydrochlorid (325 mg, 2,0 Äq.) in 20 ml THF:H&sub2;O (1 : 1) mit Triethylamin (0,59 ml, 3,0 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde ½ Stunde bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab ein gelbes Öl, das durch die Zugabe von Hexan einen weißen Feststoff ergab. Umkristallisation dieses Feststoffs aus Hexan/EtOAc ergab die Titelverbindung, 153 mg (35%).
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,41, UV und CeMo. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub2;: C, 77,50; H, 8,36; N, 4,30.
  • Gef. C, 77,28; H, 8,43; N, 4,37.
    • Beispiel 174 N-Hydroxy-N-phenyl-4-(4-phenylbutyl)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-(4-Phenylbutyl)benzoesäure (hergestellt wie in Beispiel 173 beschrieben) (370 mg, 1,45 mmol) in 10 ml trockenem Benzol unter Argon wurde Oxalylchlorid (0,14 ml, 2,0 Äq.) gegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise in 10 Minuten-Intervallen DMF gegeben, bis sich kein Gas mehr entwickelte und die Lösung leicht trüb wurde (zwei Tropfen). Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann in einem Rotavap ohne Erhitzen eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 5 ml THF gelöst und tropfenweise zu einer 0ºC kalten Lösung von N-Phenylhydroxylamin- Hydrochlorid (317 mg, 2,0 Äq.) in 20 ml THF:H&sub2;O (1 : 1) mit Triethylamin (0,41 ml, 2,0 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen weißen Feststoff, welcher mit Hexan verrieben wurde, wobei eine gelbe Verunreinigung entfernt wurde, und der aus heißem Hexan/EtOAc umkristallisiert das Titelprodukt 256 mg (51%) ergab.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,46. Spuren Rf = 0,62. UV und CeMo. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;NO&sub2;: C, 79,97; H, 6,71; N, 4,05.
  • Gef. C, 79,62; H, 6,56; N, 3,92.
    • Beispiel 175 N-(1,1-Dimethylethyl)-N-hydroxy[1,1'-biphenylyl]-4- carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,1'-Biphenyl-carbonsäure (1,0 g, 5,1 mmol) in 10 ml trockenem Benzol unter Argon wurde Oxalylchlorid (0,48 ml, 2,0 Äq.) gegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise in 10 Minuten-Intervallen DMF gegeben, bis sich kein Gas mehr entwickelte und die Lösung leicht trüb wurde (zwei Tropfen). Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann in einem Rotavap ohne Erhitzen eingedampft. Das Rohprodukt, ein weißer Feststoff, wurde in 5 ml THF gelöst und tropfenweise zu einer 0ºC kalten Lösung von N-t- Butylhydroxylamin-Hydrochlorid (1,0 g, 1,6 Äq.) in 20 ml THF:H&sub2;O (1 : 1) mit Triethylamin (2,0 ml, 3,0 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen weißen Feststoff, der aus heißem Hexan/EtOAc umkristallisiert wurde, wobei das Titelprodukt 540 mg (40%) als lange weiße Nadeln erhalten wurde.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,42. Spuren Rf = 0,68. UV und CeMo. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: C, 75,81; H, 7,11; N, 5,20.
  • Gef. C, 75,74; H, 7,21; N, 5,21.
    • Beispiel 176 N-Cyclohexyl-N-hydroxy[1,1'-biphenylyl]-4-carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,1-Biphenylcarbonsäure (500 mg, 2,5 mmol) in 10 ml trockenem Benzol unter Argon wurde Oxalylchlorid (0,24 ml, 1,1 Äq.) gegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise in 10 Minuten-Intervallen DMF gegeben, bis sich kein Gas mehr entwickelte und die Lösung leicht trüb wurde (zwei Tropfen). Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann in einem Rotavap ohne Erhitzen eingedampft. Das Rohprodukt, ein weißer Feststoff, wurde in THF (5 ml) gelöst und tropfenweise zu einer 0ºC kalten Lösung von N- Cyclohexylhydroxylamin-Hydrochlorid (766 mg, 2,0 Äq.) in 20 ml THF:H&sub2;O (1 : 1) mit Triethylamin (1,1 ml, 3,0 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde 0,5 Stunden bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte weitere 6 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen weißen Feststoff, der aus heißem Hexan/EtOAc umkristallisiert wurde, wobei das Titelprodukt 615 mg (82%) als lange weiße Nadeln erhalten wurde.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,46. Spuren Rf = 0,54. UV und CeMo. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub2;: C, 77,26; H, 7,17; N, 4,74.
  • Gef. C, 77,24; H, 7,13; N, 4,65.
    • Beispiel 177 N-Hydroxy-N-methyl-4-pentylbenzamid
  • Zu einer 0ºC kalten Lösung von N-Methylhydroxylamin- Hydrochlorid (793 mg, 2 Äq.) in 20 ml THF/H&sub2;O (1 : 1) mit Triethylamin (198 ml, 13,0 Äq.) wurde 4-(n- Pentyl)benzoesäurechlorid (1,0 ml, 4,75 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 0,5 Stunden bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab ein gelbes Öl, das an LPS-1 Silicagel, eluiert mit (1 : 1) Hexan/EtOAc, flashchromatographiert wurde. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung 380 mg (37%) als leicht gelbes Öl erhalten wurde.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,29. UV und PMA. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: C, 70,56; H, 8,65; N, 6,33.
  • Gef. C, 70,73; H, 8,58; N, 6,08.
    • Beispiel 178 4-Heptyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Zu einer 0ºC kalten Lösung von N-Methylhydroxylamin- Hydrochlorid (701 mg, 2 Äq.) in 20 ml THF/H&sub2;O (1 : 1) mit Triethylamin (1,75 ml, 3,0 Äq.) wurde 4-(n- Heptyl)benzoesäurechlorid (1,0 g, 4,2 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 0,5 Stunden bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab ein Öl, das an LPS-1 Silicagel, eluiert mit (1 : 1) Hexan/EtOAc, flashchromatographiert wurde. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung 448 mg (43%) als leicht gelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigte, erhalten wurde.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,18. UV und PMA. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub2;: C, 72,25; H, 9,30; N, 5,62.
  • Gef. C, 72,30; H, 9,36; N, 5,43.
    • Beispiel 179 4-(Cyclohexyloxy)-N-hydroxy-N-methylbenzamid A. 4-(1-Cyclohexenyloxy)benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung von p-Hydroxybenzoesäure (1,38 g, 10 mmol) in THF (30 ml) wird Natriumhydrid (0,48 g, 20 mmol), gefolgt von Cyclohexenylbromid (1,63 g, 10 mM), gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch in Ethylacetat gegossen und mit 1 N NaOH (3·) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und 3· mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei das Produkt erhalten wird.
    • B. 4-(Cyclohexyloxy)benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure von Teil A (500 mg, 2,3 mmol) in 20 ml CH&sub3;OH/EtOAc (1 : 1) wurden 50 mg Rhodium/Aluminiumoxid (5%) unter Argon gegeben. Wasserstoffgas wurde zugegeben und man ließ die Reaktion unter H&sub2; (Ballon) ½ Stunde rühren. Das Gemisch wurde filtriert (Millipore) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • C. 4-(Cyclohexyloxy)-N-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure von Teil B (375 mg, 1,7 mmol) in 10 ml trockenem Benzol unter Argon wurde Oxalylchlorid (0,16 ml, 1,1 Äq.) gegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise in 10 Minuten-Intervallen DMF gegeben, bis sich kein Gas mehr entwickelte und die Lösung leicht trüb wurde (zwei Tropfen). Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann in einem Rotavap ohne Erhitzen eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 5 ml THF gelöst und tropfenweise zu einer 0ºC kalten Lösung von N-Methylhydroxylamin- Hydrochlorid (284 mg, 2,0 Äq.) in 20 ml THF:H&sub2;O (1 : 1) mit Triethylamin (0,71 ml, 3,0 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde ½ Stunde bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen weißen Feststoff, der aus Hexan/EtOAc umkristallisiert wurde, wobei das Titelprodukt 277 mg (88%) erhalten wurde.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,19, UV und CeMo. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub3;: C, 67,45; H, 7,68; N, 5,62.
  • Gef. C, 67,44; H, 7,71; N, 5,40.
    • Beispiel 180 4-Hydroxy-N-methyl-4-(3-phenylpropoxy)benzamid A. 4-(3-Phenylpropoxy)benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von p-Hydroxybenzoesäure (2,0 mg, 13,2 mmol) in Toluol/DMF (2 : 1) unter Argon wurde Natriumhydrid (630 mg, 2,0 Äq.) gegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurde 3-Phenylpropylbromid (3,0 ml, 1,5 Äq.) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O, 5%iger KHSO&sub4;- und Kochsalz- Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab ein gelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Umkristallisation aus Hexan/EtOAc ergab die Titelverbindung, einen creme-farbenen Feststoff, 1,35 g (38%).
    • B. 4-(3-Phenylpropoxy)benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Methylesters von Teil A (1,35 g, 5,0 mmol) in CH&sub3;OH (60 ml) und THF (10 ml) wurde eine 2,0 N NaOH-Lösung (7,5 ml, 3,0 Äq.) gegeben und das Gemisch unter Rückfluß unter Argon über Nacht erhitzt, dann mit 0,25 M Zitronensäure gestoppt. Konzentration unter reduziertem Druck, gefolgt von Verdünnen mit EtOAc und Waschen mit H&sub2;O, 1 N HCl und Kochsalz-Lösung ergab nach Konzentration und dem Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; einen weißen Feststoff. Umkristallisation aus Hexan/EtOAc ergab die Säure, 1,04 g (81%).
    • C. N-Hydroxy-N-methyl-4-(3-phenylpropoxy)-benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure von Teil B (300 mg, 1,17 mmol) in 10 ml trockenem Benzol unter Argon wurde Oxalylchlorid (0,57 ml, 3,8 Äq.) gegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise in 10 Minuten-Intervallen DMF gegeben, bis sich kein Gas mehr entwickelte und die Lösung leicht trüb wurde (zwei Tropfen). Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt, dann in einem Rotavap ohne Erhitzen eingedampft. Das Rohprodukt, ein weißer Feststoff, wurde in 5 ml THF gelöst und tropfenweise zu einer 0ºC kalten Lösung von N- Methylhydroxylamin-Hydrochlorid (195 mg, 2,0 Äq.) in 20 ml THF:H&sub2;0 (1 : 1) mit Triethylamin (0,5 ml, 3,0 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde ½ Stunde bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Phase mit H&sub2;O, 1 N HCl (2·) und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen weißen Feststoff, der aus heißem Hexan/EtOAc umkristallisiert wurde, wobei das Titelprodukt 286 mg (91%) erhalten wurde.
  • DC (1 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,17, UV und CeMo. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub3;: C, 71,56; H, 6,71; N, 4,91.
  • Gef. C, 71,84; H, 6,84; N, 4,82.
    • Beispiel 181 N-Hydroxy-4-(4-phenylbutyl)-N-(phenylmethyl)benzamid A. 4-(4-Phenylbutyl)-N-(tetrahydropyran-2-yloxy)benzamid
  • Zu einer 0ºC kalten Lösung von Phenylbutyl)benzoesäure (700 mg, 2,8 mmol) in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; unter Argon wurden nacheinander Tetrahydropyranylhydroxylamin (H&sub2;N-OTHP) (654 mg, 2,0 Äq.), 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) (460 mg, 1,2 Äq.) und N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid (700 mg, 1,2 Äq.) gegeben. Nach 0,5 Stunden ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte unter Argon 4 Stunden. Die Lösung wurde filtriert, unter reduziertem Druck zu einem weißen Feststoff konzentriert, der an LPS-1 Silicagel, eluiert mit 6 : 4 Hexan/EtOAc, chromatographiert wurde. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein Öl 1,0 g (-100%) erhalten wurde.
    • B. 4-(4-Phenylbutyl)-N-(phenylmethyl)-N- (tetrahydropyran-2-yloxy)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Teil A (350 mg, 1,0 mmol) unter Argon in 10 ml trockenem Toluol wurde NaH (1,1 Äq., 27 mg) gegeben. Das Gemisch ließ man 30 Minuten rühren und Benzylbromid (0,37 ml, 3,0 Äq.) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit 5%igem KHSO&sub4; verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das an LPS-1 Silicagel, eluiert mit Hexan:EtOAc, chromatographiert wurde. Produkt-enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung (240 mg, 59%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
    • C. N-Hydroxy-4-(4-phenylbutyl)-N-(phenylmethyl)-benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Teil B (240 mg, 0,6 mmol) in 10 ml CH&sub3;OH unter Argon wurde Pyridinium-p- toluolsulfonat (178 mg; 1,2 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde auf 60ºC in einem Ölbad 24 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt und mit 10 ml Kochsalz-Lösung, verdünnt mit 10 ml Wasser, gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalz-Lösung (10 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; (wasserfrei) getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein weißlicher Feststoff erhalten wurde, der nach Umkristallisation aus Hexan/EtOAc die Titelverbindung (130 mg, 62%) als weißen Feststoff mit einem Schmp. von 83,5-85,0ºC ergab.
  • DC (2 : 1) Hexan-EtOAc, Rf Produkt = 0,29, UV und CeMO. Produkt berührt die Grundlinie.
  • Mikroanalyse Ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;NO&sub2;: C, 80,19; H, 7,01; N, 3,90.
  • Gef. C, 79,94; H, 7,08; N, 3,77.

Claims (39)

1. Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung von Allergien mit der Struktur
der R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest, oder einen Rest der Formel
darstellt, in der n 1 bis 4 bedeutet und X eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino- oder C&sub1;-C&sub4;-Dialkylaminorest bedeutet;
R² ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; und
R³ einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Arylalkoxy-, Aryloxy- oder Cycloalkyloxyrest bedeutet, wenn jedoch R³ einen Arylrest bedeutet, R¹ kein Wasserstoffatom ist und wenn R¹ eine Phenethylgruppe darstellt und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, R³ keine Benzyloxygruppe ist, einschließlich pharmazeutisch verträglichen einbasigen und zweibasigen Salzen davon,
wobei "Niederalkyl" oder "Alkyl" (einzeln oder als Teil eines anderen Restes) einen gerad- oder verzweigtkettigen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen (sofern nicht anders ausgewiesen) bedeutet, sowie solche Reste, die einen Halogensubstituenten wie F, Br, Cl oder I, oder CF&sub3;, einen Alkoxysubstituenten, einen Arylsubstituenten, einen Alkylarylsubstituenten, einen halogenierten Arylsubstituenten, einen Cycloalkylsubstituenten, einen Alkylcycloalkylsubstituenten, Hydroxyl, einen Alkylaminosubstituenten, einen Alkanoylaminosubstituenten, einen Arylcarbonylaminosubstituenten, einen Nitrosubstituenten, einen Cyanosubstituenten, einen Thiolsubstituenten oder einen Alkylthiosubstituenten einschließen;
wobei "Cycloalkyl" (einzeln oder als Teil eines anderen Restes) gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Reste mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylresten, 1 oder 2 Niederalkoxyresten, einem Arylrest, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoresten, 1 oder 2 Alkanoylaminoresten, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoresten, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthioresten substituiert sein können;
wobei "Aryl" (einzeln oder als Teil eines anderen Restes) einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil bedeutet, einschließlich substituierten Phenyl- oder substituierten Naphthylgruppen, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe 1 oder 2 Niederalkylreste, 1 oder 2 Halogenatome (Cl, Br oder F), 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste, 1 oder 2 Alkanoylaminoreste, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoreste, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthioreste sein kann;
und wobei "Alkenyl" (einzeln oder als Teil eines anderen Restes) einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (sofern nicht anders ausgewiesen) und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ einen Alkylrest oder einen Rest der Formel
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ einen Alkylrest bedeutet, R² ein Wasserstoffatom darstellt und R³ einen Alkylrest bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R³ eine Phenylgruppe, einen Phenylalkylrest, einen Phenylalkenylrest, einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl- oder C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenylrest bedeutet.
5. 4-Decyl-N-hydroxy-N-methylbenzamid.
6. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl)-hydroxyamino]butansäure.
7. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl)-hydroxyamino]butansäure einschließlich aller ihrer Stereoisomeren.
8. 4-[(3-Decylbenzoyl)hydroxyamino]-butansäure.
9. 4-[(2-Decylbenzoyl)hydroxyamino]-butansäure oder ihr Dilithiumsalz.
10. 4-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino]-butansäure-ethylester.
11. (Z)-4-[[4-(1-Decenyl)benzoyl]-methoxyamino]butansäure oder ihr Dicyclohexylaminsalz (1 : 1) einschließlich aller ihrer Stereoisomeren.
12. N-(4-Amino-4-oxobutyl)-4-decyl-N-hydroxybenzamid.
13. 4-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino]-butansäure.
14. 5-[(4-Decylbenzoyl)hydroxyamino]pentansäure.
15. (4-Decyl-N-hydroxybenzamido)essigsäure.
16. 4-[[3-(1-Decenyl)benzoyl]hydroxyamino]butansäure.
17. (Z)-4-(1-Decenyl)-N-hydroxybenzamid einschließlich aller Stereoisomeren davon.
18. N-Hydroxy-N-methyl-4-(phenylbutyl)benzamid.
19. N-Hydroxy-N-methyl[1,1'-biphenylyl]-4-carboxamid.
20. N-Hydroxy-N-methyl-4-(4-phenylbuten-1-yl)benzamid.
21. N-Hydroxy-4-(4-phenylbutyl)-N-(phenylmethyl)benzamid.
22. N-Hydroxy-N-phenyl-4-(4-phenylbutyl)benzamid.
23. N-(1,1-Dimethylethyl)-N-hydroxy[1,1'-biphenylyl]-4-carboxamid.
24. N-Cyclohexyl-N-hydroxy[1,1'-biphenylyl)-4-carboxamid.
25. N-Hydroxy-N-methyl-4-pentylbenzamid.
26. 4-Heptyl-N-hydroxy-N-methyl-benzamid.
27. 4-(Cyclohexyloxy)-N-hydroxy-N-methylbenzamid.
28. N-Hydroxy-N-methyl-4-(3-phenylpropoxy)benzamid.
29. N-(1,1-Dimethylethyl)-N-hydroxy-4-(4-phenylbutyl)benzamid.
30. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 29 zur Verwendung bei der Behandlung von Allergien.
31. Verwendung einer Verbindung gemäß einem vorangehenden Anspruch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Allergien.
32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Allergien der Formel
in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest, oder einen Rest der Formel
darstellt, in der n 1 bis 4 bedeutet und X eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino- oder C&sub1;-C&sub4;-Dialkylaminorest bedeutet; R² ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; und
R³ einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Arylalkoxy-, Aryloxy- oder Cycloalkyloxyrest bedeutet, wenn jedoch R³ einen Arylrest bedeutet, R¹ kein Wasserstoffatom ist, wenn R¹ eine Phenethylgruppe darstellt und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, R³ keine Benzyloxygruppe ist, wenn R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und R² eine Methylgruppe darstellt, R³ keine Phenoxygruppe ist, wenn
R¹ eine Methylgruppe darstellt und R² ein Wasserstoffatom darstellt, R³ keine Methoxy- oder Methylgruppe ist und wenn R¹ und R² beide Wasserstoffatome bedeuten, R³ keine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe ist, einschließlich pharmazeutisch verträglichen einbasigen und zweibasigen Salzen davon, und
wobei "Niederalkyl", "Alkyl", Cycloalkyl", "Aryl" und "Alkenyl" die in Anspruch 1 angeführten Bedeutungen aufweisen, umfassend
A) wenn R&sub1; einen Niederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest oder einen Rest der Formel
-Niederalkoxy bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom darstellt und R³ einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Arylalkyl-, Cycloalkyloxy-, Niederalkoxy- oder Aryloxyrest darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel
in der R3a einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Cycloalkyloxy- oder Arylalkenylrest darstellt, mit einer Verbindung der Formel
Hal-R1a C
in der Hal I, Br oder Cl bedeutet und R1a gleich dem Rest R¹ ist, wobei R¹ einen Niederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest oder einen Rest der Formel
-Niederalkoxy bedeutet zu einer Verbindung der Formel III
Schutzgruppe
und Umsetzen der Verbindung III mit Wasserstoffin Gegenwart von Palladiumhydroxid auf einem Kohlenstoffkatalysator unter Bildung von Verbindungen der Formel
in der R¹, R² und R³ wie im Unterabschnitt A definiert sind, und wenn
B) R¹ einen Rest der Formel
in Formel I bedeutet, Umsetzen einer Verbindung der Formel IV, in der R¹ einen Rest der Formel (CH&sub2;)nCO&sub2;-Alkyl darstellt, mit einem Alkalimetallhydroxid in einem organischen Lösungsmittel und wenn
C) R¹ einen Rest der Formel
bedeutet, wobei X eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIb
Schutzgruppe
mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumhydroxid auf einem Kohlenstoffkatalysator unter Herstellung der Verbindung der Formel IVa
und Hydrolysieren der Verbindung der Formel IVa zur entsprechenden Säure und wenn
D) R³ einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, Arylalkenyl- oder Niederalkenylrest bedeutet, Entfernen der Tetrahydropyranyl- oder Methoxymethyl-Schutzgruppe aus den Verbindungen der Formel III oder IIIb mit Essigsäure oder wenn die Schutzgruppe eine Methylthiomethylgruppe darstellt, Behandeln der Verbindungen der Formel III oder IIIb mit CuO-CuCl&sub2; in wäßrigem Aceton und
E) wenn R¹ einen Rest der Formel
bedeutet und X eine Aminogruppe, einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIa
Schutzgruppe
mit Ammoniumhydroxid, wenn X eine Aminogruppe darstellt oder mit einem Alkylamin oder Dialkylamin, wenn X einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest darstellt, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, einer organischen Base und eines organischen Lösungsmittels und Entfernen der Benzylschutzgruppe unter Herstellung der Verbindung IVa
in der R³ ein Alkylrest darstellt und X eine Aminogruppe oder einen Alkylaminorest darstellt und Entfernen der Tetrahydropyranalschutzgruppe, wobei R³ einen Alkenylrest darstellt.
33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, umfassend die Entfernung der Schutzgruppe aus Verbindung II in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Herstellung der Verbindung IIa
in der R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R³ einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenylrest darstellt.
34. Verfahren nach Anspruch 32, wobei R² einen Alkylrest darstellt und R³ einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl- oder Arylalkylrest bedeutet, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel V
mit einem Halogenid C unter Herstellung einer Verbindung der Formel VI
in der R3a einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl- oder Arylalkenylrest bedeutet, wobei Verbindung VI unter Herstellung der entsprechenden Verbindung, in der R&sub3; einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest bedeutet, reduziert wird.
35. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Allergien, der Formel I
in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest, oder einen Rest der Formel
darstellt, in der n 1 bis 4 bedeutet und X eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino- oder C&sub1;-C&sub4;-Dialkylaminorest bedeutet;
R² ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; und
R³ einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Arylalkoxy-, Aryloxy- oder Cycloalkyloxyrest bedeutet, wenn jedoch R³ einen Arylrest bedeutet, R¹ kein Wasserstoffatom ist, wenn R¹ eine Phenethylgruppe darstellt und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, R³ keine Benzyloxygruppe ist, wenn R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und R² eine Methylgruppe ist, R³ keine Phenoxygruppe ist, wenn R¹ eine Methylgruppe bedeutet und R² ein Wasserstoffatom darstellt, R³ keine Methoxy- oder Methylgruppe ist und wenn R¹ und R² beide Wasserstoffatome darstellen, R³ keine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe ist, einschließlich pharmazeutisch verträglichen einbasigen und zweibasigen Salzen davon und wobei "Niederalkyl", "Alkyl", "Cycloalkyl", "Aryl" und "Alkenyl" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, umfassend
A) wenn R² ein Wasserstoffatom bedeutet, Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu Verbindungen der Formel VII
und
B) wenn R² einen Alkylrest darstellt, Umsetzen von Verbindungen der Formel VII mit einer Base und einem Alkylhalogenid.
36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung von Allergien, nach Formel I in Anspruch 32, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der R3a einen C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Cycloalkyloxy- oder Arylalkenylrest bedeutet, mit einem Aminsalz der Formel
Schutzgruppe
zu einer Verbindung der Formel
Schutzgruppe
Verestern der Verbindung X und dann Entfernen der Schutzgruppen, gefolgt von Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 32, 33 und 34, wobei die Schutzgruppe eine Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Methylthiomethyl- oder Methoxymethylgruppe ist.
38. Verfahren nach Anspruch 35, wobei R³ einen Aryl- oder Cycloalkylrest bedeutet.
39. Verfahren nach einem der Ansprüche 32, 33 und 34, wobei die Reaktionstemperatur 50 bis 110ºC beträgt.
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