DE3686893T2 - Gaerung zur gewinnung von d-milchsaeure. - Google Patents
Gaerung zur gewinnung von d-milchsaeure.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein Fermentationsverfahren zum Herstellen von D-Milchsäure mit hoher optischer Reinheit. Sie bezieht sich insbesondere auf ein kontinuierlich durchgeführtes Verfahren unter Verwendung einer Fermentationsbrühe von D-Milchsäure als Impfkultur in einer nachfolgenden Fermentation. Zusätzlich stellt die Erfindung eine Verbesserung auch für das absatzweise Fermentationsverfahren für D-Milchsäure zur Verfügung.
- Aus den ungeprüften japanischen Patentanmeldungen mit den Nrn. 58-16688 und 58-36394 ist bekannt, daß D-Milchsäure mit Milchsäurebakterien hergestellt wird. Das US-Patent Nr. 3 262 862 lehrt die Verwendung von Milchsäurebakterien für die Fermentation von D-Milchsäure.
- Es wird vermerkt, daß alle konventionellen Verfahren absatzweise durchgeführt werden, so daß eine vorherige Vermehrung (prepropagation), die mit lästigen Prozeduren verbunden ist, beispielsweise der, daß ein konserviertes Milchsäurebakterium herangezogen wird, während die Menge der Kulturbrühe successiv vergrößert wird, für jeden Ansatz durchgeführt werden sollte. Um D-Milchsäure effizient erzeugen zu können, ist ein Versuch mit kontinuierlichen Fermentationskulturen unternommen worden. Dieses Verfahren ist jedoch bis jetzt nicht im industriellen Maßstab verwendet worden, da es zur Zeit nicht möglich ist, infektiöse Mikroben über einen längeren Zeitraum zu vermeiden. Die Herstellung von D-Milchsäure ist daher ausschließlich absatzweise durchgeführt worden.
- Da bis jetzt kein Verfahren zum Vermeiden infektiöser Mikroben über einen längeren Zeitraum bei kontinuierlicher Fermentation von D-Milchsäure etabliert ist, wurde ein Versuch mit semikontinuierlicher Fermentation durch wiederholte absatzweise Fermentation unternommen. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß die Wiederholung der absatzweisen Fermentation zu einer Erniedrigung der optischen Reinheit des Produktes, d.h. der Milchsäure, führte.
- Als Ergebnis unserer Untersuchungen zur Lösung dieser Probleme haben wir ein Verfahren gefunden, mit dem D-Milchsäure hoher optischer Reinheit durch wiederholte absatzweise Fermentation erzeugt werden kann, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wird.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Erzeugen von D-Milchsäure zur Verfügung, das den Schritt des Durchführens einer Fermentation von D-Milchsäure in einem D-Milchsäure-erzeugenden Medium umfaßt, welches ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen Wachstumsförderer und ein neutralisierendes Mittel enthält, indem als Impfkultur ein Teil einer Brühe verwendet wird, die in einem vorherigen Fermentationsschritt von D-Milchsäure, in dem ein D-Milchsäure-produzierendes Bakterium in einer vorherigen Vermehrung bereits gewachsen ist, verwendet wird, und die Konzentration des Wachstumsförderers so erhöht wird, daß die optische Reinheit der D-Milchsäure gehindert wird, abzunehmen. Es ist bevorzugt, daß das Neutralisierungsmittel Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Ammoniak ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird während des Verfahrens Luft in das Medium eingeführt.
- Erfindungsgemäß wird D-Milchsäure erzeugt, indem
- (1) zuerst ein D-Milchsäure-produzierendes Bakterium in einem vorherigen Vermehrungsschritt gezüchtet wird,
- (2) die D-Milchsäure mit dem Bakterium in einem Kulturmedium kultiviert wird, das ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen Wachstumsförderer und ein Neutralisierungsmittel enthält, und
- (3) eine weitere Fermentation von D-Milchsäure in einem Kulturmedium durchgeführt wird, das ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz, einen Wachstumsförderer und ein Neutralisierungsmittel umfaßt, wobei als Impfkultur ein Teil der in dem vorherigen Kultivierungsschritt erhaltenen Brühe verwendet wird, und die Konzentration des Wachstumsförderers so erhöht wird, daß die optische Reinheit der D-Milchsäure am Abnehmen gehindert wird.
- Die Erfindung stellt mit anderen Worten ein Verfahren zum Erzeugen von D-Milchsäure zur Verfügung, wobei ein D-Milchsäure-produzierendes Bakterium, das zuvor durch vorherige Vermehrung gezüchtet wird, in einem Medium kultiviert wird, das Kohlenhydrate, anorganische Salze, einen oder mehrere Wachstumsförderer und ein oder mehrere neutralisierende Mittel enthält und ein Teil der so erhaltenen Brühe als Impfkultur in der nachfolgenden D-Milchsäurefermentation verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des oder der Wachstumsförderer in einem Ausmaß erhöht wird, die zur Inhibition einer Abnahme der optischen Reinheit von D-Milchsäure geeignet ist.
- Die Erfindung stellt eine Verbesserung für das Verfahren zur Verfügung, bei dem ein Teil der in der vorherigen Fermentation von D-Milchsäure erhaltenen Brühe als Impfkultur verwendet wird. Das Verfahren ist nämlich durch Einführen von Luft in das Kulturmedium oder die Verwendung eines speziellen Neutralisierungsmittels, das aus der Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Ammoniak umfassenden Gruppe ausgewählt ist, verbessert. Diese Verbesserung ist auch bei absatzweiser Durchführung des Verfahrens gleich wirksam.
- Jedes D-Milchsäure-produzierende Bakterium kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispielsweise können Sporolactobacillus inulinus ATCC 15538, Lactobacillus delbrüeckii, L. leichmannii JCM 1016, L. leichmannii JCM 1557 oder L. lactis DSM-20073 verwendet werden.
- Eine Impfkultur eines D-Milchsäure-produzierenden Bakteriums wird mittels herkömmlicher absatzweiser Fermentation hergestellt. Das D-Milchsäure-produzierende Bakterium wird z.B. in GYP-Medium, wie in Tabelle 1 gezeigt, kultiviert. Wenn das Bakterium ausreichend wächst, wird die Kulturbrühe successiv mit einer Rate von 10 bis 1000 Mal erhöht, um so die Impfkultur herzustellen. Dann wird der so erhaltenen Impfkultur gestattet, D-Milchsäure in einem D-Milchsäure-produzierenden Medium zu produzieren. Die Zusammensetzung des Mediums sollte von dem Milchsäure-produzierenden Bakterium, das in dem Verfahren verwendet wird, abhängen. Es wird aus einem Kohlenhydrat, einem anorganischen Salz, einem Wachstumsförderer und einem Neutralisierungsmittel hergestellt. Das Kohlenhydrat umfaßt bevorzugt einen Zucker oder ein Saccharid, beispielsweise Glucose, Fructose, Saccharose, Inulin, Maltose, Mannose, Raffinose, Trehalose und eine Substanz, die irgendein Saccharid darin enthält, beispielsweise ein Stärkehydrolysat und Melassen. Das anorganische Salz umfaßt bevorzugt Magnesiumsulfat, Ammoniumsulfat, Kaliumphosphat und Eisen(II) -sulfat. Der Wachstumsförderer umfaßt bevorzugt Hefeextrakt, Pepton, Fleischextrakt und Sojabohnenpulver. Jeder Bestandteil kann mit jedem anderen in Kombination verwendet werden. Der Wachstumsförderer wird verwendet, da ein Milchsäure-produzierendes Bakterium im allgemeinen eine hohe Auxotrophie aufweist. Es ist weiterhin notwendig, ein oder mehrere neutralisierende Mittel zuzusetzen, um dadurch in dem Medium einen pH-Bereich von 4,5 bis 7,0 einzustellen, da Milchsäure-produzierende Bakterien säureempfindlich sind. Das Neutralisierungsmittel umfaßt bevorzugt CaCO&sub3;, Ca(OH)&sub2;, NaOH, Na&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3;, KOH und Ammoniak.
- Das erfindungsgemäße Fermentationsverfahren wird normalerweise unter anaeroben Bedingungen durchgeführt, beispielsweise, indem ein inertes Gas, so wie Stickstoffgas, in das System geführt wird. Es wird jedoch zugefügt, daß in der oben beschriebenen Ausführungsform auch Luft verwendet werden kann, ohne Verwendung eines Inertgases.
- Die Fermentationstemperatur hängt von dem zu verwendenden Milchsäure-produzierenden Bakterium ab. So ist es beispielsweise bevorzugt, die Fermentation bei 37 ºC durchzuführen, wenn Sporolactobacillus inulinus ATCC 15538 verwendet wird, während L. delbrueckii IFO 3534 bevorzugt bei 45 bis 50ºC kultiviert wird. Nach Vollendung der ersten D-Milchsäurefermentation auf diese Weise wird ein Teil der erhaltenen Brühe in der nachfolgenden D-Milchsäurefermentation als Impfkultur verwendet. Die mit der zweiten Fermentation in dem Medium der gleichen Zusammensetzung, wie es für die erste Fermentation verwendet wird, erhaltene D-Milchsäure zeigt eine erniedrigte optische Reinheit. Dieses Problem kann jedoch durch Erhöhen der Konzentration der oder des Wachstumsförderers gelöst werden. Die Konzentration von Wachstumsförderern in einem Medium, das für ein Verfahren mit wiederholter Fermentation verwendet wird, ist im allgemeinen 20 % oder mehr, bevorzugt 50 % oder mehr, höher als die Anfangskonzentration. Ein oder mehrere weitere Wachstumsförderer können alternierend zugefügt werden. Die Menge des oder der zuzusetzenden Wachstumsförderer hängt von dem zu verwendenden Bakterium ab. Im allgemeinen sollten 0,1 % oder mehr, bevorzugt 0,5 % oder mehr der oder des Wachstumsförderers zugefügt werden. Tabelle 1 GYP Medium Glucose Hefeextrakt Pepton Natriumacetat Magnesiumsulfat
- Es ist jedoch ebenfalls möglich, zu verhindern, daß die Reinheit der D-Milchsäure abnimmt, indem Luft in dem Fermentationsmedium zur Verfügung gestellt wird, selbst in dem Fall, in dem CaCO&sub3; als Neutralisierungsmittel verwendet wird.
- Es ist bevorzugt, Luft in einer Rate von weniger als 10 Vol%/min (im folgenden bezeichnet als 0,1 V.V.M), bezogen auf die Menge des flüssigen Mediums, zur Verfügung zu stellen. Es ist nicht wünschenswert, daß die Rate 0,1 V.V.M. übersteigt, da das Wachstum der Milchsäure-produzierenden Bakterien dadurch vollständig inhibiert wird.
- Der Ausdruck "Luft", so wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine, die 21 Vol% Sauerstoff enthält. Die maximale Menge der bereitgestellten Luft ist in Abhängigkeit von der Konzentration des Sauerstoffs in der Luft zwangsläufig beschränkt.
- Die Verwendung dieses Verfahrens macht es möglich, D-Milchsäure von hoher optischer Reinheit unter Verwendung eines oder mehrerer Neutralisierungsmittels zu erzeugen, ohne eine große Menge eines oder mehrerer teuerer Wachstumsförderer zu verwenden.
- Es ist jedoch ebenso möglich, zu verhindern, daß die optische Reinheit von D-Milchsäure abnimmt, indem ein oder mehrere Neutralisierungsmittel, ausgewählt aus der Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Ammoniak umfassenden Gruppe, verwendet werden, selbst wenn die Fermentation in einem Medium der gleichen Zusammensetzung wie während der ersten Fermentation wiederholt wird.
- Dieses Verfahren macht es möglich, effektiv D-Milchsäure hoher optischer Reinheit zu erzeugen, ohne eine große Menge eines oder mehrerer teurer Wachstumsförderer zu verwenden.
- Das oder die hier verwendeten Neutralisierungsmittel kann/können in Form einer wässrigen Lösung, eines Pulvers oder eines Gases vorliegen. Es/sie kann/können unter dem Gesichtspunkt der Handhabungsbequemlichkeit ausgewählt werden.
- D-Milchsäure ist als Ausgangsmaterial für die Synthese verschiedener optisch aktiver Substanzen bedeutsam, so daß der Bedarf dafür kürzlich zugenommen hat. Unter diesen Umständen macht es die vorliegende Erfindung möglich, D-Milchsäure im industriellen Maßstab effizient zu erzeugen.
- Um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern, werden die folgende Beispiele gegeben. In jedem Beispiel wurde die optische Reinheit von D-Milchsäure bestimmt, indem die gesamte Milchsäure einer HPLC unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes (SAX 801) unterworfen wurde, wobei der Gehalt von L-Milchsäure unter Verwendung einer L-Milchsäuredehydrogenase enzymatisch bestimmt wurde und die optische Reinheit von D-Milchsäure gemäß der folgenden Gleichung bestimmt wurde:
- Optische Reinheit der L-Milchsäure D-Milchsäure (%) =
- (1- L-Milchsäure/Gesamtmilchsäure) x 100
- Sporolactobacillus inulinus ATCC 15538 wurde in GYP-Medium inokuliert und bei 37ºC drei Tage darin statisch kultiviert. 1 ml der Kulturbrühe wurde in 25 ml eines GYP-Mediums, das 1 % CaCO&sub3; enthielt, inokuliert und darin bei 37ºC einen Tag statisch kultiviert, wodurch eine Impfkultur hergestellt wurde. 150 ml der erhaltenen Impfkultur wurden in 3 l eines Fermentationsmediums mit der folgenden Zusammensetzung inokuliert und die Fermentation wurde bei 37ºC unter gleichzeitiger Bewegung bei 200 rpm durchgeführt.
- Glucose 100 g/l
- Hefeextrakt 5 g/l
- MgSO&sub4; x 7 H&sub2;O 0,2 g/l
- FeSO&sub4; x 7 H&sub2;O 10 mg/l
- MnSO&sub4; x 4,5 H&sub2;O 10 mg/l
- NaCl 10 mg/l
- CaCO&sub3; 60 g/l
- 37 Stunden nach dem Beginn der Fermentation war die Glucose vollständig verbraucht und 98 g/l Milchsäure, die 99,2 % D-Milchsäure enthielten, hatten sich im Medium angesammelt. Nach Vervollständigung der ersten D-Milchsäurefermentation wurden 150 ml-Portionen der resultierenden Brühe zu 2850 ml-Portionen von (A) des oben gezeigten Fermentationsmediums (Vergleichsbeispiel 1), (B) des oben gezeigten Fermentationsmediums mit der Abweichung, daß die Konzentration von Hefeextrakt auf 7,5 g/l (Beispiel 1) erhöht war, (C) des oben gezeigten Fermentationsmediums mit der Abweichung, daß 5 g/l Pepton zusätzlich hinzugefügt worden waren (Beispiel 2), zugefügt und die Fermentation zugelassen. Die optischen Reinheiten der so produzierten D-Milchsäure betrugen (A) 97,3 % (Vergleichsbeispiel), (B) 99,7 % (Beispiel 1) und (C) 99,4 % (Beispiel 2).
- Die erste D-Milchsäurefermentation wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. 39 Stunden nach Beginn der Fermentation war die Glucose vollständig verbraucht und 97 g/l Milchsäure enthaltend 99,3 % D-Milchsäure, hatten sich in dem Medium angesammelt. Die D-Milchsäurefermentationsbrühe wurde einer anschließenden Fermentation unterworfen, wobei Hefeextrakt in einer Konzentration verwendet wurde, wie sie in Tabelle 2 gezeigt wird. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 2 Konzentration des Hefeextraktes Optische Reinheit der D-Milchsäure bei der zweiten Fermentation Optische Reinheit der Milchsäure bei der dritten Fermentation Vergleichsbeispiel Beispiel * als Impfkultur für die dritte Fermentation verwendet.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Milchsäure, umfassend
den Schritt der Durchführung der Fermentation von
D-Milchsäure in einem D-Milchsäure-produzierenden Medium,
enthaltend darin ein Kohlenhydrat, ein anorganisches Salz,
einen Wachstumsförderer und ein Neutralisationsmittel,
unter Verwendung eines Teils einer Brühe, die in einem
vorangegangenen Fermentationsschritt von D-Milchsäure
erhalten wurde, in dem ein bereits in einer vorherigen
Vermehrung herangezogenes D-Milchsäure-produzierendes
Bakterium verwendet wird, als Impfkultur
und soweit Erhöhen der Konzentration des
Wachstumsförderers, daß die optische Reinheit der
D-Milchsäure vom Abnehmen bewahrt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Wachstumsförderer
ein Hefeextrakt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das
Neutralisationsmmittel Natriumhydroxid, Natriumcarbonat,
Natriumbicarbonat oder Ammoniak ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das
D-Milchsäure-produzierende Bakterium zur Gattung
Sporolactobacillus gehört.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin Luft in das Medium
eingeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Kohlenhydrat
gewählt ist aus Sacchariden, Stärkehydrolysaten und
Molassen.
7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Kohlenhydrat
gewählt ist aus Glucose, Fructose, Saccharose, Inulin,
Maltose, Mannose, Raffinose und Trehalose.
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