DE3686777T2 - Penemderivate. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penemverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzungen.
- FR-A-2 122 196 betrifft antibakterielle Carbapenemderivate, gekennzeichnet durch einen 2-Substituent der Formel:
- in welcher A gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituierte Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkylengruppen darstellt; R&sup5; entweder (a) einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischen-aliphatischen, Aryl-, araliphatischen, Heteroaryl-, heteroaliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischen-aliphatischen Rest oder (b) eine divalente Phenylen- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylengruppe darstellt, die gebunden ist an den -Ring
- um eine verbrückte Polycyclische Gruppe zu bilden, und
- einen quaternierten stickstoffhaltigen nicht-aromatischen Heterozyklus darstellt.
- Die Verbindungen der Erfindung sind quaternäre Ammoniumcarboxylate der folgenden Formel (I) und ihre pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Salze:
- worin X Schwefel oder Sauerstoff ist;
- R Wasserstoff oder eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, die durch eine oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewahlt aus einer freien oder geschutzten Hydroxygruppe und einem Halogenatom;
- A ein -Z-, -Z-O-CO- oder -Z-CO-Rest ist, worin Z darstellt:
- (a) unsubstituiertes oder substituiertes Phenylen oder Naphthylen;
- (b) unsubtituiertes oder substituiertes Furandiyl, 1-3-Thiadiazoldiyl, Thiophendiyl oder Pyridindiyl;
- (c) unsbustituiertes oder substituiertes lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub7; Alkylen;
- (d) C&sub2;-C&sub4;-Alkenylen oder -Alkinylen oder eine Gruppe der Formel:
- (e) unsubstituiertes oder substituiertes C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylen;
- oder
- (f) eine Aralkylengruppe der Formel:
- worin n 1, 2 oder 3 ist;
- Q(+) eine
- -Gruppe ist, worin
- (i) R&sub1;,R&sub2; und R&sub3;, gleich oder verschieden, jeweils unsubstituiertes oder substituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkyl, Phenyl oder Naphthyl sind; oder
- (ii) R&sub1; wie oben unter (i) definiert ist, und R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe bilden, worin der heterocyclische Ring ein 4- bis 7-gliedriger ungesättigter Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen; oder
- (iii) R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten Azoniumbicyclo- oder Azoniumtricyclorest bilden; oder
- (iv) R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom eine unsubstituierte oder substituierte Pyridinium-, Pyrazinium-, Pyrazoliumoder Pyridaziniumgruppe oder diese Gruppe bilden, kondensiert mit einem Phenylring oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ring, worin der heterocyclische Ring 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen;
- und die Substituenten für die Reste, die in den Definitionen (a) bis (c) und (e) von Z und den Definitionen (i) bis (iv) von Q(+) genannt sind, ausgewäilt sind aus (a") Halogen; (b") Hydroxy; (c") C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; (d") C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio;
- (e") einer
- -Gruppe, worin R&sub4; und R&sub5;,
- unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen; (f") Sulfo; (g") -CO&sub2;R&sub4;, worin R&sub4; wie oben definiert ist; (h") -C N; (i") Dimethylformamidin;
- (j") einer
- Gruppe, worin R&sub4; und
- R&sub5; wie oben definiert sind; (k") Carbamoyloxy; (1") einer Hydroxyiminomethyl-(HO-N=CH-) oder Methoximinomethyl-(CH&sub3;O-N=CH-) Gruppe; (m") einer Formamido- oder Acetamidogruppe; (n") einer Formyloxy- oder Acetoxygruppe; (o") einer C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe; (p") einer Phenyl- oder Naphthylgruppe; (g") einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff- und Schwefelatomen; (r") einer Nitrogruppe; (s") einer Mesyloxygruppe; (t") einer Oxogruppe; und (u") einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die entweder unsubstituiert oder durch einen aus obigem (a") bis (t") ausgewählten Substituenten substituiert ist.
- Die vorliegende Erfindung schließt alle geometrischen und optischen Isomeren der Verbindungen von Formel (I) ein, die möglch sind, entweder in der Form isomerer Mischungen oder in der Form der jeweils einzeln getrennten Isomeren. Vorzugsweise weisen die Verbindungen der Formel (I) eine (5R,6S)-Konfiguration auf. Die bevorzugte Gruppe R ist ein (alpha-Hydroxy)-Ethylrest, und dieser Rest weist vorzugsweise eine (1R)-Konfiguraiton auf, d.h. eine R-Konfiguration am alpha-Kohlenstoffatom der Ethylgruppe.
- Wie bereits dargelegt sind auch die pharmazeutischen oder veterinär zulässigen Salze der Verbindungen von Formel (I) innerhalb des Rahmens der vorliegenden Verbindung eingeschlossen. Die genannten Salze können sowohl Salze mit Sauren, entweder anorganischen Sauren wie z.B. Essig-, Zitronen-, Wein-, Fumar- oder mit Methansulfonsäure, als auch Salze mit Basen sein, entweder mit anorganischen Basen wie z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxiden, oder mit organischen Basen wie z.B. Triethylamin, Pyridin, Benzylamin oder Collidin, einschließlich Aminosauren wie z.B. Lysin oder Procain. Die Erfindung schließt auch innere Salze, d.h. Zwitterionen, ein.
- In den vorliegenden Beschreibungsunterlagen umfaßt der Begriff "Halogen" vorzugsweise ein Fluor- und Chloratom, jedoch auch Jod- und Bromatome. Die Alkylgruppe, enschließlich der aliphatischen Reste der Alkoxy-, Alkylthio- und Alkanoylgruppen, können verzweigt oder geradkettig sein.
- Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist vorzugsweise die Methyl- oder Ethylgruppe. Ein C&sub1;-C&sub7;-Alkylenrest ist vorzugsweise die Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Butylengruppe. Ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylenring ist vorzugsweise Cyolobutylen, Cyclopentylen oder Cyclohexylen. Eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylengruppe ist vorzugsweise eine 1,2-Ethenylengruppe. Eine C&sub2;-C&sub4;-Alkinylengruppe ist vorzugsweise Ethinylen.
- Der Begriff "Aryl" umfasse vorzugsweise Phenyl- und Naphthylgruppen. Die heterocyclischen Ringe können gesättigt oder ungesättigt sein, können 4 bis 7 Glieder aufweisen und 1 bis 4 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen.
- Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist vorzugswiese die Methoxy- oder Ethoxygruppe. Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe ist vorzugsweise die Methylthio- oder Ethylthiogruppe. Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe ist vorzugsweise die Acetyl- oder Propionylgruppe.
- Eine geschützte Hydroxygruppe kann eine Hydroxygruppe sein, die durch eine Schutzgruppe geschützt ist, beispielsweise ausgewählt aus einer gegebenenfalls substituierten, insbesondere halo-substituiteren, Acylgruppe, z.B. Acetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder p-Bromphenacyl; einer Triarylmethylgruppe, insbesondere Triphenylmethyl; einer Silylgruppe, insbesondere Trimethylsilyl, Dimethyl-tert-butylsily, Diphenyl-tert-butylsilyl; oder auch einer Gruppe wie tert-Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzylosycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Pyranyl.
- Bevorzugte Schutzgruppen der Hydroxyfunktion sind p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Dimethyl-tert-butylsilyl; Diphenyl-tert-butylsilyl; Trimethylsilyl; Allyloxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl; p-Bromphenacyl; Triphenylmethyl und Pyranyl.
- Bevorzugte Klassen von Verbindungen, die unter die vorliegende Erfindung fallen, schließen Verbindungen der Formel (I) ein, worin:
- R eine (alpha-Hydroxy)ethylgruppe ist; X wie oben definiert ist; Z einer der folgenden Reste ist:
- (c') Methylen, Ethylen, n-Propylen- oder Tetramethylengruppen
- (d') die 1,2-Ethendiylgruppe
- (f') para, meta oder ortho
- worin
- (i') R&sub1;,R&sub2;,R&sub3;, jeweils unabhängig voneinander, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, -Propyl,, Dimethylaminomethyl-, Cyanomethyl-, Cyanoethyl-, Carbamoylmethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Chlorethyl-, Carboxymethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Carboxyethyl-, 2-Methyl-2-cyanoethyl-, 3-Oxobutyl, oder
- Dimethylformimidinogruppe
- sind; oder
- (ii') R&sub1; wie oben unter (i') definiert, noch bevorzugter Methyl, Ethyl, Chlorethyl, Cyanomethyl, Cyanoethyl, Hydroxyethyl oder Aminoethyl ist, und R&sub2; und R&sub3;, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, einen der folgenden heterocyclischen Ammoniumreste darstellen:
- wobei im heterocyclischen Ring, falls substituiert, einer oder mehrere Substituenten vorliegen, vorzugsweise einer oder zwei, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe (a"), (b"), (e"), (g"), (h"), (i"), (q"), (t") und (u"), wie oben definiert; oder
- (iii') R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, einen der folgenden Reste darstellen:
- worin der Quinuclidinring durch eine Oxo-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann; oder
- (iv') R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, einen der folgenden Reste darstellen:
- worin R&sub6;, R&sub7; jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Cyanomethyl- oder Methylsulfonyl-, Carbamoyl-, Hydroxymethyl-, Methylthio- oder Methoxygruppe darstellen;
- sowie die pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Salze davon.
- Im allgemeinen sind bevorzugte Werte für Z diejenigen, die vorstehend unter (a'), (c') und (e') angegeben sind. Im allgemeinen sind auch bevorzugte Reste für R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; diejenigen, die vorstehend unter (i'), (ii') und (iv') angegeben sind.
- Spezifische Beispiele bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle aufgelistet: Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Salze können durch ein Verfahren hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der Formel (II):
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; wie oben definiert sind, mit einem Penem-Zwischenprodukt der Formel (III) zur Reaktion bringt:
- worin R, X und A wie oben definiert sind, Z' eine Carboxy-Schutzgruppe ist, und L eine Abgangsgruppe darstellt, die einem nucleophilen Ersatz durch das Amin von Formel (II) zugänglich ist, und wobei man dann die vorhandenen Schutzgruppen entfernt, und , falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in das entsprechende Salz überführt, und/oder, falls gewünscht, eine Mischung von Isomeren einer Verbindung der Formel (I) oder des Salzes davon in die Einzelisomeren auftrennt. Die Abgangsgruppe L in der Verbindung von Formel (III) kann z.B. eine Sulfonyloxygruppe -OSO&sub2;R' sein, worin R' eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist; oder es kann die Abgangsgruppe L ein Halogenatom wie Jod, Brom, Chlor sein.
- Eine besonders bevorzugte Sulfonyloxygruppe ist die Trifluormethansulfonyloxygruppe -OSO&sub2;CF&sub3;.
- Ein besonders bevorzugtes Halogenatom ist Jod.
- Eine Carboxy-Schutzgruppe Z' kann jede Gruppe sein, die zusammen mit dem -CO&sub2;- Rest eine veresterte Carboxygruppe bildet. Beispiele von Carboxy-Schutzgruppen sind insbesondere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, z.B. Methyl, Ethyl oder tert-Butyl; durch Halogen substituierte
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichlorethyl;
- C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppen, z.B. Allyl; gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, z.B. Phenyl und p-Nitrophenyl; gegebenenfalls substituierte Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl; Aryloxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen z.E. Phenoxyethyl; oder Gruppen wie Benzhydryl, -Nitrobenzhydryl, Acetonyl, Trimethylsilyl, Diphenyl-tert-butylsilyl und Dimethyl-tert-butylsilyl, oder Gruppen wie Pivaloyloxymethyl oder Phthalidyl.
- Besonders bevorzugte Carboxy-Schutzgruppen sind Allyl, p-Nitrobenzyl, Trimethylsilyl, Dimethyl-tert-butylsilyl und Trichlorethyl.
- Wenn in der Verbindung von Formel (III) R eine durch Hydroxy substituierte C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist, wird die Hydroxygruppe vorzugsweise geschützt und zwar insbesondere durch die Dimethyl-tert-butylsilylgruppe.
- Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) kann in enem geeigneten organischen, vorzugsweise aprotischen, Lösungsmittel durchgefuhrt werden, das z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid Aceton oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z.B. Dichlormethan sein kann.
- Die Reaktionstemperatur kann vorzugsweise zwischen ca. -100ºC und ca. +40ºC, vorzugsweise zwischen -70ºC und +15ºC, liegen.
- Eine Verbindung der Formel (III), worin L eine Sulfonyloxygruppe ist, kann hergestellt werden, indem man, gemäß bekannter und herkömmlicher Verfahren, eine Carbinol-Vorstufe der Formel (IV):
- worin R, X, A und Z' wie oben definiert sind, mit dem entsprechenden Sulfonylanhydrid oder Sulfonylhalogenid, vorzugsweise Triflicanhydrid, Triflicchlorid, in der Gegenwart eines nicht-nucleophilen Säureakzeptors zur Reaktion bringt, der z.B. eine anorganische Base wie z.B. Calciumoder Lithiumcarbonat oder Calciumoxid oder eine organische Base wie z.B. 2,6-Lutidin oder auch dieselbe Verbindung der Formel (II), die in der anschließenden Stufe zur Reaktion gebracht wird, sein kann.
- Tatsächlich wird gemäß eines bevorzugten Verfahrens der Erfindung die Verbindung der Formel (IV) hergestellt, indem man sie mit dem geeigneten Sulfonylanhydrid oder Sulfonylhalogenid in der Gegenwart eines Überschusses, gewöhnlich mit einer Menge gleich oder größer als 2 Moläquivalente, der gewünschten Verbindung der Formel (II) reagieren läßt: in diesem Fall wird die Verbindung der Formel (III) aus der Reaktionsmischung nicht einmal isoliert, weil sie in situ mit der Verbindung der Formel (II) reagiert.
- Das vorstehend beschriebene bevorzugte Verfahren wird vorzugsweise ausgeführt, indem man trockenes Dichlormethan als Lösungsmittel bei Temperaturen von ca. -70ºC bis +25ºC verwendet.
- Wird eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III), worin L ein Halogenatom ist, zur Reaktion gebracht, kann das Vorliegen eines Silbersalzes, insbesondere falls loslich in dem Medium, z.B. AgClO&sub4;, von Vorteil sein.
- Eine Verbindung der Formel (III), worin L ein Halogenatom ist, kann aus der entsprechenden Carbinol-Vorstufe der Formel (IV) gemäß einer modifizierten Mitsunobu-Reaktion hergestellt werden, gemäß welcher man dieses Carbinol mit einem organischen Aminhydrohalogenid, wie z.B. Methoxyaminhydrochlorid, Pyridinhydrochlorid, Pyridinhydrobromid, und dem vorab hergestellten Komplex aus Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin reagieren läßt, wobei die genannte Reaktion z.B. in Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, vorzugsweise ungefähr bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
- Alternativ dazu, kann in der obigen modifizierten Mitsunobu-Reaktion ein Zinkhalogenid, wie Zinkchlorid, Zinkbromid und Zinkjodid, das organische Aminhydrohalogenid ersetzen, und zwar unter Bedingungen, die im wesentlichen ähnlichen denen gemäß J. Org. Chem., 1984, 49, 3027, sind.
- Alternativ dazu, kann eine Verbindung der Formel (III), worin L ein Halogenatom ist, aus dem Carbinol der Formel (IV) erhalten werden, und war gemäß herkömmlicheren Verfahren, umfassend eine Reaktion mit anorganischen Säurehalogeniden, wie mit SOCl&sub2;, PCl&sub5;, PCl&sub3;, PBr&sub3;, POCl&sub3;, POBr&sub3; und dgl.
- Eine weitere in der Literatur wohl bekannte Verfahrensweise, nämlich die Reaktion mit PPh&sub3; in CCl&sub4;, kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), worin L Chlorid ist, angewandt werden. Eine Verbindung der Formel (III), worin L Jod ist, kann durch eine Halogenidaustauschreaktion aus einer Verbindung der Formel (III), worin L Chlor oder Brom ist, und Natriumjodid hergestellt werden, wobei diese Reaktion vorzugsweise in Aceton bei Temperaturen von 0 bis +60ºC (Rückflußtemperatur) durchgeführt wird.
- Einige Zwischenprodukte der Formel (III), vorzugsweise wenn L Chlor ist, und die Zwischenprodukte der Formel (IV), entweder als solche oder als deren geschützte Derivate, sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, und zwar durch die folgenden bekannten allgemeinen Verfahrensweisen.
- Diese schließen z.B. ein:
- A) Thermische Cyclisierung einer Verbindung der Formel (V):
- worin R, X, A, Z' wie oben definiert sind, X' Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und W freies oder geschütztes OH oder Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, gemäß des in z.B. J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 8214 und Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3158, beschriebenen Verfahrens;
- B) Thermische Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VI):
- worin R, X, X', A, Z' wie oben definiert sind, und W' freies oder geschütztes OH ist, wobei die Cyclisierung in der Gegenwart eines organischen Phosphits, vorzugsweise Trimethyl- oder Triethylphosphit, gemäß des z.B. in Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, 768, und Tetrahedron Lett. , 1984, 25, 2395, beschriebenen Verfahrens durchgeführt wird.
- C) Kondensation eines 2-Thioxopenams der Formel (VII), entweder als solcher oder in ihrer Thioenol-Form oder als ein Salz davon:
- worin R und Z' wie oben definiert sind, mit einem Reagens der Formel (VIII):
- L-A-CH&sub2;W' (VIII)
- worin L, A und W' wie oben definiert sind, gemäß des z.B. in J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1982, 713, beschriebenen Verfahrens;
- D) Reaktion eines 2-Sulfinylpenems der Formel (IX):
- worin R, Z' wie oben definiert sind, und R' eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl oder Aralkylgruppe darstellt, mit einem Reagens der Formel (X):
- HS-A-CH&sub2;W' (X)
- worin A und W' wie oben definiert sind, gemaß des z.B. in Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3535, beschriebenen Verfahrens;
- E) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (XI):
- worin R, A, W, Z' wie oben definiert sind,wobei die Cyclisierung spontan abläuft, vorzugsweise in der Gegenwart einer milden Base, indem der -SH-Rest aus einem geschützten Derivat davon entmaskiert wird, gemäß des z.B. in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, 1005, beschriebenen Verfahrens;
- F) Reaktion einer Verbindung der Formel (XII):
- worin R, X, Z, Z' wie oben definiert sind, mit einer Carboxylsäure der Formel (XIII), oder einem aktivierten Derivat davon:
- worin W wie oben definiert ist, gemäß des z.B. in unserer GB-A-2118181 beschriebenen Verfahrens.
- Insbesondere Verfahren A) kann angewandt werden, um Zwischenprodukte für die Formel (III) und (IV) zu erhalten, worin X ein Schwefelatom darstellt; Verfahren B), C) und D) können angewandt werden, um Zwischenprodukte der Formel (IV) zu erhalten, worin X ein Schwefelatom darstellt; Verfahren E) kann angewandt werden, um Zwischenprodukte der Formel (III) und (IV) zu erhalten, worin X ein Sauerstoffatom darstellt; Verfahren F) kann angewandt werden, um Zwischenprodukte der Formel (III) und (IV) zu erhalten, worin -A- eine Gruppe -ZOCO- darstellt.
- Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch an sich bekannte Verfahren bewerkstelligt werden; z.B. können Silylgruppen unter milden sauren Bedingungen entfernt werden, oder durch Fluoridionen, z.B. mit Tetrabutylammoniumfluorid; p-Nitrobenzylgruppen können durch Redukton entfernt werden, z.B. katalytische Hydrierung, oder mit Metallen, wie Fe und Zn; Allylcarboxylate können durch Transallylierung mit einer organischen Säure oder einem Salz davon gespalten werden, wie mit Essigsäure 2-Ethylhexansäure oder deren Natrium- und Kaliumsalzen, wobei diese Reaktion durch einen Triphenylphosphinpalladium-Komplex, vorzugsweise durch Tetrakistriphenylphosphin-Pdº, katalysiert wird.
- Die gegebenenfalls durchgeführte Überfühung in die Salzform einer erhaltenen Verbindung und die Auftrennung einer Mischung von Isomeren in die Einzelisomeren können gemäß bekannter und herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden.
- Verbindungen der Formel (II), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) und (XIII) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch und veterinär zulässigen Salze, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, sind potente antibakterielle Mittel mit breitem Spektrum.
- Im Vergleich mit anderen Penemverbindungen z.B. den aus Penemen der Formel (IV) abgeleiteten Natriumsalzen, oder mit Verbindungen der Formel (I), worin Q ein Amin anstatt quaternäres Ammonium ist, weisen sie im allgemeinen eine deutlich gesteigerte in vitro-Aktivität gegen sowohl Gram-positive als auch Gram-negative Zellinien auf.
- Ausserdem zeigen sie, im Vergleich mit anderen Penemverbindungen, ungewöhnlich verlängerte Plasmagehalte und entfalten, beim in vivo-Test nach parenteraler Verabreichung einen sehr hohen Grad an therapeutischer Wirksamkeit bei der Behandlung von Infektionen, die durch sowohl Gram-positive als auch Gram-negative Bakterien hervorgerufen werden, wobei andererseits ihre Toxizität nahezu vernachlässigbar ist.
- Die folgende Tabelle zeigt die Aktivität zweier typischer Verbindungen der Formel (I), und zwar der Verbindungen (1) und (31) der vorherigen Tabelle. Vergleich zwischen der antibakteriellen in vitro Aktivität (MIC, ug/ml) der Verbindungen (1) und (31) und einem Vergleichsarzneimittel: MOXALACTAM Verbindung MOXALACTAM Organismus Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709 Staphylococcus aureus 209 P Streptococcus pyogenes ATCC 12384 Klebsiella aerogenes 1082E (beta-lact.+) Enterobacter cloacae P 99 (beta-lact.+) Escherichia coli B Cef. R (beta-lact.+) Escherichia coli 0,26/B6 Cef R Shigella flexneri ATCC 11836 Citrobacter freundii ATCC 8090 Pseudomonas aeruginosa (6 Zellinien) Acinetobacter Verbindung (1): (5R, 6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-pyridiniumethylthio)penem-3-carboxylat (Beispiel 1) Verbindung (31): (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2- (4-(pyridiniummethyl)phenoxy)penem-3-carbozylat (Beispiel 11)
- Aufgrund ihrer hohen antibakteriellen Wirksamkeit können die Verbindungen der Erfindung somit z.B. bei der Behandlung von Infektionen des Atmungstraktes, z.B. von Bronchitis, Bronchopneumonia, Pleuritis, von Infektionen der Leber und des Magens, Septicemia, von Infektionen des Harntraktes, z.B. Pyelonephritis, Cystitis, von obstetrischen und gynekologilschen Infektionen, z.B. Cervicitis, Endometritis, von Infektionen der Ohren, der Nase und des Rachens, z.B. Otitis, Sinusitis, Parotitis, verwendet werden.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden ferner pharmazeutische und veterinäre Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, enthaltend einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel, und als ein Wirkungsprinzip, eine Verbindung der Erfindung.
- Die Verbindungen der Erfindung können den Menschen oder Tieren in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirups; rectal in der Form von Suppositorien; parenteral, z.B. intravenös oder intramuskulär (als Lösungen oder Suspensionen), wobei die intravenöse Verabreichung in Notfallsituationen bevorzugt ist; durch Inhalation in der Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber; intravaginal in der Form von z.B. Pessarien; oder topisch in der Form von Lotionen, Crèmes und Salben. Die pharmazeutischen oder veterinären Zusammensetzungen, enthaltend die Verbindungen der Erfindung, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, indem man die z.B. für Cephalosporine verwendeten herkömmlichen Träger oder Verdünnungsmittel einsetzt.
- Herkömmliche Träger und Verdünnungsmittel sind z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Starken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Cellulose und dgl. Es können tägliche Dosismengen im Bereich von ca. 0,5 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht verwendet werden, bei den verschiedenen Lebewesen, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und dem Allgemeinzustand des zu behandelnden Subjekts und der Häufigkeit und des Weges der Verabreichung abhängt.
- Eine bevorzugte Verabreichungsweise der Verbindungen der Erfindung ist die parenterale: in diesem Fall können die Verbindungen beispielsweise Erwachsenen in einer Menge von ca. 250 bis ca. 1000 mg pro Dosismenge, vorzugsweise ca. 500 mg pro Dosismenge, 1 bis 4mal täglich, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. sterilem Wasser oder Lidocainhydrochloridlösung, für intramuskuläre Injektionen, und in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Dextroselösung oder in den herkömmlichen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten für intravenöse Injektionen, verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen der Erfindung als antibakterielle Mittel zur Vorbeugung verwendet werden, z.B. bei Reinigungen oder als Oberflächendesinfektionszusammensetzungen, z.B. in einer KOnzentration von ca. 0,2 bis 1 Gew.% dieser Verbindungen, vermischt mit, suspendiert mit oder gelöst in herkömmlichen trockenen oder wässrigen Trägern zur Anwendung durch Waschen oder Aufsprühen.
- Sie können auch als Ernährungszusätze im Tierfutter verwendet werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein.
- Eine Lösung von 80% m-Chlorperbenzoesäure (674 mg) in Dichlormethan wurde unter Rühren zu einer gekühlten (-20ºC) Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(ethylthio)penem-3-carboxylat (0,88g) im selben Lösungsmittel (20 ml) gegeben. Nach 20 Minuten bei -20ºC wurde eine weitere Menge des Oxidationsmittels (50 mg) zugefügt, das Lösungsmittel im Vakuum ohne äußere Kühlung entfernt und der Rückstand über eine SiO&sub2;-Säule laufengelassen, unter Eluierung mit Ethylacetat-Cyclohexan-Mischungen, um Allyl-(5R,6S)-6- ((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(ethylsulfinyl)- penem-3-carboxylat als Sirup zu erhalten. Dieses Material (663 mg) wurde in Acetonitril aufgelöst und bei -40º unter Stickstoff mit 2-Mercaptoethanol (0,14 ml) und Diisopropylethylamin (0,25 ml), in dieser Reihenfolge, behandelt. Nach 15 Minuten bei -40º wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure gequencht und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organischen Extrakte wurden eingeengt und der Rückstand durch Blitzchromatographie gereinigt, um Allyl-(5R,6S)-6- ((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-penem-3-carboxylat zu erhalten;
- Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,44 ml) und Pyridin (0,47 ml) wurden zu einer Lösung des obigen Zwischenproduktes (280 mg) in trockenem Dichlormethan bei -40º in einer Argon-Atmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bis zum Ansteigen der Temperatur auf -15º stehengelassen und bei dieser Temperatur gehalten, bis alles Ausgangsmaterial verschwunden war (Überprüfung durch TLC). Eine Lösung von 0,1 M wässriger HCl (10 ml) wurde dann zugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer weiteren Menge an 0,1 M HCl gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende Rückstand aus rohem Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(2-pyridiniumethylthio)-penem-3- carboxylat-Chlorid wurde sofort in Tetrahydrofuran (20 ml) aufgelöst und 24 h lang bei Raumtemperatur in der Gegenwart von Essigsaure (1 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1,5 g) gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Kieselgelchlromatographie gereinigt, unter aufeinanderfolgender Eluierung mit CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;-MeCN und wa'ssrigem MeCN, um den Allylester des Titelprodukts zu ergeben; IR ny max (KBr) = 3400, 1785, 1690 cm&supmin;¹. Dieses Material (120 mg) wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff in einer Mischung aus Triphenylphosphin (20 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (20 mg) und Essigsäure (0,15 ml) in 1:1-Tetrahydrofuran-Dichlormethan (8 ml) gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in entmineralisiertem Wasser aufgelöst, mit Dichlormethan gewaschen und über eine Umkehrphasensäule (LiChroprep RF-18 Merck, Wasser und dann 10% aq MeCN als Eluierungsmittel) laufengelassen. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (40 mg) als weißes Pulver zu ergeben; UV max (H&sub2;O) 320 nm
- Wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen analog hergestellt:
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(3-methoxypyridinium)- ethylthio)-penem-3-carboxylat (2);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(4-methylthiopyridinium)- ethylthio)-penem-3-carboxylat (3);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(3-methylthiopyridinium)- ethylthio)-penem-3-carboxylat (4);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(6,7-dihydro-5H-cyclopen-ta(b)pyridinium )ethylthio)-penem-3-carboxylat (5);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N-methylpyrrolidinium)ethylthio)penem-3-carboxylat (6);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N,N,N-trimethylammonium)ethylthio)penem-3-carboxylat (7);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N-methylmorpholinium) ethylthio)penem-3-carboxylat (8);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-pyridiniumpropylthio) penem-3-carboxylat (9);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(N-methylpyrrolidinium) propylthio)penem-3-carboxylat (10); und
- (5R,6S)-6-((1R)-hydroxyethyl)-2-(1-(N-methylpyrrolidinium-methyl) cyclopentyl-1-thio)penem-3-carboxylat (11).
- (5R,6S)-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(3-methoxypyridinium)ethylthio)penem-3-carboxylat (Verbindung 2)
- Zu einer Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(2-hydroxyethylthio)penem-3- carboxylat (450 mg) in trockenem, von Ethanol freiem Dichlormethan (15 ml) wurden bei -30º unter Stickstoff Triethylamin (0,175 ml) und Methansulfonylchlorid (0,09 ml) gegeben. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch TLC überwacht; als das Ausgangsmaterial verschwunden war, wurde die Reaktionsmischung mit verdünntem aq NaHCO&sub3; und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Blitzchromatographie (Ethylacetat-Cyclohexan-Mischung) gereinigt wurde, um Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(2-methansulfonyloxyethylthio)penem-3-carboxylat zu erhalten. Diese Verbindung (436 mg) wurde unmittelbar in trockenem Aceton (25 ml) gelöst und unter Argon in der Gegenwart von Natriumjodid (260 mg) bei 40º einige Stunden lang erwärmt. Als die Reaktion vorüber war, (Überwachung durch NMR), wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Entfernung des Lösungsmittels aus der getrockneten organischen Schicht hinterließ einen Rückstand aus rohem Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-hydroxyethyl)-2- (2-jodethylthio)penem-3-carboxylat, das als solches in der folgenden Stufe eingesetzt wurde.
- Eine Lösung des obigen Zwischenproduktes in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde aufeinanderfolgend mit Pyridin (0,2 ml) und Silberperchlorat (175 mg) behandelt (Eisbad). Die Reaktionsmischung wurde bis zum Anstieg der Temperatur auf Raumtemperatur stehengelassen und die Beendigung der Reaktion in Abständen von 30 Minuten durch TLC überprüft. Das meiste des Lösungsmittels wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; wieder aufgenommen und mit kalter 0,05 M wässriger Perchlorsäure und dann mit Wasser gewaschen.
- Der aus der getrockneten organischen Schicht erhaltene Rückstand wurde zu einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1,7 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Essigsäure (1 ml) wurde zugefügt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Entfernung des Lösungsmittels und Blitzchromatographie über Kieselgel (CR&sub2;Cl&sub2;-MeCN, dann wässriges MeCN) ergaben eine etwas unreine Probe des Allylesters des Titelproduktes, der direkt mit Triphenylphospin (30 mg), (PPh&sub3;)&sub4;Pd (30 mg) und Essigsäure (0,3 ml) in einer Tetrahydrofuran-Dichlormethan-Mischung behandelt wurde. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch TLC überwacht; es wurden weitere Mengen an PPh&sub3; und des Katalysators (jeweils 5 mg) in Abständen von 5 Minuten zugefügt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und der bei Eindampfen erhaltene Rückstand zwischen Wasser (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde gesammelt und über eine Umkehrphasensäule laufengelassen, unter Verwendung von Wasser und schließlich aq MeCN als Eluierungsmittel. Gefriertrocknung der entsprechenden Fraktionen ergab die Titelverbindung (45 mg): IR: ny max (KBr)
- Wie im vorherigen Beispiel beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen analog hergestellt:
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-pyridiniumethylthio) penem-3-carboxylat (1);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N-methylpyrrolidinium) ethylthio)penem-3-carboxylat (6);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-pyridiniumpropylthio) penem-3-carboxylat (9); und
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(N-methylpyrrolidinium) propylthio)penem-3-carboxylat (10).
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N-methylmorpholinium) ethylthio)penem-3-carboxylat (Verbindung 8)
- Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(ethylsulfinyl)penem-3-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) (230 mg) in trockenem Acetonitril (5 ml) wurde unter Argon auf -60º abgekühlt und anschließend mit N-(2-Mercaptoethyl)- N-methylmorpholinium-Trifluormethansulfonat (176 mg) und Diisopropylethylamin (0,12 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -40º gerährt und dann zwischen 0,1 N HCl und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel entfernt, um somit rohes Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)- 2-(2-(N-methylmorpholinium)ethylthio)penem-3-carboxylat (Chlorid-, Trifluormethansulfonat-Salze) als gummiartiges Produkt zu erhalten. Dieses Material wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (470 mg) und Essigsäure (0,5 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf eine Kieselgelsäule gegeben.
- Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;, dann CH&sub2;Cl&sub2;-EtOH, dann EtOH-MeCN und schließlich 35% aq. MeCN und ansohließende Entfernung des Lösungsmittels aus den entsprechenden Fraktionen ergaben eine wässrige Lösung des Allylesters des Titelprodukts.
- Nach Waschen mit Ether und Gefriertrocknen wurde das erhaltene Pulver in Tetrahydrofuran/Dichlormethan (1:1, 10 ml) aufgenommen, es wurden PPh&sub3; (50 mg), (PPh&sub3;)&sub4;Pd (50 mg), und Essigsäure (0,2 ml) zugefügt und die Mischung 1h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in entmineralisiertem Wasser (1 ml) aufgelöst, mit Ethylacetat (1 ml) gewaschen und die wässrige Lösung über eine Umkehrphasensäule (LiChroprep RP-18 Merck) laufengelassen. Elution mit Wasser und dann mit Acetonitril-Wasser und anschließende Gefriertrocknung der entsprechenden Fraktionen ergaben das Titelprodukt als weißes Pulver (40 mg); IR: ny max (KBr) 3400, 1760, 1605, 1570 cm&supmin;¹; NMR (60MHz, D&sub2;O): 1.29 (3H, d, J = 6,5 Hz, &sub3;CH), 3,2 (3H, s, CH&sub3;N&spplus;), 3,1-4,1 (13H, m, CH&sub2;S, Morpholinium, CH N und H-6), 4,25 (1H, m, CH&sub3;- ), 5,75 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-5) ppm.
- Wie im vorherigen Beispiel beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen analog hergestellt:
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-pyridiniumethylthio) penem-3-carboxylat (1);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(3-methylthiopyridinium) ethylthio)penem-3-carboxylat (4);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N-methylpyrrolidinium)ethylthio)penem-3-carbozylat (6); und
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-pyridiniumpropylthio) penem-3-carboxylat (9).
- Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(4-(hydroxyrnethyl)phenylthio)penem-3- carbozylat (450 mg) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde unter Argon mit Pyridin (0,7 ml) und Trifluormethansulfonsaureanhydrid (0,66 ml) bei -40ºC 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 0,1 M HCl gegossen und die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und eingedampft. Zu dem sich ergebenden gummiartigen Produkt wurden Tetrahydrofuran (15 ml), Essigsaure (1,5 ml), und Tetrabutylammoniumfluorid- Trihydrat (1,5 g) gegeben. Als das Ausgangsmaterial verschwunden war (Überwachung durch TLC, ca. 1 Tag bei Raumtemperatur), wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Blitzchromatographie über SiO&sub2; (CH&sub2;Cl&sub2;-MeCN und dann wässriges MeCN als Eluierungsmittel) gereinigt, um Salze (Chlorid, Acetat) von Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-hydroxyethyl)-2-(4-(pyridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (220 mg) zu ergeben; IR: ny max (Film): 3400, 1785, 1705 cm&supmin;¹. Dieses Material wurde in einer Mischung aus PPh&sub3; (23 mg), (PPh&sub3;)&sub4; Pd (23 mg) und Essigsäure (0,3 ml) in Tetrahydrofuran-Dichlorethan (1:1, 15 ml) aufgenommen. In Abständen von 10 Minuten wurde mehr Katalysator zugefügt bis die Reaktion als beendet erachtet wurde (Überwachung durch TLC). Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt unter Eluierung zuerst mit Wasser und dann mit einem Gradient in Acetonitril. Die beta-Lactam enthaltenden Fraktionen (UV größer 300 nm) wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als weißen amorphen Feststoff (95 mg) zu ergeben; IR: ny max (KBr): 3400, 1760, 1600 cm&supmin;¹.
- Wie im vorherigen Beispiel beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen analog erhalten:
- (5R-6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(4-methylthiopyridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (13);
- (5R-6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-methoxypiridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (14);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-methylthiopyridiniummethyl)phenyltio)penem-3-carboxylat (15);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydrosyethyl)-2-(4-(2-methyl-5-ethylpyridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (16);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-cyanomethylprridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (19);
- (5R-6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(6,7-dihydro-5 -cyclo- penta(b) pyridiniummethyl)phenyltio)penem-3-carboxylat (20);
- (5R-6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N-methylpyrrolidiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (21),
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N-methylpiperidiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (22),
- (5R-6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N-methylmorpholiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (23);
- (5R-6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N,N-N-triethylammoniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (24);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-N,N,N-trimethylammoniumethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (25);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(pyridiniummethyl) phenylthio)penem-3-carboxylat (26);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N-methylpyrrolidiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (27);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(pyridiniummethyl) phenylthio)penem-3-carboxylat (28);
- (5R,6S)-6-((1R)-hydroxyethyl)-2-(3-(N-methylpiperidiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (29) und
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(N,N,N-trimethylammoniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (30).
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(4-carbamoylpyridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (Verbindung 17).
- Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)- 2-(4-hydroxymethylphenylthio)penem-3-carboxylat wurde in Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2- (4-jodmethylphenylthio)penem-3-carboxylat unter enger Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens überführt. Ohne Reinigung wurde dieses Zwischenprodukt (250 mg) in trockenem Dimethylformamid aufgelöst und bei -20º unter Stickstoff mit Nicotinamid (500 mg) und Silberperchlorat (120 mg) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zum Anstieg der Temperatur auf Raumtemperatur stehengelassen, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch TLC verfolgt wurde. Verteilung zwischen Dichlormethan und 0,05 M wässriger Salzsäure und anschließendes Waschen mit Wasser und Salzlösung der organischen Schicht ergaben eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-((1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(4-(4-carbamoylpyridiniummethyl)phenylthio) penem-3-carboxylat; IR: ny max (Film): 1795, 1705 sh, 1685 cm&supmin;¹.
- Desilylierung dieses Materials mit Tetrabutylammoniumfluorid und anschließende Deallylierung mit (PPh&sub3;)4 Pd, wie in Beispiel 7 angegeben, ergaben die Titelverbindung; IR: ny max (KBr): 3400, 1765, 1610 cm&supmin;¹.
- Wie im vorherigen Beispiel beschrieben, wurde die folgende Verbindung analog erhalten:
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-hydroxymethylpyridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat (18).
- Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-((IR)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(4-(hydroxymethyl)phenoxy)penem-3- carboxylat (320 mg) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wurde auf -70º unter Stickstoff abgekählt. Dann wurden Pyridin (1,5 ml) und Trifluormethansulfonsaureanhydrid (0,8 ml) zugefügt und die Mischung bis um Ansteigen der Temperatur auf -30ºC stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,1N HCl gequencht und die abgetrennte organische Schicht einmal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), auf ein kleines Volumen eingeengt und in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden Essigsäure (1 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1,0 g) zugegeben und die Mischung 20 h lang bei Raumtemperatur geruhrt. Die Entfernung des Lösungsmittels und Blitzchromatographie über Kieselgel (aq MeCN) ergaben den p-Nitrobenzylester des Titelprodukts; IR: ny max (Film): 3400, 1790, 1710 cm&supmin;¹.
- Dieses Zwischenprodukt (200 mg) wurde in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (20 ml) und ag NH&sub4;Cl (5 g in 20 ml) aufgenommen. Eisenpulver (5g) wurde zugefügt und die Mischung bei 10 bis 15ºC heftig gerührt, bis die Reaktion als beendet erachtet wurde, und zwar durch Überprüfung mit TLC (H&sub2;O-MeOH-NaCl 9:1:1). Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um eine wässrige Lösung der rohen Titelverbindung zu hinterlassen, die nach Umkehrphasenchromatographie (LiChroprep RP-18 Merck) als weißes Pulver (80 mg) in reiner Form isoliert wurde; IR: ny max (KBr): 3400, 1760, 1600 cm&supmin;¹.
- Wie im vorherigen Beispiel beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen analog erhalten:
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-cyanomethylpyridiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat (32);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-methylthiopyridiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat (33);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-methoxypyridiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat (34);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N,N,N-triethylammoniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat (35);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N-methylpyrrolidiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat (36);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N-methylmorpholiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat (37);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(pyridiniummethyl) phenoxy)penem-3-carboxylat (38); und
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(pyridiniummethyl)phenoxy)penem-3-carbox ylat (39);
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(4-methoxypyridiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat (40); und
- (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(2-methoxypyridinium) phenoxy)penem-3-carboxylat (41).
Claims (20)
1. Verbindung der Formel (I)
worin X Schwefel oder Sauerstoff ist;
R Wasserstoff oder eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder
eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, die durch eine oder mehrere
Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer freien oder
geschützten Hydroxygruppe und einem Halogenatom;
A ein -Z-, Z-O-CO- oder -Z-CO-Rest ist, worin Z darstellt:
(a) unsubstituiertes oder substituiertes Phenylen oder Naphthylen;
(b) unsubtituiertes oder substituiertes Furanfiyl,
1,3-Thiadiazoldiyl, Thiophendiyl oder Pyridindiyl;
(c) unsbustituiertes oder substituiertes lineares oder verzweigtes
C&sub1;-C&sub7; Alkylen;
(d) C&sub2;-C&sub4;-Alkenylen oder -Alkinylen oder eine Gruppe der Formel:
(e) unsubstituiertes oder substituiertes C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylen;
oder
(f) eine Aralkylengruppe der Formel:
worin n 1, 2 oder 3 ist;
Q(+) eine
-Gruppe ist, worin
(i) R&sub1;,R&sub2; und R&sub3;, gleich oder verschieden, jeweils
unsubstituiertes oder substituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkyl, Phenyl oder Naphthyl sind; oder
(ii) R&sub1; wie oben unter (i) definiert ist, und R&sub2; und R&sub3;
zusammen mit dem Stickstoffatom eine unsubstituierte oder
substituierte heterocyclische oder kondensierte heterocyclische
Gruppe bilden, worin der heterocyclische Ring ein 4- bis
7-gliedriger ungesättigter Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome
enthält, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und
Schwefelatomen; oder
(iii) R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom einen
unsubstituierten oder substituierten Azoniumbicyclo- oder
Azoniumtricyclorest bilden; oder
(iv) R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom eine
unsubstituierte oder substituierte Pyridinium-, Pyrazinium-,
Pyrazolium- oder Pyridaziniumgruppe oder diese Gruppe bilden,
kondensiert mit einem Phenylring oder mit einem 5- bis
7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen
oder heterocyclischen Ring, worin der heterocyclische Ring 1
bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff-,
Stickstoff- und Schwefelatomen;
und die Substituenten fär die Reste, die in den Definitionen (a)
bis (c) und (e) von Z und den Definitionen (i) bis (iv) von Q(+)
genannt sind, ausgewahlt sind aus (a") Halogen; (b") Hydroxy;
(c") C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; (d") C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio;
(e") einer
-Gruppe, worin R&sub4; und R&sub5;,
unabhängig voneinander, jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl
darstellen; (f") Sulfo; (g") -CO&sub2;R&sub4;, worin R&sub4; wie oben
definiert ist; (h") -C N; (i") Dimethylformamidin;
(j") einer
Gruppe, worin R&sub4; und
R&sub5; wie oben definiert sind; (k") Carbamoyloxy; (l") einer
Hydroxyiminomethyl-(HO-N=CH-) oder
Methoximinomethyl-(CH&sub3;O-N=CH-) Gruppe; (m") einer Formamido-
oder Acetamidogruppe; (n") einer Formyloxy- oder Acetoxygruppe;
(o") einer C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe; (p") einer Phenyl- oder
Naphthylgruppe; (q") einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis
7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome
enthält, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und
Schwefelatomen; (r" ) einer Nitrogruppe; (s") einer
Mesyloxygruppe; (t") einer Oxogruppe; und (u") einer
C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die entweder unsubstituiert oder durch
einen aus obigem (a") bis (t") ausgewählten Substituenten
substituiert ist;
oder ein pharmazeutisch oder veterinär zulässiges Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1,
worin R die (alpha-Hydroxy)ethylgruppe ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2,
worin Z eine Gruppe der Formel ist:
4. Verbindung gemäß jedem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub1;, R&sub2;
und R&sub3;, gleich oder verschieden, jeweils eine Methyl-, Ethyl-,
n-Propyl-, i-Propyl-, Dimethylaminomethyl-, Cyanomethyl-,
Cyanoethyl-, Carbamoylmethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Chlorethyl-,
Carboxymethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Carboxyethyl-,
2-Methyl-2-cyanoethyl-, 3-Oxobutyl- oder
Dimethylformamidino-Gruppe
darstellen.
5. Verbindung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N,N,N-triethylammoniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat,
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N,N,N-trimethylammoniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat,
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(N,N,N-triethylammoniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat,
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N,N,N-triethylammoniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat.
6. Verbindung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 3,
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen der
folgenden Reste darstellen:
worin R&sub6; und R&sub7;, gleich oder verschieden, jeweils ein
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Methoxy-, Methylthio-,
Cyanomethyl-, Hydroxymethyl-, Methylsulfonyl- oder Carbamoylgruppe
darstellen.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, ausgewählt aus
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(pyridiniummethyl)
phenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(4-methylthiopyridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-methylthiopyridiniummethylphenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-methylthiopyridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(2-mehtyl-5-ethylpyridiniummethylphenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(4-carbamoylpyridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-hydroxymethylpyridiniummethyl)phenylthio=penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-cyanomethylpyridinium-methyl)phenylth
io)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(6,7-dihydro-5H-cyclopen-ta(b)pyridinium
methyl)phenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(pyridiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(pyridiniummethyl)phenyl-thio)penem-3-ca
rboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(pyridiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-cyanomethylpyridinium-methyl)phenoxy)
penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-methylthiopyridiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(3-methoxypyridiniummethylphenoxy)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-pyridiniummethyl)phenoxy)
penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(pyridiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat.
8. Verbindung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 4,
worin R&sub1; die in Anspruch 4 definiert ist und R&sub2; und R&sub3; zusammen
mit dem Stickstoffatom eine heterozyklische Ammoniumgruppe der Formel
bilden:
wobei jede der Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere
Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy,
Amino, Cyano, Dimethylformamidin, Ethoxycarbonyl, einem gesättigten
oder ungesättigten 4-7-gliedrigen heterozyclischen Ring, der 1 bis 4
Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und
Schwefelatomen, einer Oxo-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und -Alkanoylgruppe.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8,
worin R&sub1; eine Methyl-, Ethyl-, Chlorethyl-, Cyanomethyl-,
Cyanoethyl-, Aminoethyl- oder Hydroxyethylgruppe ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, ausgewählt aus:
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N-methylpyrrolidiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N-methylpiperidiniummethyl)phenyltio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N-methylmorpholiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N-methylpyrrolidiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(N-methylpiperidiniummethyl)phenylthio)penem-3-carboxylat,
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-(N-methylpyrrolidiniummethyl)phenox< )penem-3-carboxylat; und
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(4-methylmorpholiniummethyl)phenoxy)penem-3-carboxylat.
11. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Z eine Gruppe der Formel
ist:
12. Die Verbindung (5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(1-(N-
methylpyrrolidinium)cyclopentyl)penem-3-carboxylat.
13. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2,
worin Z eine Methylen-, Ethylen-, n-Propylen- oder
Tetramethylengruppe ist.
14. Verbindung gemäß Anspruch 13, ausgewählt aus:
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-pyridiniumethylthio)
penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(3-methoxypyridinium)
ethylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(4-methylthiopyridinium)
ethylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(3-(methylthiopyridinium)
ethylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(6,7-dihydro-5H-cyclopenta(b)pyridinium)ethylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N-methylpyrrolidinium)
ethylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N,N,N-trimethylammonium)ethylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(2-(N-methylmorpholinium)
ethylthio)penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-pyridiniumpropylthio)
penem-3-carboxylat; und
(5R,6s)-6-((1R)-Hydroxyethyl)-2-(3-(N-methylpyrrolidinium)
propylthio)penem-3-carboxylat.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß
Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Salzes
davon, wobei man eine Verbindung der Formel (II):
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem
Penem-Zwischenprodukt der Formel (III):
worin R, X und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Z' eine
Carboxy-Schutzgruppe ist, und L eine Abgangsgruppe ist, die dem
nucleophilen Ersatz durch das Amin der Formel (II) zugänglich ist,
zur Reaktion bringt und dann die vorhandenen Schutzgruppen entfernt,
und, falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein
genanntes Salz davon überführt und/oder, falls gewünscht, eine
Mischung von Isomeren einer Verbindung der Formel (I) oder eines
genannten Salzes davon in die einzelnen Isomeren auftrennt.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15,
wobei ein Zwischenprodukt der Formel (III) hergestellt wird, indem
man eine Carbinol-Vorstufe der Formel (IV):
worin R, X, A und Z' wie in Anspruch 15 definiert sind, mit einem
Sulfonylanhydrid oder einem Sulfonylhalogenid in der Gegenwart eines
Überschusses der Verbindung der Formel (II) zur Reaktion bringt, ohne
die genannte Verbindung der Formel (III) aus der Reaktionsmischung zu
isolieren.
17. Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16 zur Herstellung einer Verbindung
gemäß jedem der Ansprüche 2 bis 14.
18. Pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzung, enthaltend einen
geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und, als
ein Wirkungsprinzip, eine Verbindung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis
14 oder eines pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Salzes davon.
19. Verbindung der Formel (I) gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 14 oder
eines pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Salzes davon zur
Verwendung in einem Behandlungsverfahren des menschlichen oder
tierischen Körpers durch Therapie.
20. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 19 zur Verwendung als ein
antibakterielles Mittel.
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