DE3686706T2 - Glaukomhemmende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Glaukomhemmende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number
DE3686706T2
DE3686706T2 DE8686904589T DE3686706T DE3686706T2 DE 3686706 T2 DE3686706 T2 DE 3686706T2 DE 8686904589 T DE8686904589 T DE 8686904589T DE 3686706 T DE3686706 T DE 3686706T DE 3686706 T2 DE3686706 T2 DE 3686706T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
lower alkyl
alkyl
hydrogen
substituted
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8686904589T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3686706D1 (de
Inventor
Allen Barnett
Wayne Watkins
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE3686706D1 publication Critical patent/DE3686706D1/de
Publication of DE3686706T2 publication Critical patent/DE3686706T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Glaukom ist ein Augenkrankheitskompex, welcher mit einem erhöhten Druck innerhalb des Auges (d. h., Augeninnendruck, IOP) verbunden ist. Als Ergebnis des erhöhten IOP, kann eine Beschädigung des Sehnervendes erfolgen, was einen irreversiblen Verlust der Sehfunktion zur Folge haben kann. Unbehandelt kann dieser Zustand gegebenenfalls zur Erblindung führen.
  • Augenüberdruck, d. h. der Zustand erhöhten Augeninnendrucks ohne Beschädigung des Sehnervendes oder charakteristische glaukomatöse Sehfeldverluste, wird derzeit von der Mehrheit der Ophthalmologen als die früheste Phase des Beginns von Glaukom angesehen.
  • Eine Anzahl der gegenwärtig zur Behandlung von Glaukom verwendeten Medikamente sind nicht völlig zufriedenstellend, insbesondere im frühesten Verlauf der Krankheit, wenn die Nebenwirkungen, welche sie hervorrufen, oft schlimmer sind, als die Symptome der Krankheit.
  • Epinephrin, welches als topische Lösung verwendet wird, muß bei Patienten mit hohem Blutdruck, Diabetes, Schilddrüsenüberfunktion und zerebraler Arteriosklerose aufgrund der Möglichkeit systemischer Wirkungen, vorsichtig eingesetzt werden.
  • Timolol, ein klinisch eingesetztes, topisch angewandtes Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendruckes, muß bei Patienten, bei welchen eine β-adrenerge Blockade unerwünscht sein kann, mit Vorsicht eingesetzt werden. Die systemische Absorption von topisch verabreichtem Timolol und systemischer β-Blockade sind für die Kontraindikation der Timolol-Therapie bei Glaukom in Patienten mit gestörter Lungenfunktion und bei Patienten, welche seine systemische kardiovaskuläre Wirkung nicht zu tolerieren vermögen, verantwortlich.
  • Obwohl Pilocarpin, ein topischer Wirkstoff, als systemisch harmlos und sehr wirksam angesehen wird, kann es beträchtliche lokale Schwierigkeiten hervorrufen. Eine Pupillenkonstriktion bewirkt, daß das Auge seine Fähigkeit, sich vom Hellen ans Dunkle zu adaptieren, verliert. Die Akkommodation kann beeinflußt werden, so daß die Refraktion des Patienten manchmal unkorrekt wird und das Sehvermögen gestört wird. Der Wirkstoff selbst kann eine lokale Gefäßerweiterung und rote Augen hervorrufen. Eine Reizung ist üblich.
  • Carbonanhydrase-Inhibitoren sind systemisch verwendet worden, aber sie besitzen eine Anzahl von Nachteilen. Während sie zur Verminderung des Augeninnendruckes wirksam sind, rufen sie oftmals Taubheit und Ohrenklingen, Magenverstimmung und häufig Depression, Lethargie, Appetitverlust und allgemeines Unbehagen hervor.
  • Die EP-A-0 036 351 versucht diese Schwierigkeiten durch die topische Verabreichung eines Alkalimetallsalzes eines Carbonanhydrase-Inhibitors zu überwinden.
  • Die EP-A-0 114 333 und die EP-A-0 099 239 beschreiben verschiedene Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym als zur Kontrolle des Augeninnendrucks nützlich.
  • Die vorliegende Erfindung stellt einen neuen Weg zur Therapie zur Verminderung und Kontrolle des erhöhten Augeninnendrucks, welcher mit Glaukom verbunden ist, zur Verfügung.
  • Die patentierte Erfindung stellt in bezug auf ihren pharmazeutischen Aspekt eine topische, ophthalmologisch annehmbare Zusammensetzung dar, welche zur Erniedrigung und/oder Kontrolle des erhöhten Augeninnendrucks, welcher mit Glaukom verbunden ist, brauchbar ist, und welche einen pharmazeutisch annehmbaren Inhibitor für Angiotensin umwandelndes Enzyln und einen pharmazeutisch annehmbaren β-adrenergen Blocker in Verbindung mit einem ophthalmologisch annehmbaren Träger umfaßt. Vorzugsweise umfaßt die Zusammensetzung eine Menge von 0,005 ug bis 50 ug des ACE-Inhibitors und eine Menge von 5 ug bis 500 ug des β-adrenergen Blockers.
  • Gemäß einer Abwandlung der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen umfaßt, welche entweder den β-adrenergen Blocker oder den ACE-Inhibitor zur kombinierten Verwendung dieser aktiven Bestandteile umfassen.
  • Die patentierte Erfindung stellt in einein weiteren Aspekt einen Kit dar, welcher in getrennten Behältern, in einer einzelnen Verpackung, Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zum Verringern und Kontrollieren des mit Glaukom verbundenen erhöhten Augeninnendrucks am Menschen umfaßt und welcher in einem Behälter eine einen Inhibitor für Angiotensin umwandelndes Enzym umfassende topische ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung und in dem zweiten Behälter eine einen β-adrenergen Blocker umfassende topische ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt.
  • Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen die aktiven Bestandteile in einer solchen Konzentration, daß eine Zusammensetzung 0,005 bis 50 ug des Inhibitors für Angiotensin umwandelndes Enzym je Einheitsdosis und die andere Zusammensetzung 0,05 bis 500 ug des β-adrenergen Blockers je Einheitsdosis liefert.
  • Beispiele für Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym (ACE) sind jene, welche in den folgenden Patenten oder veröffentlichten Patentanmeldungen offenbart wurden:
  • (a) das US-Patent Nr. 4 105 776 an Ondetti et al. offenbart Prolin-Derivate, welche Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym (ACE) sind und die allgemeine Formel
  • besitzen, worin
  • Ra Hydroxy, NH&sub2; oder Niederalkoxy ist;
  • R&sub1;a und R&sub4;a jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Phenyl-Niederalkyl sind;
  • R&sub2;a Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl ist, wobei der Phenyl-Substituent Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy, Phenyl-Niederalkyl, Diphenyl-Niederalkyl, Triphenyl-Niederalkyl, Niederalkylthiomethyl, Phenyl-Niederalkylthiomethyl, Niederalkanoylamidomethyl,
  • ist;
  • R&sub3;a Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl ist;
  • R&sub5;a Niederalkyl, Phenyl oder Phenyl-Niederalkyl ist;
  • R&sub6;a Niederalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl ist (wobei der Phenyl-Substituent Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist), Hydroxy-Niederalkyl oder Amino-(carboxy)-Niederalkyl ist;
  • ist;
  • R&sub7;a
  • Ma O oder S ist;
  • ma 1 bis 3 ist;
  • na und pa jeweils 0 bis 2 sind;
  • (b) die EP-A-0 097 050 offenbart phosphinylalkanoyl-substituierte Proline, welche die Formel
  • besitzen,
  • R&sub1;b ist Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl;
  • R&sub2;b ist Cycloalkyl, 3-Cyclohexenyl oder 2-Alkyl-3-cyclohexenyl;
  • R&sub3;b ist Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl;
  • R&sub4;b ist H oder Alkyl;
  • eines der R&sub5;b und R&sub6;b ist H und das andere ist Alkyl-Xb-, Phenyl-Xb, Alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Cycloalkyl, Alkyl oder Phenylalkyl; oder
  • R&sub5;b und R&sub6;b bilden gemeinsam -XbCH&sub2;CH&sub2;Xb-, Xb ist S, SO oder SO&sub2;;
  • R&sub7;b ist H oder CH(R&sub2;b)OCOR&sub3;b;
  • nb ist 0 oder 1;
  • "Aryl" ist Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, OH, Alkanoyl, NO&sub2;, Amino, Dialkylamino und/oder CF&sub3;;
  • Alkyl weist 1-10, Cycloalkyl 3-7, Alkoxy 1-8 und Alkanoyl 2-9 C-Atome auf;
  • (c) die EP-A-0 083 172 offenbart N-substituierte Acetyl-L- prolin-Derivate, die Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym (ACE) sind und welche die Formel
  • besitzen,
  • R&sub1;c und R&sub2;c sind H, 1-7C-Alkyl, 1-7C-Halogenalkyl, (CH&sub2;)mc-Dc, 1-7C-Aminoalkyl oder eine Gruppe der Formel:
  • Dc ist Cycloalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridinyl;
  • Ac ist (CH&sub2;)n-CHR&sub2;&sub1;c, NR&sub2;&sub2;c-CHR&sub2;&sub3;c oder O-CHR&sub2;&sub3;c;
  • nc ist 0 oder 1;
  • qc ist 0-7;
  • R&sub2;&sub1;c ist H, 1-7C-Alkyl, 1-7C-Halogenalkyl, Benzyl oder Phenethyl;
  • R&sub2;&sub2;c ist H oder 1-7C-Alkyl;
  • R&sub2;&sub3;c ist H, 1-7C-Alkyl, 1-7C-Halogenalkyl oder (CH&sub2;)rcD&sub1;c;
  • D&sub1;c ist Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3-Indolyl, 4-Imidazolyl, NH&sub2;, SH, 1-7C-Alkylthio, Guanidino oder CONH&sub2;;
  • Xc ist eine Gruppe der Formel (II)c-(V)c oder NR&sub4;c-CHR&sub5;c-COOR&sub6;c;
  • worin
  • R&sub9;c und R&sub8;c H sind und R&sub7;c wie nachstehend definiert ist;
  • R&sub9;c und R&sub7;c H sind und R&sub8;c wie nachstehend definiert ist;
  • R&sub7;c und R&sub8;c H sind und R&sub9;c wie nachstehend definiert ist;
  • R&sub9;c und R&sub8;c H sind und -CHR&sub7;c- durch -CR&sub1;&sub0;cR&sub1;&sub0;c ersetzt ist:
  • R&sub9;c H ist und R&sub7;c + R&sub8;c eine Doppelbindung bilden;
  • R&sub9;c H ist und R&sub7;c + R&sub8;c eine kondensierten Benzol-Ring vervollständigen; oder
  • R&sub8;c H ist und R&sub9;c + R&sub7;c einen kondensierten Benzol-Ring vervollständigen;
  • E'c und E''C H sind, oder E'c + E''c einen kondensierten Benzol-Ring vervollständigen;
  • R&sub7;c H, 1-7C-Alkyl, Halogen, Keto, OH, 2-8C-Alkanoylamino, N&sub3;, NH&sub2;, NR&sub1;&sub9;cR&sub2;&sub0;c, (CH&sub2;)mc-Dc, O-CONR&sub1;&sub5;cR&sub1;&sub5;c, 1-7C-Alkoxy, 1-7C-Alkylthio oder eine Gruppe der Formel (VI)c, (VII)c oder (VIII)c ist:
  • B'c eine Bindung ist oder O oder S ist; R&sub8;c Keto, Halogen, O-CONR&sub1;&sub5;cR&sub1;&sub5;c, 1-7C-Alkoxy, 1-7C-Alkylthio oder eine Gruppe (VII)c oder (VIII)c ist, worin B'c O oder S ist;
  • R&sub9;c Keto oder eine Gruppe (VII)c ist, worin B'c eine Bindung ist;
  • R&sub1;&sub0;c Halogen oder YcR&sub1;&sub6;c ist;
  • R&sub1;&sub1;c, R'&sub1;&sub1;c, R&sub1;&sub2;c und R'&sub1;&sub2;c H oder 1-7C-Alkyl sind, oder R&sub1;&sub1;c eine Gruppe der Formel (IX)c ist und die anderen 3 H sind;
  • R&sub1;&sub3;c H, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylthio, Cl, Br, F, CF&sub3;, OH, Ph, PhO, PhS oder PhCH&sub2; ist;
  • R&sub1;&sub4;c H, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylthio, Cl, Br, F, CF&sub3; oder OH ist;
  • mc 0-3 ist;
  • pc 1-3 ist, jedoch 2 oder 3 nur dann, wenn R&sub1;&sub3;c oder R&sub1;&sub4;c H, Me, MeO, Cl oder F ist;
  • R&sub1;&sub5;c H oder 1-4C-Alkyl ist;
  • Yc O oder S ist;
  • R&sub1;&sub6;c 1-4C-Alkyl oder Gruppe (VII)c ist, worin B'c eine Bindung ist; oder die beiden R&sub1;&sub6;c-Gruppen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring vervollständigen, worin die C-Atome jeweils 1 oder 2 Alkyle mit 1-4 C-Atomen tragen können;
  • R&sub4;c H, 1-7C-Alkyl, Cycloalkyl oder (CH&sub2;)rCPh ist;
  • R&sub5;c H, 1-7C-Alkyl oder (CH&sub2;)rc-D&sub1;c ist;
  • rc 1-4 ist;
  • R&sub3;c und R&sub6;c H, 1-7C-Alkyl, PhCH&sub2;, PhCH oder CHR&sub1;&sub7;c-O-COR&sub1;&sub8;c sind;
  • R&sub1;&sub7;c H, 1-7C-Alkyl oder Ph ist;
  • R&sub1;&sub8;c H, 1-7C-Alkyl, 1-7C-Alkoxy oder Ph ist; oder R&sub1;&sub7;c + R&sub1;&sub8;c (CH&sub2;)&sub2;, (CH&sub2;)&sub3;, CH=CH- oder o-Phenylen bilden;
  • R&sub1;&sub9;c 1-7C-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl ist; und R&sub2;&sub0;c H oder wie für R&sub1;&sub9;c ausgewählt ist;
  • (d) die EP-A-0 012 401 offenbart Carboxyalkyl-dipeptid-Derivate, die Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym (ACE) sind und welche die Formel
  • besitzen, worin
  • Rd und R6d gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenoxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy (Dimethylaminoethoxy), Acylamino-niederalkoxy (Acetylaminoethoxy), Acyloxy-niederalkoxy (Pivaloyloxymethoxy), Aryloxy wie etwa Phenoxy, Ar-niederalkoxy wie etwa Benzyloxy, substituiertes Aryloxy oder substituiertes Ar-niederalkoxy, worin der Substituent Methyl, Halogen oder Methoxy ist, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Hydroxyamino, Ar-niederalkylamino wie etwa Benzylamino sind;
  • R1d Wasserstoff ist, Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen, darunter verzweigte und cyclische und ungesättigte (wie etwa Allyl) Alkyl-Gruppen, substituiertes Niederalkyl, worin der Substituent Halogen sein kann, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy wie etwa Phenoxy, Amino, Diniederalkylamino, Acylamino wie etwa Acetamido und Benzamido, Arylamino, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Mercapto, Niederalkylthio, Arylthio wie etwa Phenylthio, Carboxy oder Carboxamido, Carbo-niederalkoxy, Aryl wie etwa Phenyl oder Naphthyl, substituiertes Aryl wie etwa Phenyl, worin der Substituent Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist, Ar-niederalkyl, Ar-niederalkenyl, Heteroar-niederalkyl, oder Heteroar-niederalkenyl wie etwa Benzyl, Styryl oder Indolylethyl, substituiertes Ar-niederalkyl, substituiertes Ar-niederalkenyl, substituiertes Heteroar-niederalkyl oder substituiertes Heteroar-niederalkenyl, worin der (die) Substituenten Halogen, Dihalogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Aminomethyl, Acylamino (Acetylamino oder Benzoylamino), Diniederalkylamino, Niederalkylamino, Carboxyl, Halogen-niederalkyl, Cyan oder Sulfonamido ist (sind); Ar-niederalkyl oder Heteroar-niederalkyl, das am Alkyl-Teil substituiert ist durch Amino oder Acylamino (Acetylamino oder Benzoylamino);
  • R2d und R7d gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
  • R3d Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Aminomethyl-phenyl-niederalkyl, Hydroxyphenyl-niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Acylamino-niederalkyl (wie etwa Benzoylamino-niederalkyl, Acetylamino-niederalkyl), Amino-niederalkyl, Dimethylamino-niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Guanidino-niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, Indolyl-niederalkyl, Mercaptoniederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl ist;
  • R4d Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • R5d Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phenyl-niederalkyl, Hydroxyphenyl-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Amino-niederalkyl, Guanidino-niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, Indolyl-niederalkyl, Mercapto-niederalkyl oder Niederalkylthioniederalkyl ist;
  • R4d und R5d miteinander verknüpft sein können, zur Bildung einer Alkylen-Brücke mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, einer Alkylen-Brücke mit 2 bis 3 Kohlenstoff-Atomen und einem Schwefel-Atom, einer Alkylen-Brücke mit 3 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, die eine Doppelbindung enthält, oder eine Alkylen-Brücke wie vorstehend, substituiert mit Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Diniederalkyl; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon;
  • (e) das US-Patent Nr. 4 462 943 offenbart Carboxyalkylaminosäure-Derivate substituierter Proline, welche Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind und die Formel haben
  • R&sub4;e ist ein substituiertes Prolin der Formel
  • R&sub6;e ist Halogen, Keto, Azido Niederalkyl
  • ein 1- oder 2-Naphthyl der Formel e-cycloalkyl
  • ein 1- oder 2-Naphthyloxy der Formel
  • -S-Niederalkyl,
  • oder ein 1- oder 2-Naphthylthio der Formel
  • R&sub7;e ist Keto, Halogen,
  • oder ein 1- oder 2-Naphthyloxy der Formel
  • -S-Niederalkyl,
  • oder ein 1- oder 2-Naphthylthio der Formel
  • R&sub8;e ist Keto oder
  • R&sub9;e ist Halogen oder -Ye-R&sub1;&sub3;e;
  • me ist null, eins, zwei oder drei;
  • R&sub1;&sub0;e ist Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phenylmethyl;
  • R&sub1;&sub1;e ist Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy;
  • ne ist eins, zwei oder drei, vorausgesetzt, daß ne nur größer als eins ist wenn R&sub1;&sub0;e oder R&sub1;&sub1;e Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor ist;
  • R&sub1;&sub2;e ist Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen;
  • Ye ist Sauerstoff oder Schwefel;
  • R&sub1;&sub3;e ist Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen;
  • oder die R&sub1;&sub3;e-Gruppen sind verknüpft, um einen unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring zu vervollständigen oder den Ring, worin eines oder mehrere der Kohlenstoff-Atome einen Niederalkyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder einen Diniederalkyl-Substituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen aufweist;
  • Re und R&sub5;e sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Niederalkoxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy wie etwa Dimethylaminoethoxy, Niederalkylcarbonylamino-niederalkoxy wie etwa Acetylaminoethoxy, Niederalkylcarbonyloxy-niederalkoxy wie etwa Pivaloyloxymethoxy;
  • worin me, ne und R&sub1;&sub0;e wie vorstehend definiert sind, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Hydroxyamino, Benzylamino oder Phenethylamino;
  • R&sub1;e ist Wasserstoff, Niederalkyl,
  • Halogen-substituiertes Niederalkyl, Hydroxy-substituiertes Niederalkyl, -(CH&sub2;)qe-Cycloalkyl, -(CH&sub2;)qe-Carboxy, -(CH&sub2;)qe-S-Niederalkyl,
  • -(CH&sub2;)qe-Guanidinyl, -(CH&sub2;)qe-NH&sub2;, -(CH&sub2;)qe-N(Niederalkyl)&sub2; -(CH&sub2;)qe-NH- -Niederalkyl
  • -(CH&sub2;)qe-Niederalkoxy,
  • -(CH&sub2;)qe- -Niederalkoxy oder
  • worin me, ne, R&sub1;&sub0;e und R&sub1;&sub1;e wie vorstehend definiert sind, R&sub1;&sub4;e Niederalkyl, Cycloalkyl oder
  • ist, und qe eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
  • R&sub2;e ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
  • R&sub3;e ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen-substituiertes Niederalkyl, Hydroxy-substituiertes Niederalkyl, -(CH&sub2;)qe-NH&sub2;, -(CH&sub2;)qe-N=(Niederalkyl)&sub2;, -(CH&sub2;)qe-Guanidinyl, -(CH&sub2;)qe-SH, -(CH&sub2;)qe-S-Niederalkyl,
  • -(CH&sub2;)qe-NH- -Niederalkyl oder
  • worin R&sub1;&sub0;e, ne und qe wie vorstehend definiert sind;
  • (f) das US-Patent Nr. 4 470 973 offenbart substituierte Peptide, welche Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind und die Formel
  • besitzen,
  • Xf ist eine Amino- oder Iminosäure der Formel
  • R&sub7;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Keto, Hydroxy,
  • -NH- -Niederalkyl, Azido, Amino,
  • ein 1- oder 2-Naphthyl der Formel cycloalkyl,
  • -O-Niederalkyl
  • ein 1- oder 2-Naphthyloxy der Formel
  • -S-Niederalkyl,
  • oder ein 1- oder 2-Naphthylthio der Formel
  • R&sub8;f ist Keto, Halogen,
  • -O-Niederalkyl, ein 1- oder 2-Naphthyloxy der Formel
  • -S-Niederalkyl,
  • oder ein 1- oder 2-Naphthylthio der Formel
  • R&sub9;f ist Keto oder
  • R&sub1;&sub0;f ist Halogen oder -Yf-R&sub1;&sub6;f,
  • R&sub1;&sub1;f, R'&sub1;&sub1;f, R&sub1;&sub2;f und R'&sub1;&sub2;f sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Niederalkyl, oder R'&sub1;&sub1;f, R&sub1;&sub2;f und R'&sub1;&sub2;f sind Wasserstoff und R&sub1;&sub1;f ist
  • R&sub1;&sub3;f ist Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phenylmethyl;
  • R&sub1;&sub4;f ist Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy;
  • mf ist null, eins, zwei, drei oder vier;
  • pf ist eins, zwei oder drei, vorausgesetzt, daß pf nur größer als eins ist, wenn R&sub1;&sub3;f oder R&sub1;&sub4;f Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor ist;
  • R&sub1;&sub5;f ist Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen;
  • Yf ist Sauerstoff oder Schwefel;
  • R&sub1;&sub6;f ist Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen;
  • oder die R&sub1;&sub6;f -Gruppen sind verknüpft, um einen unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring zu vervollständigen oder den Ring, worin eines oder mehrere der Kohlenstoff-Atome einen Niederalkyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder einen Diniederalkyl-Substituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen aufweist;
  • R&sub4;f ist Wasserstoff, Niederalkyl,
  • -(CH&sub2;)mf-Cycloalkyl,
  • R&sub5;f ist Wasserstoff, Niederalkyl,
  • -(CH&sub2;)rf-S-Niederalkyl
  • rf ist eine ganz Zahl von 1 bis 4;
  • R&sub1;&sub9;f ist Niederalkyl, Benzyl oder Phenethyl;
  • R&sub2;&sub0;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl oder Phenethyl;
  • Rf ist Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl;
  • -(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;, -(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;, -(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;, -(CH&sub2;)&sub2;-OH, -(CH&sub2;)&sub3;-OH, -(CH&sub2;)&sub4;-OH, -(CH&sub2;)&sub2;-SH, -(CH&sub2;)&sub3;-SH oder -(CH&sub2;)&sub4;-SH;
  • R&sub1;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen-substituiertes Niederalkyl,
  • -(CH&sub2;)rf-S-Niederalkyl
  • vorausgesetzt, daß R&sub1;f nur Wasserstoff ist, wenn Rf nicht Wasserstoff ist;
  • R&sub2;f ist
  • R&sub3;f ist Wasserstoff, Niederalkyl,
  • Halogen-substituiertes Niederalkyl, -(CH&sub2;)mf-Cycloalkyl,
  • -(CH&sub2;)rf-S-Niederalkyl
  • oder -(CH&sub2;)rf- -NH&sub2; worin mf, R&sub1;&sub4;f, pf und rf wie vorstehend definiert sind; R&sub6;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Benzhydryl,
  • R&sub1;&sub7;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl;
  • R&sub1;&sub8;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Phenyl, oder R&sub1;&sub7;f und R&sub1;&sub8;f sind zusammengenommen
  • -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -CH=CH- oder
  • R&sub2;&sub1;f und R&sub2;&sub2;f sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff und Niederalkyl;
  • R&sub2;&sub3;f ist Niederalkyl;
  • R&sub2;&sub4;f ist Wasserstoff, Niederalkyl,
  • die GB-A-2 095 682 offenbart N-substituierte N-Carboxyalkylaminocarbonylalkylglycin-Derivate, die Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind und welche die Forme
  • besitzen, worin entweder
  • (A) Rg und R&sub9;g OH, 1-6C-Alkoxy, 2-6C-Alkenyloxy, Di-(1-6C-alkyl)amino(1-6C)alkoxy, 1-6C-Hydroxyalkoxy, Acylamino(1-6C)alkoxy, Acyloxy(1-6C)alkoxy, Aryloxy, Aryloxy(1-6C)alkoxy, NH&sub2;, Mono- oder Di(1-6C-alkyl)amino, Hydroxyamino oder Aryl(1-6C)- alkylamino sind;
  • R&sub1;g-R&sub5;g, R&sub7;g und R&sub8;g 1-20C-Alkyl, 2-20C-Alkenyl, 2-20C-Alkinyl, Aryl, Aryl(1-6C)alkyl mit 7-12 C- oder Heterocyclyl(1-6C)alkyl mit 7-12 C-Atomen sind;
  • R&sub6;g Cycloalkyl, Polycycloalkyl, teilweise gesättigtes Cycloalkyl oder Polycycloalkyl, Cycloalkyl(1-6C)alkyl mit 3-20C, 6-10C-Aryl, Aryl(1-6C)alkyl, Aryl(2-6C)alkenyl oder Aryl(2-6C)alkinyl ist; oder
  • R&sub2;g und R&sub3;g zusammen mit den C- und N-Atomen, woran sie geknüpft sind, oder R&sub3;g und R&sub5;g, zusammen mit den N- und C-Atomen, woran sie geknüpft sind, einen N-Heteroring bilden, der 3-5C oder 2-4C und ein 5-Atom enthält;
  • alle Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind durch OH, 1-6C-Alkoxy, SH, 1-6C-Alkylthio, NH&sub2;, Mono- oder Di(1-6C-alkyl)amino, Halogen oder NO&sub2;; alle Cycloalkyl- Gruppen (einschließlich Poly und teilweise ungesättigt) gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, 1-6C-Hydroxyalkyl, 1-6C-Alkoxy, Amino-(1-6C-alkyl)amino, Di(1-6C-alkyl)amino, SH, 1-6C-Alkylthio, NO&sub2; oder CF&sub3;; und
  • Aryl-Gruppen gegebenenfalls substituiert sind durch OH, 1-6C-Alkoxy, NH&sub2;, Mono- oder Di(1-6C-alkyl)amino, SH, 1-6C-Alkylthio, 1-6C-Hydroxyalkyl, 1-6C-Aminoalkyl, 1-6C-Thioalkyl, NO&sub2;, Halogen, CF&sub3;, OCH&sub2;O, Ureido oder Guanidino; oder
  • (B) Rg und R&sub9;g H oder 1-6C-Alkoxy sind;
  • R&sub1;g und R&sub2;g H, 1-6C-Alkyl, Aryl(1-6C)alkyl mit 7-12 C-Atomen oder Heterocyclyl(1-6C)alkyl mit 6-12 C-Atomen sind;
  • R&sub3;g-R&sub5;g, R&sub7;g und R&sub8;g H oder 1-6C-Alkyl sind;
  • R&sub6;g Cycloalkyl, Polycycloalkyl, teilweise gesättigtes Cycloalkyl oder Polycycloalkyl, Cycloalkyl(1-6C)alkyl mit 3-20 C-Atomen, Aryl oder Aryl(1-6C)alkyl ist; und Aryl 6-10 C aufweist und gegebenenfalls substituiert ist durch 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl, 2-6C-Alkinyl, OH, 1-6C-Alkoxy, NH&sub2;, Mono- oder Di(1-6C-alkyl)amino, SH, 1-6C-Alkylthio, 1-6C-Hydroxyalkyl, 1-6C-Aminoalkyl, 1-6C-Thioalkyl, NO&sub2;, Halogen, CF&sub3;, OCH&sub2;O, Ureido oder Guanidino;
  • das US-Patent Nr. 4 470 972 offenbart 7-Carboxyalkyl-aminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäuren, welche Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind, und welche die Formel
  • besitzen, worin
  • Rh Niederalkyl, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy, Phenylthio oder Phenoxy ist;
  • R&sub1;h Hydroxy, oder Niederalkoxy ist;
  • R&sub2;h Wasserstoff, Niederalkyl oder Amino-Niederalkyl ist;
  • sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon;
  • (i) die EP-A-0 050 800 offenbart Carboxyalkyldipeptid-Derivate, die Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind und welche die Formel
  • besitzen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Ri und R6i gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy, Acylamino-niederalkoxy, Acyloxy-niederalkoxy, Aryloxy, Arylniederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Hydroxyamino, Aryl-niederalkylamino oder substituiertes Aryloxy oder substituiertes Arylniederalkoxy sind, worin der Substituent Methyl, Halogen oder Methoxy ist;
  • R1i Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, substituiertes Niederalkyl ist, worin der Substituent Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, substituiertes Aryloxy, Heteroaryloxy, substituiertes Heteroaryloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Arylamino, substituiertes Arylamino, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Niederalkylthio, Arylthio, substituiertes Arylthio, Carboxy, Carbamoyl, Niederalkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyloxy, substituiertes Aralkyloxy, Aralkylthio oder substituiertes Aralkylthio ist, worin der Aryl- oder Heteroaryl-Teil der substituierten Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Arylamino-, Arylthio-, Aryl-, Aralkyloxy-, Aralkylthio-Gruppe substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Aminomethyl, Carboxyl, Cyan oder Sulfamoyl;
  • R2i und R7i gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
  • R3i Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Aminoethylphenyl-niederalkyl, Hydroxyphenyl-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acylamino-niederalkyl, Amino-niederalkyl, Dimethylamino-niederalkyl, Guanidino-niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, Indolyl-niederalkyl oder Niederalkylthio-niederalkyl ist;
  • R4i und R5i gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder Zi sind, oder R4i und R5i zusammengenommen eine Gruppe bilden, dargestellt durch Qi, Ui, Vi, Yi, Di oder Ei, worin Zi
  • ist, worin X1i und X2i unabhängig voneinander O, S oder CH&sub2; sind; R8i und R9i unabhängig voneinander Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff-Atomen, Hydroxy-niederalkyl oder -(CH&sub2;)niAri sind, worin ni 0, 1, 2 oder 3 ist und Ari unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl ist, wobei die substituierten Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-Gruppen mit wenigstens einer Gruppe substituiert sind, die unabhängig ausgewählt ist aus C1- bis C4-Alkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, CF&sub3; und Hydroxy, oder R8i und R9i zusammengenommen eine Brücke Wi bilden, wobei Wi eine Einfachbindung oder eine Methylen-Brücke oder eine substituierte Methylen- Brücke ist, wenn wenigstens eines der x1i und x2i Methylen ist, oder Wi eine Alkylen- oder substituierte Alkylen-Brücke mit 2 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist, wobei die substituierte Methylen-Brücke oder die substituierte Alkylen-Brücke einen oder zwei Substituenten aufweist, ausgewählt aus Niederalkyl-, Aryl- und Aryl-niederalkyl-Gruppen, und pi 0, 1 oder 2 ist; mit der Maßgabe, daß wenigstens eines der R4i und R5i Zi ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R4i Zi ist und pi 0 ist, X1i und X2i beide Methylen sein müssen, und mit der Maßgabe, daß, wenn X1i und X2i beide Methylen sind, R8i und R9i eine Alkylen-Brücke Wi bilden müssen;
  • ist, worin R8i, R9i, X1i und X2i wie vorstehend definiert sind, pi 0, 1 oder 2 ist, qi 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von pi und qi 1, 2 oder 3 sein muß, mit der Maßgabe, daß, wenn pi 0 ist, X1i und X2i Methylen sein müssen, und mit der Maßgabe, daß, wenn X1i und X2i Methylen sind, R8i und R9i zusammengenommen eine Brücke Wi bilden, worin Wi wie vorstehend definiert ist;
  • ist, worin R8i, R9i, X1i und X2i wie vorstehend definiert sind, pi 0, 1 oder 2 ist, und qi 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von pi und qi 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X1i und X2i CH&sub2; sind, R8i und R9i zusammengenommen eine Brücke Wi bilden, worin Wi wie vorstehend definiert ist;
  • ist, worin Wi wie vorstehend definiert ist (außer, daß Wi auch eine Methylen-Brücke sein kann, wenn X1i und X2i Sauerstoff oder Schwefel sind), X1i und X2i wie vorstehend definiert sind, pi 0, 1 oder 2 ist, qi 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von Pi und qi 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn pi 0 ist, X1i CH&sub2; sein muß;
  • ist, worin Gi Sauerstoff, Schwefel oder CH&sub2; ist, ai 2, 3 oder 4 ist, und bi 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ai und bi 5, 6 oder 7 ist, oder Gi CH&sub2; ist, ai 0, 1, 2 oder 3 ist, bi 0, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ai und bi 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ai und bi nur 1, 2 oder 3 sein kann, wenn R1i mit Aralkylthio oder Aralkyloxy substituiertes Niederalkyl ist;
  • ist, worin Fi 0 oder S ist, ji 0, 1 oder 2 ist, und ki 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ji und ki 1, 2 oder 3 sein muß, und mi 1, 2 oder 3 ist, und ti 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von mi und ti 2, 3 oder 4 sein muß;
  • ist, worin Li O oder S ist, ui 0, 1 oder 2 ist, und vi 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ui und vi 1 oder 2 sein muß, und hi 1 oder 2 ist, und si 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von hi und si 2 oder 3 sein muß;
  • (j) die EP-A-0 037 231 offenbart Acyl-Derivate von Octahydro-1H-indol-2-carbonsäuren, die Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind und welche die Formel
  • besitzen, worin Rj Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R&sub1;j Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl ist; R&sub2;j Wasserstoff oder R&sub3;j-CO- ist, worin R&sub3;j Niederalkyl, Heteroaryl, enthaltend 4 bis 9 Kohlenstoff-Atome und ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome, ist; Phenyl, substituiertes Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl oder -alkoxy; und nj 0 oder 1 ist; wobei Niederalkyl und Niederalkoxy lineare oder verzweigte Gruppen, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome, einschließen, und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, wenn Rj Wasserstoff ist und wenn R&sub3;j Heteroaryl, enthaltend 1 oder 2 Stickstoff- Atome, ist. Ebenfalls offenbart werden substituierte Acyl-Verbindungen der Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure, welche die Formel
  • besitzen, worin R&sub4;k Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R&sub5;k Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl ist; R&sub6;k Wasserstoff oder Niederalkyl ist; Ark Phenyl oder mit 1 oder 2 aus Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Amino ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl ist; m 0 bis 3 ist; wobei Niederalkyl und Niederalkoxy 1 bis 4 geradkettige oder verzweigte Kohlenstoff-Atome enthalten; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon;
  • (l) die EP-A-0 079 522 offenbart N-Carboxymethyl(amino)lysylprolin-Verbindungen, die Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind und welche die Formel
  • besitzen, worin
  • RL und R2L unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Aralkyl oder Aryl sind;
  • R1L Wasserstoff ist; verzweigt- oder geradkettiges C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl und -Alkenyl; C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl und Benzo-kondensiertes Alkyl; substituiertes Niederalkyl, worin die Substituenten Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Acylamino, Arylamino, Guanidino, Mercapto, Niederalkylthio, Arylthio, Carboxy, Carboxamido oder Niederalkoxycarbonyl sind; Aryl; substituiertes Aryl, worin die Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen sind; Ar-niederalkyl; Ar-niederalkenyl; Heteroar-niederalkyl; Heteroar-niederalkenyl; substituiertes Ar-niederalkyl, substituiertes Ar-niederalkenyl, substituiertes Heteroar-niederalkyl oder substitutiertes Heteroar-niederalkenyl, worin die Aryl- und Heteroaryl-Substituenten Halogen, Dihalogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Aminoniederalkyl, Acylamino, Mono- oder Diniederalkylamino, Carboxyl, Halogen-niederalkyl, Nitro, Cyan oder Sulfonamido sind, und worin der Niederalkyl- Teil von Ar-niederalkyl substituiert sein kann durch Amino, Acylamino oder Hydroxyl;
  • worin
  • XL und YL zusammengenommen
  • sind;
  • R4L Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, substituiertes Aryl ist;
  • R5L Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, oder substituiertes Aryl ist;
  • nL 1 bis 3 ist;
  • WL nicht vorhanden, -CH&sub2;- oder - - ist;
  • ZL (CH&sub2;)mL ist, worin mL 0 bis 2 ist, vorausgesetzt, daß mL nicht 0 ist und WL nicht gleichzeitig abwesend sein darf; und R6L Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen oder OR4L ist;
  • R2L - (CH&sub2;)rL - BL - (CH&sub2;)sL - NR7LR15L ist,
  • worin
  • rL und sL unabhängig voneinander 0 bis 3 sind;
  • BL nicht vorhanden, -O-, -S- oder -NR8L ist; worin R8L Wasserstoff, Niederalkyl, Alkanoyl oder Aroyl ist; und
  • worin
  • R9L Niederalkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroar-niederalkyl ist und diese Gruppen substituiert sind durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen, Carboxyl, Carboxamido, Nitromethenyl;
  • R10L Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Amidino ist;
  • R11L Wasserstoff, Niederalkyl, Cyan, Amidino, Aryl, Aroyl, Niederalkanoyl, - -NHR13L, - -OR13L, -NO&sub2; -SO&sub2;NH&sub2; oder SO&sub2;R13L ist;
  • R12L Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Aralkyl, Amino, Cyan, Mono- oder Diniederalkylainino oder OR4L ist;
  • R13L Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl ist;
  • R15L Wasserstoff, Niederalkyl, Aralkyl oder Aryl ist;
  • einen basischen Heteroring mit 5 bis 6 Atomen oder Benzo-kondensierte Analoga desselben bildet, gegebenenfalls 1-3 N-Atome, ein Sauerstoff-, ein Schwefel-Atom, eine SO- oder eine SO&sub2;-Gruppe enthaltend, gegebenenfalls substituiert durch Amino-, Niederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Niederalkoxyoder Aralkyl-Gruppen;
  • R3L C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl und Benzo-kondensiertes C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Perhydrobenzo-kondensiertes C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl ist;
  • R14L Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
  • (m) das US-Patent Nr. 4 256 761 offenbart Amide, welche Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind und die allgemeine Formel
  • besitzen, worin R&sub1;m, R&sub2;m, R&sub3;m, R&sub4;m, R&sub5;m und R&sub6;m Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenylalkyl und Cycloalkyl sind und gleich oder verschieden sein können;
  • nm eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist;
  • Mm Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Polycycloalkyl, Polycycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, kondensiertes Arylcycloalkyl, kondensiertes Arylcycloalkylalkyl, kondensiertes Heteroarylcycloalkyl, kondensiertes Heteroarylcycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl ist;
  • Ym Hydroxy, Alkoxy, Amino oder substituiertes Amino, Aminoalkanyol, Aryloxy, Aminoalkoxy oder Hydroxyalkoxy ist; und R&sub7;m Wasserstoff, Alkanoyl, Carboxyalkanoyl, Hydroxyalkanoyl, Aminoalkanoyl, Cyan, Amidino, Carbalkoxy, ZmS oder
  • ZmSCO-
  • ist, worin Zm Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl oder der Rest
  • worin R&sub1;m, R&sub2;m, R&sub3;m, R&sub4;m, R&sub5;m, R&sub6;m, nm, Mm und Ym wie vorstehend beschrieben sind, und worin Ym Hydroxy ist; ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Amin-Salze;
  • (n) das US-Patent Nr. 4 344 949 offenbart Acyl-Derivate von 1,2,3, 4-Tetrahydroisochinolin-Verbindungen, welche Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind und die Formel
  • besitzen, worin Rn Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl ist; R&sub1;n Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl ist; R&sub2; Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und Arn Phenyl ist oder Phenyl, das substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Amino; Xn und Yn unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Hydroxy sind, oder Xn und Yn zusammen Methylendioxy sind; mn 0 bis 3 ist; und die Pharmazeutisch annehmbaren Salze davon;
  • (o) die EP-C-0 079 022 offenbart N-Aminoacyl-azabicyclooctancarbonsäure-Derivate, welche die Formel
  • besitzen, worin die Wasserstoff-Atome an den Ringpositionen 1 und 5 cis zueinander stehen und die 3-Carboxy-Gruppe endo- Orientierung aufweist;
  • R&sub1;o H, Allyl, Vinyl oder die Seitenkette einer gegebenenfalls geschützten, natürlich vorkommenden α-Aminosäure ist;
  • R&sub2;o H, 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl oder Aryl(1-4C)alkyl ist;
  • Yo H oder OH ist, und Zo H ist, oder Yo und Zo zusammen Sauerstoff sind;
  • Xo 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl, 5-9C-Cycloalkyl, 6-12C-Aryl [gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei 1-4C-Alkyl oder Alkoxy, OH, Halogen, Nitro, Amino (gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei 1-4C-Alkyl)] oder Methylendioxy oder Indol-3-yl ist;
  • (p) die EP-C-0 046 953 offenbart N-Aminoacyl-indolin- und - tetrahydroisochinolincarbonsäuren, welche Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym sind und die Formel
  • besitzen, worin np 0 oder 1 ist;
  • ein Benzol- oder Cyclohexan-Ring ist;
  • R&sub1;p und R&sub2;p jeweils 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl, 5-7C-Cycloalkyl, 5-7C-Cycloalkeny, 7-12C-Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls teilweise hydriertes 6-10C-Aryl, 7-14C-Aralkyl oder 5-7-gliedriges monocyclisches oder 8-10-gliedriges bicyclisches Heterocyclyl, enthaltend 1 oder 2 S- oder O- und/oder 1-4 N-Atome; alle Gruppen R&sub1;p und R&sub2;p gegebenenfalls substituiert sind;
  • R&sub3;p H, 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl oder 7-14C-Aralkyl ist.
  • Bevorzugt ist R&sub1;p Me und R&sub2;p gegebenenfalls durch Halogen, Me oder OMe substituiertes Phenethyl.
  • Für die Zwecke der Erfindung ist 7-[N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure ein bevorzugter ACE-Inhibitor.
  • Beispiele für β-adrenerge Blocker sind Bunolol, Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Propranolol, Timolol, Labetalol, Betaxolol, Carteolol und Dilevolol und ihre Isomere. Ein für die Zwecke der Erfindung bevorzugter β-adrenerger Blocker ist Timolol.
  • Die bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung umfaßt:
  • a) 7-[N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure in einer Menge von 0,005 ug bis 50 ug; und
  • b) Timolol in einer Menge von 5 ug bis 500 ug in Verbindung mit einem ophthalmologisch annehmbaren Träger zur topischen Anwendung.
  • Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym (ACE) sind im Stand der Technik bekannt. Angiotensin II, eine Pressor-Substanz, wird in vivo durch die Einwirkung von Angiotensin umwandelndem Enzym (ACE) auf Angiotensin I hergestellt. Verbindungen, welche in der Lage sind, die Wirkung von ACE zu hemmen, sind klinisch nützlich zur Kontrolle des Blutdrucks von Menschen, welche an Überdruck leiden. ACE-Inhibitoren sind im Stand der Technik bekannt und können eine Vielfalt von Strukturen besitzen. Siehe z. B. An. Rev. Biochem., 51, 283 (1982) und darin zitierte Referate.
  • Aus den Testergebnissen kann geschlossen werden, daß jeder ACE-Inhibitor die darin beschriebene Nützlichkeit besitzt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung jedoch sind die bevorzugten ACE-Inhibitoren Verbindungen, welche in der Lage sind, die Wirkung von ACE zu mindestens 50 % bei einer Konzentration von 1 uM oder weniger zu hemmen, wenn sie nach den folgenden Standardmethoden getestet wird:
  • Die ACE-Aktivität wird durch spektrophotometrische Bestimmung des Hydrolyseproduktes des synthetischen Substrats Hippuryl- Histidyl-Leucin (HHL), wie von Cushman and Cheung, Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971), beschrieben, bestimmt. Das verwendete ACE wird auf ähnliche Weise wie der von Cheung and Cushman, Biochem. Biophys. Acta, 293, 451 (1973), hergestellt. Die Inkubation bei ACE-Bestimmungen wird bei 37 ºC ausgeführt. Jedes 0,25-ml-Probengemisch enthält die folgenden Bestandteile: 100 mM Kaliumphosphat-Puffer, welcher 300 mM Natriumchlorid, 5 mM HHL und 1,87 mU Enzym bei pH 8,3 und verschiedene Konzentrationen an Inhibitoren enthält. Die Enzymreaktion wird nach 60 Min. durch Zugabe von 0,25 ml 1N HCl beendet. Die Inhibitoren werden in geeigneten Lösungsmitteln gelöst. Eine Hippursäure-Lösung für eine Standardkurve wird auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Jedes Experiment umfaßt wiederholte Inkubationen für jeden zu studierenden Zustand. IC&sub5;&sub0;-Werte (die Konzentration, welche für die 50 %ige Inhibierung der ACE-Aktivität benötigt wird) werden aus berechneten Regressionslinien abgeleitet. Jedes Experiment verwendet mehrfache Konzentrationen des Inhibitors.
  • Viele ACE-Inhibitoren sind in der Technik bekannt und können durch bekannte Verfahren oder deren Abwandlung hergestellt werden. Die ACE-Inhibitoren der Erfindung können in isomeren Formen vorliegen. Die Erfindung berücksichtigt alle derartigen Isomeren sowohl in reiner Form als auch im Gemisch, einschließlich racemischer Gemische.
  • Für die Zwecke der Erfindung bedeutet der Ausdruck β-adrenerger Blocker eine Verbindung, welche durch Binden an die β-adrenergen Plasmamembran-Rezeptoren eine sympathetische Aktivität verringert oder aus schaltet oder die Wirkungen exogen verabreichter Katecholamine oder adrenerger Wirkstoffe blockiert. Siehe z. B. Weiner, N., Drugs That Inhibit Adrenergic Nerves and Block Adrenergic Receptors, in The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Hrsg. A. G. Goodman, L. S. Goodman, A. Gilman), Macmillan Publishing, New York, 1980, 6. Ausg., S. 188 - 197.
  • Beispiele für bevorzugte β-adrenerge Blocker sind Atenolol (4-[2-Hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]-propoxy]benzolacetamid), Metoprolol (1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol), Nadolol (5-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naphthalindiol), Pindolol (1-(1H-Indol-4-yloxy)-3-[(1-methylethyl)amino]- 2-propanol), Propranolol (1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalinyloxy)-2-propanol), Timolol (1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-[(4-morpholinyl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol), Labetalol (2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl]-benzamid), Betaxolol, 1-[4-[2-(Cyclopropylmethoxy)ethyl]-phenoxy]-3-[(methylethyl)amino]-2-propanol, Carteolol, 5-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon, Dilevolol, [R-(R,R)]-2-Hydroxy- 5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl]-benzamid 4-methylbenzolsulfonatsalz und Bunolol (5-(3-tert-Butylamino- 2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalinon).
  • Die Nützlichkeit β-adrenerger Blocker zur Erniedrigung des Augeninnendrucks ist in der Technik bekannt. So ist der β-adrenerge Blocker Timolol gegenwärtig von der U. S. Food and Drug Administration zur topischen intraokularen Verwendung zur Behandlung von Glaukom zugelassen. Er wird in zwei Dosisstärken, d. h. 0,25 % und 0,5 %, vermarktet. Wie zuvor festgestellt, muß dieser Wirkstoff bei einer definierten Patientenpopulation aufgrund erkannter, unerwünschter Nebenwirkungen mit Vorsicht angewandt werden (siehe Physicians Desk Reference for Ophthalmology, 11. Ausgabe, 1983, S. 126, Medical Economics Co. Inc., Oradell, N. J. 07649).
  • In den folgenden Abschnitten werden bestimmte Aspekte der Erfindung in größeren Einzelheiten diskutiert. Die darin diskutierten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind entweder Zusammensetzungen, welche einen β-adrenergen Blocker zusammen mit einem ACE-Inhibitor umfassen, oder sind Zusammensetzungen, welche entweder einen β-adrenergen Blocker oder einen ACE-Inhibitor für die kombinierte Verwendung des β-adrenergen Blockers und des ACE-Inhibitors umfassen. Die Zusammensetzungen sind für die topische ophthalmische Verwendung vorgesehen. Vorzugsweise liegen die Zusammensetzungen in Form von Lösungen vor, aber andere bekannte ophthalmische Zusammensetzungen, wie z. B. Gele und Einlagen, sind ebenfalls beabsichtigt.
  • In der Diskussion werden die Zusammensetzungen durch die Menge der aktiven Bestandteile je Dosiseinheit definiert. Bevorzugt sind Zusammensetzungen in der Form von Lösungen, bei welchen die Dosiseinheit 1 Tropfen (50 ul) ist. So ist z. B. eine geeignete Zusammensetzung eine 0,25 %ige Lösung (Gew./Vol.), von welcher bekannt ist, daß sie 2,5 mg des wirksamen Bestandteils je ml oder 125 ug je 50 ul (1 Tropfen) enthält. Die Konzentration der aktiven Bestandteile in anderen Typen von Formulierungen kann durch bekannte Verfahren ermittelt werden. Es ist anzumerken, daß bei der Behandlung von Augendruck die aktuelle Dosis, welche erforderlich ist, um eine bestimmte Verminderung des Augeninnendrucks zu ergeben, nicht nur von der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils oder der Kombination von Komponenten abhängt, sondern auch vom Alter, der Größe und des Zustandes des zu behandelnden Individuums als auch von der Schwere des Krankheitszustandes, insbesondere der Größenordnung des zu vermindernden Augeninnendrucks.
  • In der folgenden Diskussion steht der Ausdruck Verbindung A für 7-[N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verminderung des Augeninnendrucks durch kombinierte Verwendung eines β-adrenergen Blockers und eines ACE-Inhibitors bereitzustellen, wobei die Dosierung jedes einzelnen der Bestandteile niedriger ist, als die Dosierung, welche bei der Monotherapie unter Verwendung entweder des β-adrenergen Blockers oder des ACE-Inhibitors allein verwendet wird. Die Verminderung des IOP, welche durch diese Kombinationstherapie erlaubt wird, ist wenigstens so groß wie die durch die bekannte Monotherapie erreichte. Die Verwendung von verringerten Dosen der Bestandteile hat eine Verminderung der Schwere und der Häufigkeit der mit den Bestandteilen verbundenen Nebenwirkungen zur Folge.
  • Die Zusammensetzungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung stellen vorzugsweise 50 ug bis 250 ug je Dosiseinheit des β-adrenergen Blockers und 0,025 ug bis 5 ug je Dosiseinheit des ACE-Inhibitors, insbesondere 50 ug bis 125 ug je Dosiseinheit des β-adrenergen Blockers und 0,5 ug bis 1,0 ug je Dosiseinheit des ACE-Inhibitors zur Verfügung.
  • Zum Beispiel kann eine Verminderung des Augeninnendruckes, welche derjenigen, welche durch Verwendung der anerkannten klinischen Dosis von Timolol erhalten wird, gleichwertig ist, durch Verwendung einer niedrigen Dosis von Timolol erhalten werden, wenn eine solche niedrigere Dosis mit einer wirksamen Menge von Verbindung A kombiniert wird. Es ist zu erwarten, daß die Verwendung der verminderten Dosis der Komponenten, insbesondere von Timolol, eine Verminderung der Schwere und Häufigkeit der damit verbundenen Nebenwirkungen zur Folge hat. Die Zusammensetzung stellt vorzugsweise je Dosiseinheit 50 ug bis 250 ug, insbesondere 50 ug Timolol und 0,025 ug bis 5 ug, insbesondere 0,05 bis 0,5 ug Verbindung A zur Verfügung.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist es, Zusammensetzungen zur Verminderung des Augeninnendrucks durch kombinierte Verwendung eines β-adrenergen Blockers und eines ACE-Inhibitors zur Verfügung zu stellen, wobei unterschwellige Dosen beider Komponenten zur Verfügung gestellt werden.
  • Hier bedeutet der Ausdruck "unterschwellige Augeninnendruckvermindernde Konzentration" eines ACE-Inhibitors, z. B. 7-[N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7- azaspiro[4.4]-nonan-8(S)-carbonsäure (Verbindung A), eine geringere Menge als die Schwellenkonzentration von 0,001 % (Gew./Vol.). Ähnlich bedeutet der Ausdruck "unterschwellige Augeninnendruck-vermindernde Konzentration" des β-adrenergen Blockers, z. B. Timolol, eine geringere Menge als 0,25 % (Gew./Vol.). Die Schwellenkonzentration anderer ACE-Inhibitoren ist die Minimalkonzentration des jeweiligen ACE-Inhibitors, welche den Effekt der 0,001 %igen Lösung von Verbindung A liefert. Die Schwellenkonzentration anderer β-adrenerger Blocker ist die Minimalkonzentration des jeweiligen β-adrenergen Blockers, welche den Effekt der 0,25 %igen Timolol-Lösung liefert.
  • Der Fachmann erkennt, daß die "unterschwellige, den Augeninnendruck-vermindernde Konzentration" aus einem Konzentrationsbereich besteht und daß für diese Konzentration eine Untergrenze besteht, unter welcher die vorliegende Erfindung nicht ausführbar ist. Für Zwecke dieser Erfindung kann diese Untergrenze als etwa 5% der Schwellenkonzentration der jeweiligen Komponenten angesehen werden.
  • Demgemäß kann der Ausdruck unterschwellige Dosis für die bevorzugten Formulierungen als ein Tropfen (50 ul) einer Lösung einer Konzentration zwischen der Schwellenkonzentration und 5% der Schwellenkonzentration angesehen werden. Falls andere Zusammensetzungen als Lösungen verwendet werden, kann die Schwellendosis durch entsprechende Ausdrücke definiert werden.
  • Die tatsächlich verwendete unterschwellige, den Augeninnendruck vermindernde Konzentration bzw. Dosis, ob für einen Inhibitor für Angiotensin umwandelndes Enzymin oder für einen speziellen β-adrenergen Blocker, hängt unter anderem von der Wirksamkeit des jeweiligen besonderen Materials, der verabreichten Kombination und dem Alter, der Größe und des Zustandes des zu behandelnden Patienten als auch von der Schwere des Krankheitszustandes ab.
  • Die klinische Auswirkung dieses Aspekts der Erfindung ist die, daß eine Kombination der beiden Wirkstoffe eine klinisch bedeutsame Erniedrigung des IOPs zur Folge hat ohne die systemischen Nebenwirkungen, z. B. Bradykardie und Bronchokonstriktion, welche mit den IOP-erniedrigenden wirksamen Konzentrationen von β-adrenergen Blockern auftreten. Für die Zusammensetzungen werden keine bedeutsamen, mit den β-adrenergen Blockern in Zusammenhang zu bringenden Nebenwirkungen erwartet.
  • Die Zusammensetzungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung liefern vorzugsweise 5 ug bis 125 ug (insbesondere 50 ug bis 100 ug) je Dosiseinheit des β-adrenergen Blockers und 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) je Dosiseinheit des ACE-Inhibitors.
  • Der IOP kann z. B. durch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche zwischen 6,25 ug und 125 ug (vorzugsweise 50 ug) je Dosiseinheit Timolol und zwischen 0,025 ug und 0,5 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) je Dosiseinheit Verbindung A zur Verfügung stellen, bedeutend vermindert werden.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verminderung des Augeninnendrucks durch kombinierte Verwendung eines β-adrenergen Blockers und eines ACE-Inhibitors zur Verfügung zu stellen, wobei die Dosierung eines Bestandteils die Dosierung ist, welche benötigt wird, um die maximale Erniedrigung der durch Verwendung dieser Komponenten allein erreichbaren Erniedrigung des Augeninnendrucks aus der Monotherapie zu erreichen, und die Dosierung der anderen Komponenten in dem Bereich der unterschwelligen Dosierungen, wie voranstehend definiert, liegt. Insbesondere stellen die Zusammensetzungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung die Dosierung des β-adrenergen Blockers zur Verfügung, welche benötigt wird, um die maximale Erniedrigung des IOP, welche durch die Monotherapie unter Verwendung dieses β-adrenergen Blockers und einer unterschwelligen Dosierung des ACE-Inhibitors erreichbar ist, zu ergeben.
  • Es ist anzumerken, daß die tatsächliche Dosis, welche nötig ist, die maximale, durch Monotherapie erzielbare Erniedrigung zu ergeben, vom Patienten und dem Grad des IOP abhängt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung ergeben beträchtlich erhöhte Erniedrigungen des IOP-Druckes.
  • Die klinische Auswirkung davon ist, daß Patienten, deren erhöhter IOP (z. B. Glaukom) durch maximal empfohlene Konzentrationen der Standardtherapie, z. B. Timolol, nicht entsprechend kontrolliert wird, mit der Kombination eines ACE-Inhibitors und einem β-adrenergen Blocker behandelt werden können, um eine größere Erniedrigung des IOPs zu erreichen als die, welche durch eine jede Behandlung allein erreichbar ist. Eine derartige Behandlung hat einen größeren klinischen Effekt ohne Zunahme von Nebenwirkungen zur Folge.
  • Die Zusammensetzungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung stellen vorzugsweise 25 ug bis 500 ug (vorzugsweise 50 - 250 ug) je Dosiseinheit des β-adrenergen Blockers und 0,005 bis 1 ug (vorzugsweise 0,025 - 0,5 ug) je Dosiseinheit des ACE-Inhibitors zur Verfügung. Zum Beispiel stellen Zusammensetzungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung 50 - 250 ug, vorzugsweise 250 ug, Timolol je Dosiseinheit und 0,005 ug bis 0,5 ug, vorzugsweise 0,005 ug bis 0,05 ug, der Verbindung A je Dosiseinheit zur Verfügung.
  • Die den Augeninnendruck(IOP) erniedrigenden Wirkungen der Zusammensetzungen der Erfindung sind durch das folgende Verfahren gezeigt worden, worin Timolol der Vertreter der β-adrenergen Blocker und 7-[N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure (als Verbindung A bezeichnet) der Vertreter der Inhibitoren für Angiotensin umwandelndes Enzym ist.
  • Weiße männliche 1,3 bis 1,8 kg wiegende Neuseeland-Kaninchen mit einem normalen IOP (18 - 23 mmHg) wurden sich vor Beginn der Konditionierung und der Wirkstoffstudien über einen Zeitraum von einer Woche akklimatisieren gelassen. Nahrung und Wasser wurden ohne Einschränkung gestattet. Die Kaninchen wurden unter einem Beleuchtungszyklus von 12 Std. Dunkelheit (7 Uhr abends bis 7 Uhr morgens), gefolgt von 12 Std. Licht gehalten. Die Tiere wurden an ihre Betreuer, die Laboratoriumsumgebung und IOP-Messungen während mindestens eines 4-Std.-Zeitraumes vor der Verwendung zum Untersuchen der Wirkstoffeffekte gewöhnt.
    • Messung des IOP
  • Die Kaninchen wurden etwa 2 Min. vor den IOP-Bestimmungen in einen Tuchsack eingesperrt. Das linke untere Augenlid wurde unter Bildung einer Tasche zurückgezogen, und ein Tropfen des Lokalanästhetikums Proparacain (0,05 % Gew./Vol.) wurde über die Hornhaut verteilt. Das Augenlid wurde darauf über dem Auge etwa 1 Min. geschlossen gehalten. Der IOP wurde gewöhnlich eine Stunde vor der Dosierung, beim Zeitpunkt 0 (unmittelbar vor der Dosierung) und die nächsten 4 Std. stündlich beobachtet. Nur Kaninchen mit IOPs von 18 - 23 mmHg und welche keine Zeichen von Augenirritation zeigten, wurden in den Wirkstoffstudien verwendet.
  • Der IOP in mmHg wurde dreifach mit einem McKay-Marg-Aplanations-Tonometer bestimmt und die durchschnittlichen Ablesungen wurden aufgezeichnet. Das Tonometer war zuvor gegen eine direkte manometrische Bestimmung des IOP in lebenden Augen von durch Barbiturat anästhesierten Kaninchen kalibriert worden. Die internen Kalibrationssignale der McKay-Marg-Einheit wurden nach jeweils 8 Messungen oder weniger überprüft.
  • Im allgemeinen wurden 16 oder mehr zufällig ausgewählte Kaninchen einer Placebo- oder einer von mehreren gleichzeitig untersuchten Wirkstoffgruppen zugeordnet. Vor der Wirkstoffverabreichung und bei jeder IOP-Bestimmung wurden die Hornhaut, Netzhaut und Bindehaut grob auf Anzeichen einer Reizung überprüft. Die Pupillendurchmesser wurden ebenfalls untersucht, aber es wurden keine genaueren Messungen gemacht.
    • Wirkstoffzubereitung und Verabreichung.
  • Wirkstofflösungen wurden täglich frisch, nicht länger als 1 Stunde vor ihrer Verabreichung, hergestellt. 1 %ige Lösungen (Konzentrationen beziehen sich auf aktives Material, Gew./Vol. %) wurden unter Verwendung eines von 2 Trägern (Träger 1 oder PBS, nachstehend beschrieben) hergestellt. Niedrigere Konzentrationen wurden durch serielle Verdünnung mit dem entsprechenden Träger hergestellt. Der pH dieser isotonen Lösungen betrug 7,4 oder 7,0. Fünfzig ul Testlösung wurden mit einer Pipette auf das linke Auge des wachen Kaninchens aufgebracht. Das Verabreichungsverfahren war sonst mit dem voranstehend für Proparacain beschriebenen identisch. Mit Lösungen des Trägers 1 oder Verbindung A behandelte Kaninchen wurden ebenfalls mit 50 ul PBS dosiert. Mit Timolol behandelte Tiere wurden ebenfalls mit entweder 50 ul Lösung des Trägers 1 oder Verbindung A dosiert.
  • Die Daten (mittlere I SEM) wurden unter Verwendung einer Varianzanalyse und Dunnett's oder Duncan's Vergleichen analysiert und werden als Änderungen des IOP-Spitzenwertes ausgedrückt. Konzentrationen beziehen sich immer auf aktive Materialien und nicht auf ihre Salzform.
  • Zusammensetzung von Trägern, welche dazu verwendet werden, Verbindungen zur topischen Verabreichung zu lösen Material mg/ml Träger 1a Natriumphosphat, dibasisch Natriumphosphat, monobasisch Chlorbutanol Hydroxypropyl-methylcellulose gereinigtes, destilliertes Wasser qs. ad. 0,9% NaCl zur Injektion qs. ad
  • a) für Verbindung A verwendet
  • b) phosphatgepufferte Kochsalzlösung; der für Timolol verwendete Träger Die folgenden Ergebnisse sind erhalten worden: Behandlung Spitzenwertänderung des IOP (mmHg) Träger 1 allein Timolol (²) allein Verbindung A allein Timolol sowie
  • (1) Statistisch bedeutsame Verminderung des IOP gegenüber Placebo-Behandlungen.
  • (2) In dieser Studie die Konzentration an Timolol, welche die maximale Verringerung des IOPs ergibt, wenn Timolol als das einzige den IOP-vermindernde Mittel eingesetzt wird.
  • (3) Deutlich verschieden vom Ansprechen gegenüber entweder Timolol oder Verbindung A allein.
  • Keines der mit Trägern, Timolol, Verbindung A oder Timolol in Verbindung mit Verbindung A behandelten Kaninchen zeigte irgendwelche Anzeichen einer akuten Augenreizung. Die Pupillendurchmesser wurden nicht beeinflußt.
  • Diese Studie weist nach, daß die kombinierte Verabreichung von ACE-Inhibitoren, z. B. Verbindung A und β-adrenerge Blocker, z. B. Timolol, zu einer größeren akuten Wirksamkeit in der Verminderung des IOP führt, als mit jedem Wirkstoff allein erreicht werden kann. Es kann daraus geschlossen werden, daß die kombinierte Verabreichung von ACE-Inhibitoren, z. B. Verbindung A und β-adrenerge Blocker, z. B. Timolol, ein neuartiger und potentiell nutzvoller Weg zur Kontrolle erhöhten IOPs, welcher mit dem menschlichen einfachen Glaukom-Syndrom verbunden ist, darstellt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung (ACE-Inhibitoren und β-adrenerge Blocker) werden in der Form von ophthalmischen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, welche für die topische Verabreichung an das Auge angepaßt sind, wie beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Salben und feste Einlagen. Formulierungen der Erfindung können die folgenden Mengen jedes Bestandteils enthalten:
  • ACE-Inhibitor von 0,00001 bis 0,1 % (Gew./Vol.) und insbesondere 0,001 bis 0,01 % Medikament. Als Einheitsdosisform wird eine Menge ACE-Inhibitor zwischen 0,005 ug bis 50 ug, vorzugsweise 0,05 ug bis 10 ug, und insbesondere 0,5 ug bis 5 ug der aktiven Zusammensetzung auf das menschliche Auge angewendet.
  • β-adrenerge Blocker von 0,001 bis 1 % (Gew./Vol.) und insbesondere 0,01 bis 0,5 % des Medikaments. Als Einheitsdosierungsform wird eine Menge zwischen 0,5 ug bis 500 ug und vorzugsweise 5 ug bis 250 ug der aktiven Zusammensetzung an β-adrenergem Blocker auf das menschliche Auge angewendet.
  • Andere Konzentrationen können eingesetzt werden, vorausgesetzt die Dosis ist wirksam in der Erniedrigung des Augeninnendrucks. Zum Beispiel können geeignete Konzentrationen der aktiven Bestandteile in bevorzugten Zusammensetzungen auf der Grundlage der voranstehenden detaillierten Diskussion verschiedener Aspekte der Erfindung berechnet werden. Individuelle Dosierungserfordernisse, d. h. die Menge jeder Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung, hängen von der Schwere der Krankheit und dem Ansprechen des Patienten ab.
  • Bei dem bevorzugten Verfahren der Erfindung wird angenommen, daß beide aktiven Bestandteile, d. h. ACE-Inhibitor und β-adrenerger Blocker, gleichzeitig verabreicht werden und in einer pharmazeutischen Dosierungsform enthalten sind, wobei jeder Bestandteil in der Dosierungsform sich jeweils in seiner eigenen bevorzugten Konzentration befindet.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Kontrollieren des mit Glaukom verbundenen erhöhten Augeninnendrucks" die Regelung, Einstellung und Veränderung erhöhten Augeninnendruckes, welcher das primäre diagnostische Symptom der Krankheit Glaukom ist. Der Ausdruck bedeutet auch, daß die durch die Ausübung der Erfindung erzielte Verminderung des sonst erhöhten Augeninnendrucks über einen beträchtlichen Zeitraum, z. B. zwischen 2 aufeinanderfolgenden Dosen der Zusammensetzungen der Erfindung, aufrechterhalten wird.
  • Um geeignete Dosierungsformen herzustellen, werden die aktiven Zusammensetzungen praktischerweise mit einem nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt, welcher für die topische ophthalmologische Verabreichung geeignet ist. Typisch für solche pharmazeutisch annehmbaren Träger sind z. B. Wasser, Wassergemische und wassermischbare Lösungsmittel, wie z. B. niedere Alkanole oder Pflanzenöle, Gel auf Petroleumbasis, einschließlich auch 0,5 bis 5 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose, Ethyloleat, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und andere wasserlösliche ophthalmologische annehmbare nichttoxische Polymere, z. B. Cellulosederivate, wie beispielsweise Methylcellulose, Alkalimetallcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylate, wie beispielsweise Polyacrylsäuresalze, Ethylacrylate, Polyacrylamide, Naturprodukte, wie beispielsweise Gelatine, Alginate, Pektine, Traganth, Karaya, Chondrus, Agar, Acacia, Stärkederivate, wie beispielsweise Stärkeacetat, Hydroxyethylstärkeether, Hydroxypropylstärke als auch andere synthetische Derivate, wie z. B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylmethylether, Polyethylenoxid, neutralisiertes Carbopol und Xanthangummi und Gemische dieser Polymere. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch nichttoxische Hilfssubstanzen wie beispielsweise Emulgatoren, Konservierungsmittel, Feuchtmittel und Verdickungsmittel enthalten, wie z. B. Polyethylenglycol 200, 300, 400 und 600, Carbowachse 1000, 1.500, 4000, 6000 und 10000, antibakterielle Bestandteile, wie beispielsweise quarternäre Ammoniumverbindungen, Phenylquecksilbersalze, von denen bekannt ist, daß sie kaltsterilisierende Eigenschaften besitzen und welche in Gebrauch nicht verletzend sind, Thimerosal, Methyl- und Propylparaben, Benzylalkohol, Phenylethanol, Pufferbestandteile, wie beispielsweise Alkalimetallchlorid, -borat, -acetat, Gluconatpuffer, Antioxidantien, wie beispielsweise Natriummetabisulfit, butyliertes Hydroxyanisol (BHA) und butyliertes Hydroxytoluol (BHT) und andere übliche Bestandteile, wie beispielsweise Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Oleat, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitylat, Dioctylalkalimetallsulfosuccinat, Monothioglycerin und Ethylendiamintetraessigsäure.
  • Zusätzlich können geeignete ophthalmische Träger als Trägermedien für den vorliegenden Zweck verwendet werden, einschließlich üblicher Phosphatpuffer-Trägersysteme, isotonen Borsäure-Trägern, isotonen Alkalichlorid-Trägern und Tris.
  • Die pharmazeutische Zubereitung kann auch in der Form einer festen Einlage vorliegen. Zum Beispiel kann man ein festes wasserlösliches Polymer als Träger für das Medikament verwenden. Inserts, welche im Stand der Technik bekannt sind, sind geeignet für diesen Zweck einschließlich der im Britischen Patent 15611 und in den Patenten der Vereinigten Staaten 3 993 071, 3 986 510, 3 868 445 und 3 867 510 beschriebenen. Feste wasserunlösliche Einlagen, wie beispielsweise jene aus Ethylenvinylacetatcopoylmer hergestellten, können auch verwendet werden.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können zusätzliche therapeutische Mittel zusätzlich zu dem ACE-Inhibitor und β-adrenergen Blocker enthalten. Zum Beispiel können Antibiotika, Anästhetika als auch andere, den IOP erniedrigende Mittel vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispiel: OPHTHALMISCHE LÖSUNG BESTANDTEILE GEWICHTS-% 7-[N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure Timolol Benzalkoniumchlorid dibasisches Natriumphosphat, wasserfrei monobasisches Natriumphosphat, Monohydrat Natriumchlorid (q.s. um auf Isotonie einzustellen) gereinigtes Wasser, um einzustellen
  • Die Bestandteile werden in einem geeigneten Mischer vermischt.

Claims (20)

1. Topische, ophthalmologisch annehmbare Zusammensetzung, brauchbar zur Herabsetzung und/oder Kontrolle des mit Glaukom verbundenen erhöhten Intraokulardrucks, umfassend einen ophthalmologisch annehmbaren Inhibitor für Angiotensin umwandelndes Enzym und einen ophthalmologisch annehmbaren β-adrenergen Blocker in Kombination mit einem ophthalmologisch annehmbaren Träger zur topischen Anwendung.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend einen Inhibitor für Angiotensin umwandelndes Enzym mit der Formel
worin Ra Hydroxy, NH&sub2; oder Niederalkoxy ist;
R&sub1;a und R&sub4;a jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Phenyl-Niederalkyl sind;
R&sub2;a Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl ist, wobei der Phenyl-Substituent Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy, Phenyl-Niederalkyl, Diphenyl-Niederalkyl, Triphenyl-Niederalkyl, Niederalkylthiomethyl, Phenyl-Niederalkylthiomethyl, Niederalkanoylamidomethyl,
ist;
R&sub3;a Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl ist;
R&sub5;a Niederalkyl, Phenyl oder Phenyl-Niederalkyl ist;
R&sub6;a Niederalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl ist (wobei der Phenyl-Substituent Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist), Hydroxy-Niederalkyl oder Amino-(carboxy)-Niederalkyl ist;
ist;
Ma O oder S ist;
ma 1 bis 3 ist;
na und pa jeweils 0 bis 2 sind:
(b) mit der Formel
R&sub1;b ist Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl;
R&sub2;b ist Cycloalkyl, 3-Cyclohexenyl oder 2-Alkyl-3-cyclohexenyl;
R&sub3;b ist Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl;
R&sub4;b ist H oder Alkyl;
eines der R&sub5;b und R&sub6;b ist H und das andere ist Alkyl-Xb-, Phenyl-Xb-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Cycloalkyl, Alkyl oder Phenylalkyl; oder
R&sub5;b und R&sub6;b bilden gemeinsam -XbCH&sub2;CH&sub2;Xb-, Xb ist S, SO oder SO&sub2;;
R&sub7;b bist H oder CH(R&sub2;b)OCOR&sub3;b;
nb ist 0 oder 1;
"Aryl" ist Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, OH, Alkanoyl, NO&sub2;, Amino, Dialkylamino und/oder CF&sub3;;
Alkyl weist 1-10, Cycloalkyl 3-7, Alkoxy 1-8 und Alkanoyl 2-9 C-Atome auf;
(c) mit der Formel
R&sub1;c und R&sub2;c sind H, 1-7C-Alkyl, 1-7C-Halogenalkyl, (CH&sub2;)mc-Dc, 1-7C-Aminoalkyl oder eine Gruppe der Formel:
Dc ist Cycloalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridinyl;
Ac ist (CH&sub2;)n-CHR&sub2;&sub1;c, NR&sub2;&sub2;c-CHR&sub2;&sub3;c oder O-CHR&sub2;&sub3;c;
nc ist 0 oder 1;
qc ist 0-7;
R&sub2;&sub1;c ist H, 1-7C-Alkyl, 1-7c-Halogenalkyl, Benzyl oder Phenethyl;
R&sub2;&sub2;c ist H oder 1-7C-Alkyl;
R&sub2;&sub3;c ist H, 1-7C-Alkyl, 1-7C-Halogenalkyl oder (CH&sub2;)rcD&sub1;c;
D&sub1;c ist Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3, 4-Dihydroxyphenyl, 3-Indolyl, 4-Imidazolyl, NH&sub2;, SH, 1-7C-Alkylthio, Guanidino oder CONH&sub2;;
Xc ist eine Gruppe der Formel (II)-(V)c oder NR&sub4;c-CHR&sub5;c-COOR&sub6;c;
worin
R&sub9;c und R&sub8;c H sind und R&sub7;c wie nachstehend definiert ist;
R&sub9;c und R&sub7;c H sind und R&sub8;c wie nachstehend definiert ist;
R&sub7;c und R&sub8;c H sind und R&sub9;c wie nachstehend definiert ist;
R&sub9;c und R&sub8;c H sind und -CHR&sub7;c - durch -CR&sub1;&sub0;cR&sub1;&sub0;c ersetzt ist:
R&sub9;c H ist und R&sub7;c + R&sub8;c eine Doppelbindung bilden;
R&sub9;c H ist und R&sub7;c + R&sub8;c einen kondensierten Benzol-Ring vervollständigen; oder
R&sub8;c H ist und R&sub9;c + R&sub7;c einen kondensierten Benzol-Ring vervollständigen;
E'c und E''c H sind, oder E'c + E''c einen kondensierten Benzol-Ring vervollständigen;
R&sub7;c H, 1-7C-Alkyl, Halogen, Keto, OH, 2-8C-Älkanoylamino, N&sub3;, NH&sub2;, NR&sub1;&sub9;cR&sub2;&sub0;c, (CH&sub2;)mc-Dc, O-CONR&sub1;&sub5;cR&sub1;&sub5;c, 1-7C-Alkoxy, 1-7c-Alkylthio oder eine Gruppe der Formel (VI)c, (VII)c oder (VIII)c ist:
B'c eine Bindung ist oder O oder S; R&sub8;c Keto, Halogen, O-CONR&sub1;&sub5;cR&sub1;&sub5;c, 1-7C-Alkoxy, 1-7C-Alkylthio oder eine Gruppe (VII)c oder (VIII)c ist, worin B'c O oder S ist;
R&sub9;c Keto oder eine Gruppe (VII)c ist, worin B'c eine Bindung ist;
R&sub1;&sub0;c Halogen oder YcR&sub1;&sub6;c ist;
R&sub1;&sub1;c, R'&sub1;&sub1;c, R&sub1;&sub2;c und R'&sub1;&sub2;c H oder 1-7C-Alkyl sind, oder R&sub1;&sub1;c e Gruppe der Formel (IX)c ist und die anderen 3 H sind;
R&sub1;&sub3;c H, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylthio, Cl, Br, F, CF&sub3;, OH, Ph, PhO, PhS oder PhCH&sub2; ist;
R&sub1;&sub4;c H, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4c-Alkylthio, Cl, Br, F, CF&sub3; oder OH ist;
mc 0-3 ist;
pc 1-3 ist, jedoch 2 oder 3 nur dann, wenn R&sub1;&sub3;c oder R&sub1;&sub4;c H, Me, MeO, Cl oder F ist;
R&sub1;&sub5;c H oder 1-4C-Alkyl ist;
Yc O oder S ist;
R&sub1;&sub6;c 1-4C-Alkyl oder Gruppe (VII)c ist, worin B'c eine Bindung ist; oder die beiden R&sub1;&sub6;c-Gruppen einen 5- oder 6gliedrigen Ring vervollständigen, worin die C-Atome jeweils 1 oder 2 Alkyle mit 1-4 C-Atomen tragen können;
R&sub4;c H, 1-7C-Alkyl, Cycloalkyl oder (CH&sub2;)rcPh ist;
R&sub5;cH, 1-7C-Alkyl oder (CH&sub2;)rc-D&sub1;c ist;
rc 1-4 ist;
R&sub3;c und R&sub6;c H, 1-7C-Alkyl, PhCH&sub2;, PhCH oder CHR&sub1;&sub7;c-O-COR&sub1;&sub8;c sind;
R&sub1;&sub7;c H, 1-7C-Alkyl oder Ph ist;
R&sub1;&sub8; H, 1-7C-Alkyl, 1-7C-Alkoxy oder Ph ist; oder R&sub1;&sub7;c + R&sub1;&sub8;c (CH&sub2;)&sub2;, (CH&sub2;)&sub3;, -CH=CH- oder o-Phenylen bilden;
R&sub1;&sub9;c 1-7C-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl ist; und R&sub2;&sub0;cH oder wie für R&sub1;&sub9;c ausgewählt ist;
(d) mit der Formel
worin Rd und R6d gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenoxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy (Dimethylaminoethoxy), Acylamino-niederalkoxy (Acetylaminoethoxy), Acyloxy-niederalkoxy (Pivaloyloxymethoxy), Aryloxy wie etwa Phenoxy, Ar-niederalkoxy wie etwa Benzyloxy, substituiertes Aryloxy oder substituiertes Ar-niederalkoxy, worin der Substituent Methyl, Halogen oder Methoxy ist, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Hydroxyamino, Ar-niederalkylamino wie etwa Benzylamino sind;
R1d Wasserstoff ist, Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoff- Atomen, darunter verzweigte und cyclische und ungesättigte (wie etwa Ally) Alkyl-Gruppen, substituiertes Niederalkyl, worin der Substituent Halogen sein kann, Hydroxy, Niederalkyloxy, Aryloxy wie etwa Phenoxy, Amino, Diniederalkylamino, Acylamino wie etwa Acetamido und Benzamido, Arylamino, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Mercapto, Niederalkylthio, Arylthio wie etwa Phenylthio, Carboxy oder Carboxamido, Carbo-niederalkoxy, Aryl wie etwa Phenyl oder Naphthyl, substituiertes Aryl wie etwa Phenyl, worin der Substituent Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist, Ar-niederalkyl, Ar-niederalkenyl, Heteroar-niederalkyl oder Heteroar-niederalkenyl wie etwa Benzyl, Styryl oder Indolylethyl, substituiertes Arniederalkyl, substituiertes Ar-niederalkenyl, substituiertes Heteroar-niederalkyl oder substituiertes Heteroar-niederalkenyl, worin der (die) Substituenten Halogen, Dihalogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Aminomethyl, Acylamino (Acetylamino oder Benzoylamino), Diniederalkylamino, Niederalkylamino, Carboxyl, Halogenniederalkyl, Cyan oder Sulfonamido ist (sind); Ar-niederalkyl oder Heteroar-niederalkyl, das am Alkyl-Teil substituiert ist durch Amino oder Acylamino (Acetylamino oder Benzoylamino);
R2d und R7d gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
R3d Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Aminomethyl-phenyl-niederalkyl, Hydroxyphenyl-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acylamino-niederalkyl (wie etwa Benzoylamino-niederalkyl, Acetylamino-niederalkyl), Amino-niederalkyl, Dimethylamino-niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Guanidino-niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, Indolyl-niederalkyl, Mercapto-niederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl ist;
R4d Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R5d Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phenyl-niederalkyl, Hydroxyphenyl-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Amino-niederalkyl, Guanidino-niederalkyl, Imidazolyl- niederalkyl, Indolyl-niederalkyl, Mercapto-niederalkyl oder Niederalkylthio-niederalkyl ist;
R4d und RSd miteinander verknüpft sein können, zur Bildung einer Alkylen-Brücke mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, einer Alkylen-Brücke mit 2 bis 3 Kohlenstoff-Atomen und einem Schwefel-Atom, einer Alkylen-Brücke mit 3 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, die eine Doppelbindung enthält, oder eine Alkylen-Brücke wie vorstehend, substituiert mit Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Diniederalkyl; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon;
(e) mit der Formel
R&sub4;e ist ein substituiertes Prolin der Formel
R&sub6;e ist Halogen, Keto, Azido, Niederalkyl
ein 1- oder 2-Naphthyl der Formel
ein 1- oder 2-Naphthyloxy der Formel
-S-Niederalkyl,
oder ein 1- oder 2-Naphthylthio der Formel
R&sub7;e ist Keto, Halogen,
ein 1- oder 2-Naphthyloxy der Formel
-S-Niederalkyl,
oder ein 1- oder 2-Naphthylthio der Formel
R&sub8;e ist Keto oder
R&sub9;e ist Halogen oder -Ye-R&sub1;&sub3;e;
me ist null, eins, zwei oder drei;
R&sub1;&sub0;e ist Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phenylmethyl;
R&sub1;&sub1;e ist Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy;
ne ist eins, zwei oder drei, vorausgesetzt, daß n nur größer als eins ist wenn R&sub1;&sub0;e oder R&sub1;&sub1;e Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor ist;
R&sub1;&sub2;e ist Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen;
Ye ist Sauerstoff oder Schwefel;
R&sub1;&sub3;e ist Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen;
oder die R&sub1;&sub3;e-Gruppen sind verknüpft, um einen unsubstituierten 5- oder 6gliedrigen Ring zu vervollständigen oder den Ring, worin eines oder mehrere der Kohlenstoff- Atome einen Niederalkyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder einen Diniederalkyl-Substituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen aufweist;
Re und R&sub5;e sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Niederalkoxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy wie etwa Dimetylaminoethoxy, Niederalkylcarbonylaminoniederalkoxy wie etwa Acetylaminoethoxy, Niederalkylcarbonyloxy-niederalkoxy wie etwa Pivaloyloxymethoxy;
worin me, ne und R&sub1;&sub0;e wie vorstehend definiert sind, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Hydroxyamino, Benzylamino oder Phenethylamino;
R&sub1;e ist Wasserstoff, Niederalkyl,
Halogen-substituiertes Niederalkyl, Hydroxy-substituiertes Niederalkyl, -(CH&sub2;)qe-Cycloalkyl, -(CH&sub2;)qe-Carboxy, -(CH&sub2;)qe-S-Niederalkyl,
-(CH&sub2;)qe-Guanidinyl, -(CH&sub2;)qe-NH&sub2;,
-(CH&sub2;)qe-N(Niederalkyl)&sub2;
-(CH&sub2;)qe-NH- -Niederalkyl,
-(CH&sub2;)qe-SH
-(CH&sub2;)qe-Niederalkoxy,
-(CH&sub2;)qe- -Niederalkoxy oder
worin me, ne, R&sub1;&sub0;e und R&sub1;&sub1;e wie vorstehend definiert sind, R&sub1;&sub4;e Niederalkyl, Cycloalkyl oder
ist, und qe eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
R&sub2;e ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
R&sub3;e ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen-substituiertes Niederalkyl, Hydroxy-substituiertes Niederalkyl, -(CH&sub2;)qe-NH&sub2;, -(CH&sub2;)qe-N(Niederalkyl)&sub2;, -(CH&sub2;)qe-Guanidinyl, -(CH&sub2;)qe-SH, -(CH&sub2;)qe-S-Niederalkyl,
-(CH&sub2;)qe- -NH&sub2;
-(CH&sub2;)qe-NH- -Niederalkyl oder
worin R&sub1;&sub0;e, ne und qe wie vorstehend definiert sind;
(f) mit der Formel
Xf ist eine Amino- oder Iminosäure der Formel
R&sub7;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Keto, Hydroxy,
-NH- -Niederalkyl, Azido, Amino,
ein 1- oder 2-Naphthyl der Formel
-O-Niederalkyl
ein 1- oder 2-Naphthyloxy der Formel
-S-Niederalkyl,
oder ein 1- oder 2-Naphthylthio der Formel
R&sub8;f ist Keto, Halogen,
-O-Niederalkyl, ein 1- oder 2-Naphthyloxy der Formel
-S-Niederalkyl,
oder ein 1- oder 2-Naphthylthio der Formel
R&sub9;f ist Keto oder
R&sub1;&sub0;f ist Halogen oder -Yf-R&sub1;&sub6;f,
R&sub1;&sub1;f, R'&sub1;&sub1;f, R&sub1;&sub2;f R'&sub1;&sub2;f sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Niederalkyl, oder R'&sub1;&sub1;f, R&sub1;&sub2;f und R'&sub1;&sub2;f sind Wasserstoff und R&sub1;&sub1;f ist
R&sub1;&sub3;f ist Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phenylmethyl;
R&sub1;&sub4;f ist Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy;
mf ist null, eins, zwei, drei oder vier;
pf ist eins, zwei oder drei, vorausgesetzt, daß pf nur größer als eins ist wenn R&sub1;&sub3;f R&sub1;&sub4;f Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor ist;
R&sub1;&sub5;f ist Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen;
Yf ist Sauerstoff oder Schwefel;
R&sub1;&sub6;f ist Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen;
oder die R&sub1;&sub6;f-Gruppen sind verknüpft, um einen unsubstituierten 5- oder 6gliedrigen Ring zu vervollständigen oder den Ring, worin eines oder mehrere der Kohlenstoff- Atome einen Niederalkyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder einen Diniederalkyl-Substituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen aufweist;
R&sub4;f ist Wasserstoff, Niederalkyl,
-(CH&sub2;)mf-Cycloalkyl,
R&sub5;f ist Wasserstoff, Niederalkyl,
-(CH&sub2;)rf -OH,
-(CH&sub2;)rf-NH&sub2;, -(CH&sub2;)rf-SH, -(CH&sub2;)rf-S-Niederalkyl,
oder -(CH&sub2;)rf- -NH&sub2;
rf ist eine ganze Zahl von 1 bis 4;
R&sub1;&sub9;f ist Niederalkyl, Benzyl oder Phenethyl;
R&sub2;&sub0;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl oder Phenethyl;
Rf ist Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl,
-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;, -(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;, -(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;, -(CH&sub2;)&sub2;-OH, -(CH&sub2;)&sub3;-OH, -(CH&sub2;)&sub4;-OH, -(CH&sub2;)&sub2;-SH, -(CH&sub2;)&sub3;-SH oder -(CH&sub2;)&sub4;-SH;
R&sub1;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen-substituiertes Niederalkyl,
-(CH&sub2;)rf-NH&sub2;, -(CH&sub2;)rf-SH,
-(CH&sub2;)rf-OH,
-(CH&sub2;)rf-S-Niederalkyl,
oder -(CH&sub2;)rf- -NH&sub2;
vorausgesetzt, daß R&sub1;f nur Wasserstoff ist, wenn Rf nicht Wasserstoff ist;
R&sub2;f ist
R&sub3;f ist Wasserstoff, Niederalkyl,
Halogen-substituiertes Niederalkyl, -(CH&sub2;)mf-Cycloalkyl
-(CH&sub2;)rf-OH,
-(CH&sub2;)rf-NH&sub2;, -(CH&sub2;)rf-SH,
-(CH&sub2;)rf-S-Niederalkyl,
oder -(CH&sub2;)rf- -NH&sub2;
worin mf, R&sub1;&sub4;f, pf und rf wie vorstehend definiert sind; R&sub6;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Benzhydryl,
-CH(CH&sub2;-OH)&sub2;,
-(CH&sub2;)&sub2;-N(CH&sub3;)&sub2; oder
R&sub1;&sub7;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl;
R&sub1;&sub8;f ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Phenyl, oder R&sub1;&sub7;f und R&sub1;&sub8;f sind zusammengenommen -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -CH=CH- oder
R&sub2;&sub1;f und R&sub2;&sub2;f sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff und Niederalkyl;
R&sub2;&sub3;f ist Niederalkyl;
R&sub2;&sub4;f ist Wasserstoff, Niederalkyl;
(g) mit der Formel
worin entweder (A) Rg und R&sub9;g OH, 1-6C-Alkoxy, 2-6C-Alkenyloxy, Di(1-6C-alkyl)amino(1-6C)alkoxy, 1-6C-Hydroxyalkoxy, Acylamino(1-6C)alkoxy, Acyloxy(1-6C)alkoxy,, Aryloxy, Aryloxy(1-6C)alkoxy, NH&sub2;, Mono- oder Di(1-6C-alkyl)amino, Hydroxyamino oder Aryl (1-6C) alkylamino sind;
R&sub1;g-R&sub5;g, R&sub7;g und R&sub8;g 1-20C-Alkyl, 2-20C-Alkenyl, 2-20C- Alkinyl, Aryl, Aryl(1-6C)alkyl mit 7-12 C- oder Heterocyclyl(1-6C)alkyl mit 7-12 C-Atomen sind;
R&sub6;g Cycloalkyl, Polycycloalkyl, teilweise gesättigtes Cycloalkyl oder Polycycloalkyl, Cycloalkyl(1-6C)alkyl mit 3-20C, 6-10C-Aryl, Aryl(1-6C)alkyl, Aryl(2-6C)alkenyl oder Aryl(2-6C)alkinyl ist; oder
R&sub2;g und R&sub3;g, zusammen mit den C- und N-Atomen woran sie geknüpft sind, oder R&sub3;g und R&sub5;g, zusammen mit den N- und C-Atomen woran sie geknüpft sind, einen N-Heteroring bilden, der 3-5C oder 2-4C und ein S-Atom enthält;
alle Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind durch OH, 1-6C-Alkoxy, SH, 1-6C-Alkylthio, NH&sub2;, Mono- oder Di(1-6C-alkyl)amino, Halogen oder NO&sub2;;
alle Cycloalkyl-Gruppen (einschließlich Poly und teilweise ungesättigt) gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, 1-6C-Hydroxyalkyl, 1-6c-Alkoxy, Amino(1-6C-alkyl)amino, Di(1-6C-alkyl)amino, SH, 1-6C-Alkylthio, NO&sub2; oder CF&sub3;; und
Aryl-Gruppen gegebenenfalls sind substituiert durch OH, 1-6C-Alkoxy, NH&sub2;, Mono- oder Di(1-6C-alkyl)amino, SH, 1-6C-Alkylthio, 1-6C-Hydroxyalkyl, 1-6C-Aminoalkyl, 1-6C-Thioalkyl, NO&sub2;, Halogen, CF&sub3;, OCH&sub2;O, Ureido oder Guanidino; oder
(B) Rg und R&sub9;g H oder 1-6C-Alkoxy sind;
R&sub1;g und R&sub2;g H, 1-6C-Alkyl, Aryl(1-6C)alkyl mit 7-12 C-Atomen oder Heterocyclyl(1-6c)alkyl mit 6-12 C-Atomen sind;
R&sub3;g-R&sub5;g, R&sub7;g und R&sub8;g H oder 1-6C-Alkyl sind;
R&sub6;g Cycloalkyl, Polycycloalkyl, teilweise gesättigtes Cycloalkyl oder Polycycloalkyl, Cycloalkyl (1-6C)alkyl mit 3-20 C-Atomen, Aryl oder Aryl(1-6C)alkyl ist; und
Aryl 6-10 C aufweist und gegebenenfalls substituiert ist durch 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl, 2-6C-Alkinyl, OH, 1-6C- Alkoxy, NH&sub2;, Mono- oder Di(1-6C-alkyl)amino, SH, 1-6C- Alkylthio, 1-6C-Hydroxyalkyl, 1-6C-Aminoalkyl, 1-6C- Thioalkyl, NO&sub2;, Halogen, CF&sub3;, OCH&sub2;O, Ureido oder Guanidino;
(h) mit der Formel
worin Rh Niederalkyl, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy, Phenylthio oder Phenoxy ist;
R&sub1;h Hydroxy, oder Niederalkoxy ist;
R&sub2;h Wasserstoff, Niederalkyl oder Amino-Niederalkyl ist;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon;
(i) mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Ri und R6i gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy, Acylamino-niederalkoxy, Acyloxy-niederalkoxy, Aryloxy, Aryl-niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Hydroxyamino, Aryl-niederalkylamino oder substituiertes Aryloxy oder substituiertes Arylniederalkoxy sind, worin der Substituent Methyl, Halogen oder Methoxy ist;
R1i Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, substituiertes Niederalkyl ist, worin der Substituent Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, substituiertes Aryloxy, Heteroaryloxy, substituiertes Heteroaryloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Arylamino, substituiertes Arylamino, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Niederalkylthio, Arylthio, substituiertes Arylthio, Carboxy, Carbamoyl, Niederalkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyloxy, substituiertes Aralkyloxy, Aralkylthio oder substituiertes Aralkylthio ist, worin der Aryl- oder Heteroaryl-Teil der substituierten Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Arylamino-, Arylthio-, Aryl-, Aralkyloxy-, Aralkylthio-Gruppe substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Aminomethyl, Carboxyl, Cyan oder Sulfamoyl;
R2i und R7i gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
R3i Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Aminomethylphenyl-niederalkyl, Hydroxyphenyl-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acylamino-niederalkyl, Amino-niederalkyl, Dimethylamino-niederalkyl, Guanidino-niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, Indolyl-niederalkyl oder Niederalkylthio-niederalkyl ist;
R4i und R5i gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder Zi sind, oder R4i und R5i zusammengenommen eine Gruppe bilden, dargestellt durch Qi, Ui, Vi, Yi, Di oder Ei, worin Zi
ist, worin X1i und X2i unabhängig voneinander O, S oder CH&sub2; sind; R8i und R9i unabhängig voneinander Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff-Atomen, Hydroxy-niederalkyl oder -(CH&sub2;)niAri sind, worin ni 0, 1, 2 oder 3 ist und Ari unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl ist, wobei die substituierten Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl- mit wenigstens einer Gruppe substituiert sind, die unabhängig ausgewählt ist aus C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, CF&sub3; und Hydroxy, oder R8i und R9i zusammengenommen eine Brücke Wi bilden, wobei Wi eine Einfachbindung oder eine Methylen-Brücke oder eine substituierte Methylen-Brücke ist, wenn wenigstens eines der X1i und X2i Methylen ist, oder Wi eine Alkylen- oder substituierte Alkylen-Brücke mit 2 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist, wobei die substituierte Methylen-Brücke oder die substituierte Alkylen-Brücke einen oder zwei Substituenten aufweist, ausgewählt aus Niederalkyl-, Aryl- und Aryl-niederalkyl-Gruppen, und pi 0, 1 oder 2 ist; mit der Maßgabe, daß wenigstens eines der R&sup4; und R&sup5; Zi ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sup4; Zi ist und pi 0 ist, X1i und X2i beide Methylen sein müssen, und mit der Maßgabe, daß, wenn X1i und X2i beide Methylen sind, R8i und R9i eine Alkylen-Brücke Wi bilden müssen;
ist, worin R8i, R9i, X1i und X2i wie vorstehend definiert sind, pi 0, 1 oder 2 ist, qi 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von pi und qi 1, 2 oder 3 sein muß, mit der Maßgabe, daß, wenn pi 0 ist, X1i und X2i Methylen sein müssen, und mit der Maßgabe, daß, wenn X1i und X2i Methylen sind, R8i und R9i zusammengenommen eine Brücke Wi bilden, worin Wi wie vorstehend definiert ist;
ist, worin R8i, R9i, X1i und X2i wie vorstehend definiert sind, pi 0, 1 oder 2 ist, und qi 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von pi und qi 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X1i und X2i CH&sub2; sind, R8i und R9i zusammengenommen eine Brücke Wi bilden, worin Wi wie vorstehend definiert ist;
ist, worin Wi wie vorstehend definiert ist (außer, daß Wi auch eine Methylen-Brücke sein kann, wenn X1i und X2i Sauerstoff oder Schwefel sind), X1i und X2i wie vorstehend definiert sind, pi 0, 1 oder 2 ist, qi 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von pi und qi 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn pi 0 ist, X1i CH&sub2; sein muß;
ist, worin Gi Sauerstoff, Schwefel oder CH&sub2; ist, ai 2, 3 oder 4 ist, und bi 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ai und bi 5, 6 oder 7 ist, oder Gi CH&sub2; ist, ai 0, 1, 2 oder 3 ist, bi 0, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ai und bi 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ai und bi nur 1, 2 oder 3 sein kann, wenn R1i mit Aralkylthio oder Aralkyloxy substituiertes Niederalkyl ist;
ist, worin Fi O oder S ist, ji 0, 1 oder 2 ist, und ki 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ji und ki 1, 2 oder 3 sein muß, und mi 1, 2 oder 3 ist, und ti 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von mi und ti 2, 3 oder 4 sein muß;
ist, worin Li O oder S ist, ui 0, 1 oder 2 ist, und vi 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von ui und vi 1 oder 2 sein muß, und hi 1 oder 2 ist, und si 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von hi und si 2 oder 3 sein muß;
(j) mit der Formel
worin Rj Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R&sub1;j Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl ist; R&sub2;j Wasserstoff oder R&sub3;j- - ist, worin R&sub3;j Niederalkyl, Heteroaryl, enthaltend 4 bis 9 Kohlenstoff-Atome und ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome, ist; Phenyl, substituiertes Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl oder -alkoxy; und nj 0 oder 1 ist; wobei Niederalkyl und Niederalkoxy lineare oder verzweigte Gruppen, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome, einschließen, und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, wenn Rj Wasserstoff ist und wenn R&sub3;j Heteroaryl, enthaltend 1 oder 2 Stickstoff- Atome, ist, werden offenbart;
(k) mit der Formel
worin R&sub4;k Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R&sub5;k Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl ist; R&sub6;k Wasserstoff oder Niederalkyl ist; Ark Phenyl ist oder Phenyl, das substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Amino; und m 0 bis 3 ist; wobei Niederalkyl und Niederalkoxy - linear oder verzweigt - 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome enthalten; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon;
(1) mit der Formel
worin RL und R2L unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Aralkyl oder Aryl sind;
R1L Wasserstoff ist; verzweigt- oder geradkettiges C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl und -Alkenyl; C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl und Benzokondensiertes Alkyl; substituiertes Niederalkyl, worin die Substituenten Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Acylamino, Arylamino, Guanidino, Mercapto, Niederalkylthio, Arylthio, Carboxy, Carboxamido oder Niederalkoxycarbonyl sind; Aryl; substituiertes Aryl, worin die Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen sind; Ar-niederalkyl; Ar-niederalkenyl; Heteroar-niederalkyl; Heteroarniederalkenyl; substituiertes Ar-niederalkyl, substituiertes Ar-niederalkenyl, substituiertes Heteroar-niederalkyl oder substituiertes Heteroar-niederalkenyl, worin die Aryl- und Heteroaryl-Substituenten Halogen, Dihalogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Aminoniederalkyl, Acylamino, Mono- oder Diniederalkylamino, Carboxyl, Halogen-niederalkyl, Nitro, Cyan oder Sulfonamido sind, und worin der Niederalkyl-Teil von Ar-niederalkyl substituiert sein kann durch Amino, Acylamino oder Hydroxyl;
worin XL und YL zusammengenommen -CH&sub2;-CH-;
sind;
R4L Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, substituiertes Aryl ist;
R5L Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder substituiertes Aryl ist;
nL 1 bis 3 ist;
WL nicht vorhanden, -CH&sub2;- oder - - ist;
ZL -(CH&sub2;)mL ist, worin mL 0 bis 2 ist, vorausgesetzt, daß mL nicht O ist und WL nicht gleichzeitig abwesend sein darf; und
R6L Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen oder OR4L ist;
R2L - (CH&sub2;)rL - BL - (CH&sub2;)sL - NR7LR15L ist, worin rL und sL unabhängig voneinander 0 bis 3 sind;
BL nicht vorhanden, -O-, -S- oder -NR8L ist; worin R8L Wasserstoff, Niederalkyl, Alkanoyl oder Aroyl ist; und
ist, worin R9L Niederalkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroar-niederalkyl ist und diese Gruppen substituiert sind durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen, Carboxyl, Carboxamido, Nitromethenyl;
R10L Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Amidino ist;
R11L Wasserstoff, Niederalkyl, Cyan, Amidino, Aryl, Aroyl, Niederalkanoyl,
-SO&sub2;NH&sub2; oder SO&sub2;R13L ist;
R12L Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Aralkyl, Amino, Cyan, Mono- oder Diniederalkylamino oder OR4L ist;
R13L Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl ist;
R15L Wasserstoff, Niederalkyl, Aralkyl oder Aryl ist;
einen basischen Heteroring mit 5 bis 6 Atomen oder Benzo-kondensierte Analoga desselben bildet, gegebenenfalls 1-3 N-Atome, ein Sauerstoff-, ein Schwefel-Atom, eine SO- oder eine SO&sub2;-Gruppe enthaltend, gegebenenfalls substituiert durch Amino-, Niederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Niederalkoxy- oder Aralkyl-Gruppen;
R3L C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl und Benzo-kondensiertes C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Perhydrobenzo-kondensiertes C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl ist;
R14L Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
(m) mit der Formel
worin R&sub1;m, R&sub2;m, R&sub3;m, R&sub4;m, R&sub5;m und R&sub6;m Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenylalkyl und Cycloalkyl sind und gleich oder verschieden sein können;
nm eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist;
Mm Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Polycycloalkyl, Polycycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, kondensiertes Arylcycloalkyl, kondensiertes Arylcycloalkylalkyl, kondensiertes Heteroarylcycloalkyl, kondensiertes Heteroarylcycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl ist;
Ym Hydroxy, Alkoxy, Amino oder substituiertes Amino Aminoalkanoyl, Aryloxy, Aminoalkoxy oder Hydroxyalkoxy ist; und
R&sub7;m Wasserstoff, Alkanoyl, Carboxyalkanoyl, Hydroxyalkanoyl, Aminoalkanoyl, Cyan, Amidino, carbalkoxy, ZmS oder
ZmSCO-
ist, worin Zm Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl oder der Rest
worin R&sub1;m, R&sub2;m, R&sub3;m, R&sub4;m, R&sub5;m, R&sub6;m, nm, Mm und Ym wie vorstehend beschrieben sind, und worin Ym Hydroxy ist; ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Amin-Salze; oder
(n) mit der Formel
worin Rn Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl ist;
R&sub1;n Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl ist; R&sub2;n Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und Ar Phenyl ist oder Phenyl, das substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Amino; X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Hydroxy sind, oder X und Y zusammen Methylendioxy sind; in 0 bis 3 ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon;
vorzugsweise mit der Formel wie in Abschnitt (i) definiert, insbesondere
7-{N-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl}-1,4-dithia-7-azasprio[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure;
(o) mit der Formel
worin die Wasserstoff-Atome an den Ringpositionen 1 und 5 cis zueinander stehen und die 3-Carboxy-Gruppe endo- Orientierung aufweist;
R&sub1;o H, Allyl, Vinyl oder die Seitenkette einer gegebenenfalls geschützten, natürlich vorkommenden α-Aminosäure ist;
R&sub2;o H, 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl oder Aryl(1-4C)alkyl ist;
Yo H oder OH ist, und Zo H ist, oder Yo und Zo zusammen Sauerstoff sind;
Xo 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl, 5-9C-Cycloalkyl, 6-12C-Aryl [gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei 1-4C-Alkyl oder Alkoxy, OH, Halogen, Nitro, Amino (gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei 1-4C-Alkyl) oder Methylendioxy) oder Indol-3-yl ist;
(p) mit der Formel
worin np 0 oder 1 ist;
ein Benzol- oder Cyclohexan-Ring ist;
R&sub1;p und R&sub2;p jeweils 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl, 5-7C-Cycloalkyl, 5-7C-Cycloalkenyl, 7-12C-Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls teilweise hydriertes 6-10C-Aryl, 7-14C-Aralkyl oder 5-7gliedriges monocyclisches oder 8-10gliedriges bicyclisches Heterocyclyl, enthaltend 1 oder 2 S- oder O- und/oder 1-4 N-Atome; alle Gruppen R&sub1;p und R&sub2;p gegebenenfalls substituiert sind;
R&sub3;p H, 1-6C-Alkyl, 2-6C-Alkenyl oder 7-14C-Aralkyl ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der β-adrenerge Blocker Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Propranolol, Timolol, Labetalol, Betaxolol, Carteolol, Dilevolol oder Butonolol ist, vorzugsweise Timolol.
4. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei pro Menge von 0,005 ug bis 50 ug des ACE-Inhibitors eine Menge von 5 ug bis 500 ug des β-adrenergen Blockers vorhanden ist, wobei die folgenden Anteile bevorzugt sind:
(a) 50 ug bis 250 ug (insbesondere 50 ug bis 125 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,025 ug bis 5 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors;
(b) 5 ug bis 125 ug (insbesondere 50 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors; und
(c) 25 ug bis 500 ug (insbesondere 50 ug bis 250 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,005 ug bis 0,05 ug) des ACE-Inhibitors.
5. Kit, das in getrennten Behältnissen pharmazeutische Zusammensetzungen für die Kombinationstherapie umfaßt, zur Herabsetzung und/oder Kontrolle des mit Glaukom bei Säugern verbundenen erhöhten Intraokulardrucks, das in dem einen Behältnis eine topische ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, umfassend einen ophthalmologisch annehmbaren Inhibitor für Angiotensin umwandelndes Enzym, und im zweiten Behältnis eine topische ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen ophthalmologisch annehmbaren β-adrenergen Blocker.
6. Kit nach Anspruch 5, worin der ACE-Inhibitor ein ACE-Inhibitor wie in Anspruch 2 definiert ist, vorzugsweise 7-{N-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl}-1,4-dithia-7-azasprio[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure.
7. Kit nach Anspruch 5 oder 6, worin der β-adrenerge Blokker Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Propranolol, Timolol, Labetalol, Betaxolol, Carteolol, Dilevolol oder Bunolol ist, vorzugsweise Timolol.
8. Kit nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 7, wobei pro Menge von 0,005 ug bis 50 ug des ACE-Inhibitors eine Menge von 5 ug bis 500 ug des β-adrenergen Blockers vorhanden ist, wobei die folgenden Anteile bevorzugt sind:
(a) 50 ug bis 250 ug (insbesondere 50 ug bis 125 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,025 ug bis 5 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors;
(b) 5 ug bis 125 ug (insbesondere 50 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors; und
(c) 25 ug bis 500 ug (insbesondere 50 ug bis 250 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,005 ug bis 0,05 ug) des ACE-Inhibitors.
9. Kit, umfassend (a) eine topische ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen ophthalmologisch annehmbaren Inhibitor für Angiotensin umwandelndes Enzym, und (b) eine topische ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen ophthalmologisch annehmbaren β-adrenergen Blocker, zusammen mit (c) Instruktionen für die Anwendüng der Zusammensetzungen für die Kombinationstherapie zur Herabsetzung und/oder Kontrolle des mit Glaukom bei Säugern verbundenen erhöhten Intraokulardrucks.
10. Kit nach Anspruch 9, worin der ACE-Inhibitor ein ACE-Inhibitor wie in Anspruch 2 definiert ist, vorzugsweise 7-{N-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl}-1,4-dithia-7-azasprio[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure.
11. Kit nach Anspruch 9 oder 10, worin der β-adrenerge Blokker Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Propranolol, Timolol, Labetalol, Betaxolol, Carteolol, Dilevolol oder Bunolol ist, vorzugsweise Timolol.
12. Kit nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 11, wobei pro Menge von 0,005 ug bis 50 ug des Inhibitors für Angiotensin umwandelndes Enzym eine Menge von 5 ug bis 500 ug des β-adrenergen Blockers vorhanden ist, wobei die folgenden Anteile bevorzugt sind:
(a) 50 ug bis 250 ug (insbesondere 50 ug bis 125 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,025 ug bis 5 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors;
(b) 5 ug bis 125 ug (insbesondere 50 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors; und
(c) 25 ug bis 500 ug (insbesondere 50 ug bis 250 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,005 ug bis 0,05 ug) des ACE-Inhibitors.
13. Verwendung eines ophthalmologisch annehmbaren ACE-Inhibitors und eines ophthalmologisch annehmbaren β-adrenergen Blockers zur Herstellung von Medikamenten für die Kombinationstherapie zur Herabsetzung und/oder Kontrolle des mit Glaukom bei Säugern verbundenen erhöhten Intraokulardrucks.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der ACE-Inhibitor ein ACE-Inhibitor wie in Anspruch 2 definiert ist, vorzugsweise 7-{N-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl}- 1,4-dithia-7-azasprio[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure.
15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei der β-adrenerge Blocker Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Propranolol, Timolol, Labetalol, Betaxolol, Carteolol, Dilevolol oder Bunolol ist, vorzugsweise Timolol.
16. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 13 bis 15, wobei pro Menge von 0,005 ug bis 50 ug des ACE-Inhibitors eine Menge von 5 ug bis 500 ug des β-adrenergen Blockers verwendet wird, wobei die folgenden Anteile bevorzugt sind:
(a) 50 ug bis 250 ug (insbesondere 50 ug bis 125 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,025 ug bis 5 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors;
(b) 5 ug bis 125 ug (insbesondere 50 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors; und
(c) 25 ug bis 500 ug (insbesondere 50 ug bis 250 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,005 ug bis 0,05 ug) des ACE-Inhibitors.
17. Verfahren zur Herstellung einer topischen, ophthalmologisch annehmbaren Zusammensetzung, brauchbar zur Herabsetzung und/oder Kontrolle des mit Glaukom verbundenen erhöhten Intraokulardrucks, umfassend das Mischen eines ophthalmologisch annehmbaren Inhibitors für Angiotensin umwandelndes Enzym und eines ophthalmologisch annehmbaren β-adrenergen Blockers mit einem ophthalmologisch annehmbaren Träger zur topischen Anwendung.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei der ACE-Inhibitor ein ACE-Inhibitor wie in Anspruch 2 definiert ist, vorzugsweise 7-{N-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl}- 1,4-dithia-7-azasprio[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, wobei der β-adrenerge Blocker Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Propranolol, Timolol, Labetalol, Betaxolol, Carteolol, Dilevolol oder Bunolol ist, vorzugsweise Timolol.
20. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 17 bis 19, wobei pro Menge von 0,005 ug bis 50 ug des ACE-Inhibitors eine Menge von 5 ug bis 500 ug des β-adrenergen Blockers verwendet wird, wobei die folgenden Anteile bevorzugt sind:
(a) 50 ug bis 250 ug (insbesondere 50 ug bis 125 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,025 ug bis 5 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors;
(b) 5 ug bis 125 ug (insbesondere 50 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,05 ug bis 0,5 ug) des ACE-Inhibitors; und
(c) 25 ug bis 500 ug (insbesondere 50 ug bis 250 ug) des β-adrenergen Blockers zu 0,005 ug bis 1 ug (insbesondere 0,005 ug bis 0,05 ug) des ACE-Inhibitors.
DE8686904589T 1985-07-03 1986-07-02 Glaukomhemmende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. Expired - Fee Related DE3686706T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75234385A 1985-07-03 1985-07-03
PCT/US1986/001377 WO1987000055A1 (en) 1985-07-03 1986-07-02 Antiglaucoma compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3686706D1 DE3686706D1 (de) 1992-10-15
DE3686706T2 true DE3686706T2 (de) 1993-01-28

Family

ID=25025913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8686904589T Expired - Fee Related DE3686706T2 (de) 1985-07-03 1986-07-02 Glaukomhemmende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0227818B1 (de)
JP (1) JPS63500306A (de)
KR (1) KR900004800B1 (de)
AT (1) ATE80311T1 (de)
AU (1) AU590315B2 (de)
CA (1) CA1282005C (de)
DE (1) DE3686706T2 (de)
DK (1) DK106587A (de)
FI (1) FI870890L (de)
HU (1) HU198387B (de)
WO (1) WO1987000055A1 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346887A (en) * 1987-10-06 1994-09-13 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
US4927807A (en) * 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
US5036051A (en) * 1987-10-06 1991-07-30 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
US5059589A (en) * 1988-09-08 1991-10-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
DK641189A (da) * 1988-12-19 1990-06-20 Merck & Co Inc Praeparat til behandling af glaucom og fremgangsmaade til fremstilling af et saadant praeparat

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3381850D1 (de) * 1982-12-27 1990-10-04 Schering Corp Pharmazeutische zusammensetzung.
JPS59182021A (ja) * 1983-03-30 1984-10-16 Tokico Ltd 歯車の歯欠部の加工方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU590315B2 (en) 1989-11-02
FI870890A7 (fi) 1987-03-02
EP0227818A1 (de) 1987-07-08
FI870890A0 (fi) 1987-03-02
HU198387B (en) 1989-10-30
DK106587D0 (da) 1987-03-02
AU6127986A (en) 1987-01-30
KR870700362A (ko) 1987-12-28
WO1987000055A1 (en) 1987-01-15
FI870890L (fi) 1987-03-02
HUT42932A (en) 1987-09-28
DE3686706D1 (de) 1992-10-15
KR900004800B1 (ko) 1990-07-06
DK106587A (da) 1987-05-04
CA1282005C (en) 1991-03-26
EP0227818B1 (de) 1992-09-09
ATE80311T1 (de) 1992-09-15
JPS63500306A (ja) 1988-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68913650T2 (de) Antiglaukoma-zubereitungen, die kombinationen von alpha-2 agonisten und beta-blocker enthalten.
Robin et al. Effects of ALO 2145 on intraocular pressure following argon laser trabeculoplasty
EP1541151B1 (de) MITTEL ZUR BEHANDLUNG VON GLAUKOM MIT EINEM Rho-KINASE-HEMMER UND PROSTAGLANDINEN
DE60101265T2 (de) Behandlung von augenschmerzen
CA1332811C (en) Treatment of ocular hypertension with class i calcium channel blocking agents
DE3429570C2 (de) Verwendung nicht-steroidaler, entzündungshemmender Wirkstoffe im Auge
JP2006070039A (ja) 緑内障の治療
Lippa et al. MK-507 versus sezolamide: comparative efficacy of two topically active carbonic anhydrase inhibitors
DE69502539T2 (de) Sarpogrelat enthaltende opthalmologische Zubereitungen zur Senkung des intraokularen Druckes
Paterson et al. Drug therapy of glaucoma
CA2506464C (en) Therapeutic agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and .beta.-blocker
Camras et al. Inhibition of the epinephrine-induced reduction of intraocular pressure by systemic indomethacin in humans
DE69711078T2 (de) Topische verwendung von kappa-opioidrezeptoragonisten zur behandlung von augenschmerz
US5438060A (en) Method of reducing elevated intraocular pressure
Feghali et al. Decreased intraocular pressure in the hypertensive human eye with betaxolol, a β1-adrenergic antagonist
EP0114333B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung
DE69902738T2 (de) Ophthalmische zubereitung
DE3686706T2 (de) Glaukomhemmende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
McLAUGHLIN et al. A synopsis of recent developments in antiglaucoma drugs
DE69229688T2 (de) Ophthalmische Zusammensetzungen, die Kombinationen von einem Carboanhydrase-Inhibitor und einem Beta-adrenergischen Antagonist enthalten
Serle et al. The effect of corynanthine on intraocular pressure in clinical trials
US4581376A (en) Norepinephrine potentiated compositions and method of use
BROOKS et al. Betaxolol eye drops as a safe medication to lower intraocular pressure
EP0608604A1 (de) Ajmalin zur Reduktion erhöhten Innenaugendrucks
EP0375299A1 (de) Mischungen von ACE- und CA-Inhibitoren zur Behandlung von Glaucoma

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee