DE3687868T2

DE3687868T2 - Formulierung mit verzoegerter wirkstoffabgabe, die ein aminosaeurepolymer und ein polares niedrigalkyl(c1-c4)-loesungsmittel enthaelt.

Info

Publication number: DE3687868T2
Application number: DE8686306347T
Authority: DE
Inventors: Rajan Bawa; William G Deichert
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 1985-08-16
Filing date: 1986-08-15
Publication date: 1993-08-19
Anticipated expiration: 2006-08-16
Also published as: EP0212959B1; EP0212959A2; EP0212959A3; US4713244A; DE3687868D1; CA1277235C; JPS6296417A

Description

Diese Erfindung betrifft im allgemeinen eine neue Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die graduell ein medizinisches Mittel daraus freigibt. In einer spezifischen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Formulierung für eine langsame Abgabe eines Arzneimittels in das Auge.
Es ist grundsätzlich bekannt, daß medizinisch wirksame Substanzen in dem wäßrigen Konstituenten von Hydrogelen gelöst werden können, um solche Substanzen über einen ausgedehnten Zeitraum graduell freizugeben. Beispielsweise ist in der US-A-3 220 960 die Verwendung eines Hydrogels im Auge als Träger für zeitverzögert abzugebende Medikamente wie Borsäure oder Penicillin beschrieben. Auf ähnliche Weise ist in den US-A-3 551 556, 3 641 237, 4 003 991 und 4 271 143 die langsame Freigabe eines Wirkstoffs aus einem unlöslichen, vernetzten Hydrogel in der einen oder anderen Form offenbart. Mehrere der in den letzten beiden Patenten beschriebenen Zusammensetzungen bestehen aus viskosen, langwirkenden Gelpräparaten, bei denen die Verlängerung der biologischen Aktivität des ophthalmischen Arzneimittels von der langsamen Erosion der Geloberfläche herrührt. Die Formulierung aus der US-A-3 551 556 zeigt körnige, nicht-ionogene, neutrale, unlösliche Hydrogele, die für orale oder intramuskulare Anwendung brauchbar sind. Ferner betreffen viele Patente Okulareinsatzvorrichtungen, die die Wirkung eines der Vorrichtung einverleibten Arzneimittels verlängern. Solche Patente schließen die US-A-3 811 444, 3 826 258 und 3 786 812 ein.
Diese bekannten Träger von Medikamenten führen während ihrer Verwendung, insbesondere mit ophthalmischen Arzneimitteln zu bestimmten Schwierigkeiten. Der größte Nachteil bei langwirkenden Gelformulierungen ist eine verschleierte Sicht. Eine andere Schwierigkeit ist die Unfähigkeit, korrigierende Kontaktlinsen zu tragen, wenn ein viskoses Material über einen ausgedehnten Zeitraum in das Auge eingeflößt wird und darin verbleibt. Die Okulareinsatzvorrichtungen zeigen bei ihrer Verwendung ebenfalls bestimmte Nachteile. Wenn sie in den Bindehautsack eingeführt worden sind, rufen solche Vorrichtungen beim Patienten ein starkes Fremdkörper- und Unbehaglichkeitsgefühl hervor. Die Einsatzvorrichtungen müssen wöchentlich gewechselt werden. Zusätzlich neigen die Vorrichtungen dazu, leicht aus dem Auge herauszufallen, und können von dem Patienten nicht weiterverwendet werden, da sie nicht sterilisiert werden können.
Auf ähnliche Weise haben herkömmliche Kontaktlinsen, die einen Arzneiträger mit verzögerter Wirkstoffabgabe enthalten, in der Praxis Nachteile. Es hat sich gezeigt, daß sie unzureichend kontrollierte oder verlängerte Freisetzungseigenschaften besitzen, die die herkömmlichen Linsen als Vorrichtung mit verzögerter Wirkstoffabgabe ungeeignet und unpraktisch machen. Das Konzept des Einweichens eines Materials mit hohem Wassergehalt in einer Arzneimittellösung ist in Verbindung mit herkömmlichen Kontaktlinsen auf Hydroxyethylmethacrylat-Basis, z. B. einem polymerisierten, hydrophilen Monomer oder weichen Kontaktlinsen wie Soflens®, hergestellt von Bausch und Lomb, angewandt worden. Siehe Ruben et al., British J. Ophthal., 59:455 (1975). In der Praxis liefert Soflens® jedoch ein ineffizientes System und ist eine ungeeignete Vorrichtung für eine verlängerte Freisetzung. Experimentelle Studien haben gezeigt, daß Soflens® 100% Pilocarpin-Hydrochlorid in gepufferter Salzlösung bzw. destilliertes Wasser in knapp 1 1/2 bzw. 2 1/2 Stunden freigibt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine polymere Hydrogelverabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe zu liefern, die für lokale, systemische oder perkutane Verabreichung von medizinischen Mitteln, insbesondere ophthalmischen Arzneimitteln nützlich ist, und die in jede Gestalt formbar ist, wobei hauptsächlich die Formbarkeit zu der Gestalt der Hornhaut des Auges interessiert.
Daher liefert die vorliegende Erfindung eine polymere Hydrogelverabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die für lokale, systemische oder perkutane (transdermale) Verabreichung eines medizinisches Mittels nützlich ist und (1) ein vernetztes, hydrophiles Copolymer, das Einheiten enthält, die von (a) einem olefinisch ungesättigten hydrophilen Monomer und (b) einem Aminosäuremonomer abgeleitet sind, und (2) ein medizinisches Mittel umfaßt, in dem das medizinische Mittel eingebaut worden ist, indem es der Copolymerlösung zugegeben wird, die nach der anfänglichen Polymerisation des Monomers in einem polaren (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyllösungsmittel aber vor der Vernetzung des Copolymers erhalten wurde, wobei das medizinische Mittel in der Copolymermatrix zurückgehalten wird, aber langsam von dem Copolymer abgegeben werden kann, wenn es mit Gewebe in Kontakt kommt.
Eine spezifische Ausführungsform der Erfindung ist eine ophthalmische Verabreichungsform, die gleichzeitig die Sicht korrigieren und die Medikation in das Auge abgeben kann, d. h. eine Kontaktlinse sowohl mit kosmetischem als auch therapeutischem Wert.
Erfindungsgemäß umfaßt die als Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe verwendete Hydrogelformulierung ein oder mehrere vernetzte, hydrophile Copolymere, die sich von einem olefinisch ungesättigten, hydrophilen Monomer und einem Aminosäuremonomer ableiten.
Das in dem erfindungsgemäßen Polymer verwendete hydrophile Monomer kann in variierenden Mengen vorhanden sein, wünschenswerterweise von 50 bis 90% Gew./Gew. und bevorzugter von 74% bis 84% Gew./Gew. der insgesamt in der Polymerisationsmischung vorhandenen Monomere. Diese Monomere schließen beispielsweise die Hydroxyalkylester und Amide, sowohl N-substituiert als auch unsubstituiert, von α,β-ungesättigten Carbonsäuren, N-Vinyllactame und 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure ein. Brauchbare α,β-ungesättigte Säuren schließen Acrylsäure, Crotonsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und Fumarsäure ein. Die polyfunktionellen Alkohole, die die Hydroxyalkylester bilden, können beispielsweise Glykol, Glycerin, Propylenglykol, Trimethylenglykol und andere mehrwertige Alkanole, Dialkylenglykole mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Polyalkylenglykole einschließen. Polyalkylenglykole sind beispielsweise Triethylenglykol, Tetraethylenglykol, Pentaethylenglykol und Hexaethylenglykol. Die bevorzugten hydrophilen Monomere sind die Hydroxyalkylester, speziell Hydroxyethylmethacrylat (HEMA).
Brauchbare Amide der zuvor genannten Säuren schließen Diacetonacrylamid und N-monosubstituiertes Diacetonacrylamid ein. Außerdem sind die Amine der zuvor genannten Säuren wie mono- oder dialkylaminosubstituierte brauchbar.
Ein Stickstoff enthaltendes Monomer, das bei der Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Copolymere als olefinisch ungesättigtes hydrophiles Monomer verwendet werden kann, wird bequemerweise Weise als N-Vinyllactam bezeichnet, wobei dieser Ausdruck (a) N-Vinyllactame als solche und (b) andere heterocyclische N- Vinylmonomere einschließt. Beispielhaft für die N-Vinyllactame, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind N-Vinyl-2- pyrrolidinon, N-(1-Methylvinyl)pyrrolidon, N-Vinyl-2-piperidon und N-Vinyl-2-caprolactam, die im Lactamring mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl oder Propyl substituiert sein können, z. B. N-Vinyl-5-methylpyrrolidinon, N- Vinyl-3,3-dimethylpyrrolidinon, N-Vinyl-5-ethylpyrrolidinon und N-Vinyl-6-methylpiperidon. Beispielhaft für die anderen heterocyclischen N-Vinylmonomere, die bei der Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Copolymere verwendet werden können, sind N-Vinylimidazol, N-Vinylsuccinimid, N-Vinyldiglykolylimid, N- Vinylglutarimid, N-Vinyl-3-morpholinon und N-Vinyl-5-methyl-3- morpholinon. Solche Lactame können allein oder im Gemisch mit anderen Lactammonomeren verwendet werden.
Die zweite monomere Komponente, die das erfindungsgemäß verwendete Copolymer bildet, besteht aus α,β-ungesättigtem, mit Carbonyl modifiziertem oder unmodifiziertem Aminosäuremonomer oder -monomeren. Diese Komponente kann ebenfalls in variierenden Mengen vorhanden sein, ist wünschenswerterweise aber in einer Menge von 5% bis 27% Gew./Gew. vorhanden und macht vorzugsweise etwa 6% Gew./Gew. der insgesamt in der Polymerisationsmischung vorhandenen Monomere aus. Die modifizierten oder unmodifizierten Aminosäuremonomere sind hydrophile Verbindungen, die signifikant zu dem Quellen des Polymers in Wasser beitragen können und eine höhere Sauerstoffdiffusion erlauben.
Das α,β-ungesättigte Carbonylmodifizierungsmittel für die erfindungsgemäß verwendeten modifizierten Aminosäuren kann beispielsweise eine aliphatische Mono- oder Dicarbonsäure oder eine aromatische Tri- oder Tetracarbonsäure sein, beispielsweise Acrylsäure, Crotonsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure und deren funktionelle Derivate, d. h. Säurechloride, Anhydride, Amide und Ester. Die bevorzugteren Modifizierungsmittel sind Methacrylsäure und Methacroylchlorid.
Eine Aminosäure ist eine organische Säure, deren Molekül sowohl eine Carboxylgruppe (COOH) als auch eine Aminogruppe (NH&sub2;) enthält, die mit einer Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Struktur gekoppelt sind, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Struktur frei von organischer Ungesättigtheit ist. Der α,β-Carbonylsubstituent kann entweder an die Aminogruppe oder an die Hydroxygruppe der Aminsoäure gebunden sein, was von der Struktur der Aminosäure abhängt. Außerdem kann der Carbonylsubstituent an andere reaktive Gruppen in der Aminosäure, falls vorhanden, gebunden sein, z. B. Thiol (SH) oder phenolisches Hydroxyl.
Aminosäuren, die bei der Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten modifizierten Säuren brauchbar sind, schließen die folgenden ein, sind aber nicht darauf begrenzt: β-Alanin, γ- Aminobuttersäure, ω-Aminocapronsäure ω-Aminododecansäure, β- Cyanoalanin, &epsi;-Methylhistidin, Canavanin, Djenkolsäure, 1-Azaserin, γ-Methylenglutaminsäure, N-Methyltyrosin, Glycin, Alanin, Serin, Cystin, Cystein, Lanthionin, Phenylalanin, Tyrosin, Diiodotyrosin, Tryptophan, Histidin, Aminobuttersäure, Methionin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Arginin, Ornithin, Lysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Threonin, Hydroxyglutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Asparagin, Glutamin, Desmosin, Isodesmosin und 5-Hydroxylysin. Bevorzugte Aminosäuren sind Glycin, Glutaminsäure, Desmosin und Isodesmosin.
Es ist klar, daß andere, möglicherweise weniger übliche Aminosäuren, die in der Natur auftreten oder synthetisch hergestellt werden, einschließlich denjenigen, die in den folgenden Beispielen gezeigt sind, im Erfindungsbereich liegen. Reaktive Stellen an den Aminosäuren können teilweise durch gesättigte, nichtpolymerisierbare Substituenten blockiert werden, vorausgesetzt, daß eine reaktive Stelle mit dem α,β-Carbonylsubstituenten substituiert ist.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymere können durch alle Arten von vernetzenden Verbindungen, die in der Technik verwendet werden, vernetzt werden, siehe beispielsweise US-A-3 822 089, 4 152 508 und 4 440 919. Das Vernetzungsmittel kann in variierenden Mengen und wünschenswerterweise in einer Menge von 3 bis 30 Gewichtsteilen der insgesamt vorhandenen Monomere eingesetzt werden. Beispiele von geeigneten Vernetzungsmitteln schließen polyfunktionelle Derivate der zuvor aufgezählten α,β-ungesättigten Säuren ein, z. B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Acrylamid, Methacrylamid und mehrfach vinylsubstituierte Benzole. Insbesondere schließen diese Vernetzungsmittel die folgenden ein: Ethylenglykoldiacrylat oder -dimethacrylat, Diethylenglykoldiacrylat oder -dimethacrylat, Triethylenglykoldiacrylat oder -dimethacrylat, Tetraethylenglykoldiacrylat oder -dimethacrylat, Polyethylenglykoldiacrylat oder -dimethacrylat, Trimethylolpropantriacrylat oder -trimethacrylat, Bisphenol-A-diacrylat oder -dimethacrylat, ethoxyliertes Bisphenol-A-diacrylat oder -dimethacrylat, Pentaerythrittri- und -tetraacrylat oder -methacrylat, Tetramethylendiacrylat oder -dimethacrylat, Methylenbisacrylamid oder -methacrylamid, Dimethylenbisacrylamid oder -methacrylamid, N,N'-Dihydroxyethylenbisacrylamid oder -methacrylamid, Hexamethylenbisacrylamid oder -methacrylamid, Decamethylenbisacrylamid oder -methacrylamid, Divinylbenzol, Vinylmethacrylat und Allylmethacrylat. Ein bevorzugtes Vernetzungsmittel ist Allylmethacrylat.
Weitere brauchbare Vernetzungsmittel schließen 1,3-Bis(4-methacryloyloxyalkyl)tetradisiloxan und ähnliche Poly(organosiloxan)monomere ein, die in der US-A-4 153 641 beschrieben sind. Eine andere Gruppe brauchbarer Vernetzungsmittel sind die resonanzfreien Di(alkylen-tertiäres Amin)cyclischen Verbindungen, z. B. N,N'-Divinylethylenharnstoff, wie beschrieben in der US-A- 4 436 887. Noch eine andere Gruppe sind Di- oder Polyvinylether von zwei- oder mehrwertigen Alkoholen, wie Ethylenglykoldivinylether.
Es ist ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß die Monomere in einem polaren niederen (C&sub1;-tC&sub4;)-Alkyllösungsmittel, das vorzugsweise flüchtig ist und hohe Wasserlöslichkeitsparameter zeigt, polymerisiert werden beispielsweise einem niederen (C&sub1;-C&sub4;-Alkylalkohol oder einem Keton, um die Viskosität des Polymers zu kontrollieren. Geeignete Lösungsmittel können auch Mischungen verschiedener Ketone in jeglichen Anteilen und Mischungen niederer (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylalkohole und Wasser in jedem Anteil einschließen. Beispiele von besonders brauchbaren Lösungsmitteln sind Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol, Aceton, Methylethylketon und Hydroxyaceton. Typischerweise werden bei der Herstellung der Polymere gleiche Teile Lösungsmittelmonomere verwendet. Es können jedoch verschiedene Mengen des Lösungsmittels mit den Monomeren verwendet werden, obwohl dies im allgemeinen weniger geeignet ist. Wenn nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gearbeitet wird, verbleibt der Rest des Lösungsmittels in variierenden Mengen in der Formulierung, was von den Reaktionsbedingungen wie der Zeit und Temperatur abhängt. Vorzugsweise sind Spurmengen des Rückstands für eine ophthalmische Verwendung und größere Mengen für eine perkutane Verwendung vorhanden.
Gegebenenfalls kann ein Kettenregulator oder Kettenübertragungsmittel zugesetzt werden, wenn eine besondere Monomer-Lösungsmittelkombination es erfordert. Beispielsweise können bestimmte Kombinationen, die Lösungsmittel wie Butanol enthalten, große Mengen Butanol erfordern, die in dem Produkt nicht wünschenswert sein können. Wenn ein Kettenregulator zugesetzt wird, kann eine geringere Menge Butanol verwendet werden.
Der Ausdruck "Kettenregulator" bezieht sich auf jede Chemikalie, die das Molekulargewicht des Polymers während der Polymerisation kontrolliert. Ein Kettenregulator kann gegebenenfalls in variierenden Mengen verwendet werden und wünschenswerterweise in einer Menge von 0,01% Gew./Gew. bis 0,5% Gew./Gew. Beispiele von Kettenregulatoren schließen Dodecanthiol, Isopropylmercaptan und Decanthiol ein. Ein besonders bevorzugter Kettenregulator ist Dodecanthiol.
Bei einigen Anwendungen können die Copolymerisate, die aus dem/ den oben beschriebenen hydrophilen Monomer(en), modifizierten oder unmodifizierten Aminosäuremonomer(n), Vernetzungsmittel (n), niederen (C&sub1;-C&sub4;) Alkylalkohol und gegebenenfalls Kettenregulator gebildet worden sind, die gewünschten physikalischen Handhabungseigenschaften nicht aufweisen. Unter solchen Umständen kann es wünschenswert sein, ein oder mehrere hydrophobe Monomere in die Reaktionsmischung in variierenden Mengen einzuführen, vorzugsweise 8% bis 20% Gew./Gew. der insgesamt vorhandenen Monomere. Bevorzugter ist das hydrophobe Monomer in einer Menge von etwa 10% Gew./Gew. der insgesamt vorhandenen Monomere vorhanden. Unter anderem können die hydrophoben Monomere als Modulmodifizierungsmittel brauchbar sein.
Das Modulmodifizierungsmittel kann beispielsweise ein Cycloalkylester, tert. Butylstyrol und ein polycyclisches Acrylat oder Methacrylat sowie eine Mischung derselben sein. Insbesondere können die polycyclischen Modifizierungsmittel Isobornylacrylat, Isobornylmethacrylat, Dicyclopentandienylacrylat, Dicyclopentandienylmethacrylat, Adamantylacrylat, Adamantylmethacrylat, Isopinocamphylacrylat und Isopinocamphylmethacrylat sowie Mischungen derselben sein. Die Cycloalkylester-Modifizierungsmittel können die folgende Formel I aufweisen. Beispielhaft für diese Cycloalkylmodifizierungsmittel sind Menthylmethacrylat, Menthylacrylat, tert.-Butylcyclohexylmethacrylat, Isohexylcyclopentylacrylat und Methylisopentylcyclooctylacrylat.
in der:
D eine verzweigte oder normale Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
E H oder CH&sub3; ist,
Z H oder CH&sub3; ist, und
n eine Zahl von 3 bis 8 ist.
Zusätzlich zu hydrophoben Monomeren, die als Modulmodifizierungsmitteln dienen können, können andere bekannte hydrophobe Monomere in der Formulierung der erfindungsgemäß verwendeten Copolymers eingesetzt werden, um die Eigenschaften weiter der besonderen Anwendung anzupassen. Daher können die erfindungsgemäß verwendeten hydrophoben Monomere Monomere einschließen, die mindestens ein Silicium- oder Fluoratom als Teil ihrer Zusammensetzung enthalten. Solche hydrophoben Monomeren schließen Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylacrylate und -methacrylate sowie mono- und disubstituierte Itaconate, Styrol und seine Derivate, Acrylnitril, Vinylester wie Vinylacetat oder Vinylpentacetylgluconat, Vinylether wie Vinylbutylether, Allylester wie Allylacetat, -propionat oder -butyrat, Fluor enthaltende Monomere wie Octafluorpentylmethacrylat und Silicium enthaltende Monomere ein, z. B. 1,1,1-Tris(trimethoxysiloxy)-3-methacryloxypropylsilan oder Heptamethyltrisiloxanylethylacrylat.
Die monomeren Mischungen, die das (die) hydrophile(n) Monomer(e), das (die) modifizierte(n) oder unmodifizierte(n) Aminosäuremonomer(e), gegebenenfalls das (die) vorhandene(n) hydrophobe(n) Monomer(e), das Vernetzungsmittel, den niederen (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylalkohol und gegebenenfalls den Kettenregulator umfassen, sind im allgemeinen klare, farblose Flüssigkeiten mit variierender Viskosität. Diese Monomermischungen werden anfänglich polymerisiert, aber nicht vernetzt, indem beispielsweise Ultraviolettlicht bei Raumtemperatur verwendet wird. Gemäß einem anderen wichtigen Merkmal dieser Erfindung wird diesem linearen, polymerisierten Polymer, bevor es vernetzt wird, das medizinische Mittel zugesetzt. Vernetzung wird beispielsweise durch UV-Licht und/oder Wärme erreicht. Bevor die Vernetzung stattfindet, ist das lineare Polymer dadurch gekennzeichnet, daß es in Methanol und Isopropanol löslich ist. Nach der Vernetzung ist ein unlösliches Polymer gebildet worden.
Als Katalysatoren, die zur Durchführung der Polymerisation verwendet werden können, können freiradikalische Katalysatoren (Initiatoren) in variierenden Mengen verwendet werden und typischerweise im Bereich von 0,05% bis 3% Gew./Gew. der polymerisierbaren Monomermischung. Die bevorzugte Katalysatormenge beträgt 0,1% bis 2,5% Gew./Gew. der insgesamt vorhandenen Monomere. Üblicherweise wird der Katalysator am Anfang zu den Monomeren gegeben und dann wird das Polymerisationsverfahren vervollständigt. Freiradikalische Initiatoren, die erfindungsgemäß verwendet werden können, schließen Peroxide, Azoverbindungen, Oxydations-Reduktions-Systeme und ähnliche in der Literatur beschriebene Initiatoren ein. Typische Katalysatoren schließen Benzoinmethylether, tert.-Butylperoctoat, Benzoylperoxid, Isopropylpercarbonat, Methylethylketonperoxid, Cumenhydroperoxid, Dicumylperoxid, Bis(isopropyl)peroxydicarbonat, 2,2'-Azobis- [isobutyronitril], Acetylperoxid, Lauroylperoxid, Decanoylperoxid, 2,2'-Azobis[2,4-dimethylvaleronitril], Phthalsäureperoxid, Diethoxyacetophenon und tert.-Butylperoxypivalat ein. Thermische Katalysatoren, sichtbares Licht oder Bestrahlung, z. B. mit ultraviolettem Licht oder Gammastrahlen, können ebenfalls verwendet werden, um die Polymerisation zu katalysieren. Die Polymerisation kann bei 20 bis 150ºC, üblicherweise 40 bis 90ºC durchgeführt werden. Vor der Zugabe des Medikaments und der Vernetzung des Polymers wird die Polymerisation der Monomermischung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, üblicherweise 20 bis 28ºC, um ein lineares, polymerisiertes Polymer zu erzeugen. Die Vernetzung wird vorzugsweise unter Verwendung einer geeigneten Wärmemenge, typischerweise bei 65 bis 70ºC durchgeführt. Die Wahl des Katalysators hängt naheliegenderweise von der für die Reaktion gewünschten Temperatur ab.
Wasserlösliche Verdünnungsmittel können, falls gewünscht, verwendet werden, um die physikalischen Eigenschaften der Polymere zu modifizieren. Insbesondere können Verdünnungsmittel bei der Verbesserung der Verarbeitbarkeit und der Quelleigenschaften des Polymers vorteilhaft sein. Typischerweise beträgt die Menge des Verdünnungsmittels weniger als 50 Gew.-% der insgesamt eingesetzten Monomere und vorzugsweise nicht mehr als 30 Gew.-%. In einem speziellen Polymersystem ist hinsichtlich der Menge des Verdünnungsmittels die Löslichkeit des Verdünnungsmittels in dem Monomersystem begrenzend. So sollte zwischen dem Verdünnungsmittel und der Ausgangsmonomermischung keine Phasentrennung auftreten. Außerdem führen überschüssige Mengen Verdünnungsmittel zum Zusammenfallen der Zellstruktur der fertigen biomedizinischen Vorrichtungen, wenn die Vorrichtung hydratisiert wird, d. h. beim Austausch von Verdünnungsmittel durch Wasser. Die maximale Menge Verdünnungsmittel wird leicht bestimmt, indem das verdünnungsmittelfreie Polymer in dem vorgeschlagenen Verdünnungsmittel quellen gelassen und das Ausmaß der Quellung gemessen wird. Vergleichbare Ergebnisse werden erhalten, wenn lösungsmittellösliche Verdünnungsmittel verwendet werden, wobei das Lösungsmittel das Linsenpolymer nicht angreift. Geeignete Verdünnungsmittel schließen Ethylenglykol, Glycerin, flüssige Polyethylenglykole, Butanol, Butanol/Wasser-Mischungen, Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymere mit einem Molekulargewicht von 1 000 bis 5 000, lineares Poly(vinylpyrrolidinon) mit einem Molekulargewicht von 500 bis 10 000, lineares Poly(hydroxyethylmethacrylat) mit niedrigem Molekulargewicht, Glykolester der Milchsäure, Formamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid ein. Bei der fertigen biomedizinischen Vorrichtung ist es notwendig, alles Verdünnungsmittel durch eine wäßrige Lösung zu ersetzen. In bezug auf Kontaktlinsen liegt der letztendliche Wassergehalt der polymeren Zusammensetzung typischerweise im Bereich von 25% bis 70% Gew./Gew. Die Kontaktlinse sollte natürlich eine physiologische Salzlösung als wäßriges Medium enthalten.
Unter Verwendung von bekannten Verfahren kann die erfindungsgemäße Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe zu einer Vielfalt von Gestalten geformt werden, die von dem Endgebrauch und den gewünschten Ergebnissen abhängen, die damit erhalten werden sollen. Für ophthalmische Zwecke kann das polymere Hydrogel jede Form haben, um direkten Kontakt mit dem Auge auf rechtzuerhalten. Es ist nicht notwendig, die gesamte Hornhaut zu bedecken, wenn die Dosierungsform nur verwendet wird, um einen kontinuierlichen Fluß eines ophthalmischen Arzneimittels in das Auge einzubringen. Wenn das Hydrogel auch verwendet wird, um die Sehfähigkeit zu korrigieren, kann es wünschenswert sein, das Polymer auf eine optische Form zu gießen.
Beispielsweise wird die Mischung von hydrophilem Monomer (hydrophilen Monomeren), modifiziertem oder unmodifiziertem Aminosäuremonomer (modifizierten oder unmodifizierten Aminosäuremonomeren), Vernetzungsmittel, freiradikalischem Initiator und gegebenenfalls hydrophobem Monomer (hydrophoben Monomeren) wie oben beschrieben hergestellt. Falls gewünscht, kann dieser Mischung ein Kettenregulator zugesetzt werden. Dann wird ein niederer (C&sub1;- C&sub4;)-Alkylalkohol zugesetzt. Ein Zweistufenverfahren wird durchgeführt, indem lineares, polymerisiertes Polymer durch ultraviolettes Licht bei Raumtemperatur gebildet wird und das Polymer anschließend durch Anwendung von Wärme zusammen mit ultraviolettem Licht, falls notwendig, vernetzt wird. Zwischen diesen beiden Stufen wird das medizinische Mittel zugesetzt, wobei das medizinische Mittel durch die polymere Matrix des resultierenden polymeren Hydrogels zurückgehalten wird, aber bei Kontakt mit dem Gewebe graduell in das Gewebe freigesetzt wird. Daher wird das medizinische Mittel direkt in das lineare, unvernetzte Polymer gegeben und wird innig in die polymere Matrix eingemischt, anstelle daß es als teilchenförmiger Stoff zurückbleibt. Die anschließende Vernetzung verhindert eine Copolymerisation des medizinischen Mittels mit dem Polymer, was eine größere Gewinnung des medizinischen Mittels beim Gewebekontakt erlaubt. Das Arzneimittel wird daher langsam in das Gewebe für einen lokalen oder systemischen Effekt über verlängerte Zeitintervalle bei niedrigeren Konzentrationen freigesetzt, wodurch die Eliminierung oder Verringerung von Nebenwirkungen unterstützt wird.
Die zur Herstellung der Hydrogeldosierungsformen verwendete Menge des medizinischen Mittels hängt von den physikochemischen Eigenschaften des ausgewählten medizinischen Mittels und dem gewünschten therapeutischen Effekt ab, der erzielt werden soll. Typischerweise wird das medizinische Mittel auf einer Äquivalenzbasis zugesetzt, d. h. eine Äquivalent-für-Äquivalent-Basis des medizinischen Mittels in bezug auf das lineare, polymerisierte Polymer. Obwohl eine stöchiometrische Anzahl von Äquivalenten des medizinischen Mittels und des linearen, polymerisierten Polymers bevorzugt ist, können auch andere Mengen verwendet werden. Beispielsweise können zur Einarbeitung von Pilocarpin- Hydrochlorid in die Dosierungsform variierende Konzentrationen der Verbindung verwendet werden, wünschenswerterweise eine Menge von 5% bis 15% Gew./Gew. Pilocarpin-Hydrochlorid zu dem Gewicht des linearen Polymers und vorzugsweise 9,1% Gew./Gew.
Die erfindungsgemäße polymere Zusammensetzung liefert für eine beträchtliche Zeit Freisetzung des Medikaments. Die Freisetzungsrate eines medizinischen Mittels aus der polymeren Matrix variiert mit der Vernetzungsdichte und der Art des Polymersperrsystems. Zusätzlich hängt die Freisetzungsrate von der Viskosität des anfangs gebildeten linearen, unvernetzten Polymers ab, die durch die Zugabe des polaren (C&sub1;-C&sub4;-)-Alkyllösungsmittels wie einem niederen (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylalkohol kontrolliert wird.
Um die Freisetzungsrate einer erfindungsgemäßen polymeren Hydrogeldosierungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die zu einer Linse geformt worden ist, zu quantifizieren, können Linsen mit oder ohne Medikament in einer bekannten Menge von Freisetzungsmedien (destilliertes Wasser oder gepufferte Salzlösung) angeordnet und mit einem Magnetrührer gerührt werden. Zu verschiedenen Zeiten können die Linsen in frische Medien überführt werden und die Absorption der vorherigen Medien kann durch UV-Spektroskopie bestimmt werden. Die Absorption der Medien, die mit Arzneimittel versehene Linsen enthalten, ist gegenüber der Absorption der Medien, die nicht mit Arzneimitteln versehene Linsen enthalten, verringert. Die Verwendung einer Eichkurve, die die Absorption mit der Konzentration in Relation setzt, erlaubt eine Bestimmung der Konzentration des Medikaments. Die Eichkurve wird entwickelt, indem die Absorption bekannter Konzentrationen des Arzneimittels in den Freisetzungsmedien gemessen wird. Wenn die Konzentrationen (ug/ml) des Medikaments und das Volumen (ml) der Freisetzungsmedien bekannt sind, kann die Menge des freigesetzten Medikaments berechnet werden (ug). Dieser Wert, geteilt durch die Einwirkzeit der Medien ergibt die Freisetzungsrate in ug/h, die gegen die Zeit aufgetragen wird.
Die erfindungsgemäß verwendeten Copolymere, die weich und dennoch elastisch und schwer zu zerreißen sind, sind zur Herstellung von biomedizinischen Vorrichtungen, einschließlich Kontaktlinsen gut geeignet, die die Fähigkeit haben, aus der polymeren Matrix über einen ausgedehnten Zeitraum Medikamente freizusetzen. Es ist bekannt, daß der Träger von weichen Kontaktlinsen ein unvermeidbares Ausmaß an Handhabung der Linsen hat. Teil des Reinigungs- und Spülverfahrens ist es, jede Linse zu reiben und das Zerreißen ist ein Nachteil von bekannten Linsen gewesen. Die erfindungsgemäß verwendeten Polymere und Copolymere können eine anfängliche Reißfestigkeit (ASTM D-1938) von bis zu 5 g/mm Dicke aufweisen. Kontaktlinsen, die aus den erfindungsgemäß verwendeten Copolymeren hergestellt sind, sind sauerstoffdurchlässig. Ein kritischer Sauerstoffdruck und -fluß unter einer Linse sollte etwa 10 mm Hg und 2 ul/cm²h betragen, unterhalb denen Hornhautschwellung auftritt, siehe Polse und Decker, Investigative Ophthalmology and Visual Science, 18:188 (1979). Um diese Anforderungen zu erfüllen, muß das Linsenmaterial ausreichende Sauerstoffdurchlässigkeit aufweisen. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Kontaktlinsen haben eine Sauerstoffdurchlässigkeit von mindestens etwa 24·10&supmin;¹¹ cm³cm/(s.cm²mm Hg), sind hydrolytisch stabil, biologisch inert und transparent. Im Vergleich dazu hat das bekannte Kontaktlinsenpolymer Polyhydroxyethylmethacrylat einen Sauerstoffdurchlässigkeitswert von etwa einem Drittel des Wertes der bevorzugten erfindungsgemäß verwendeten Copolymere.
Außerdem sind diese Linsen hydrolytisch stabil, d. h., daß sich die Kontaktlinsen, wenn sie in eine wäßrige Lösung gegeben werden (z. B. auf dem Auge), oder während der Desinfektion (d. h. Wasser plus Hitze) nicht in ihrer chemischen Zusammensetzung verändern. Das bedeutet, daß sie nicht hydrolysieren. Beim Erhitzen in siedendem Wasser für 120 Stunden erfährt das typische erfindungsgemäße Polymer einen Wassergehaltsverlust von 3% oder weniger. Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäß verwendeten Linsen/Polymere haben einen stabilen Wassergehalt, der eine Veränderung von weniger als 1% erfährt. Daher können die hier beschriebenen Copolymere in Wasser gekocht und/oder autoklaviert werden, ohne beschädigt zu werden, wodurch Sterilisation erreicht werden kann. Außerdem kann Sterilisation durch Gamma- Bestrahlung, UV-Lichtbestrahlung und Ethylenoxideinwirkung erreicht werden.
Andere biomedizinische Vorrichtungen können aus den beschriebenen Copolymeren gebildet werden und verwendet werden, um Säugetieren Medikamente zu verabreichen, wenn ein Gegenstand mit lebendem Gewebe oder mit den Schleimhautmembranen, falls gewünscht, kompatibel ist.
Die vorliegende Erfindung liefert daher eine neue polymere Hydrogelverabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die für lokale, systemische oder perkutane (transdermale) Verabreichung eines medizinischen Mittels nützlich ist und die oben beschriebene polymere Matrix in Verbindung mit einer therapeutisch wirksamen Menge des medizinischen Mittels umfaßt. Wenn sie nach der erfindungsgemäßen Lehre hergestellt worden ist, erlaubt es die polymere Matrix, daß der Wirkstoff anschließend mit einer graduellen, sorgfältig kontrollierten Rate, die die Freisetzungsdauer verlängert, abgegeben wird. Im Gegensatz zu einer normalen Desintegrationsdauer steigert die verzögerte Verabreichung von Medikamenten die therapeutische Effektivität und vermindert viele unerwünschte Nebenwirkungen, indem konstante Gewebe- und Blutspiegel aufrechterhalten werden.
Die polymere Hydrogelverabreichungsform kann bei der Herstellung von biomedizinischen Vorrichtungen verwendet werden, die bei chirurgischer Implantation Langzeitwirkung des Wirkstoffs liefert. In Abhängigkeit von der Stelle des Implantats kann der therapeutische Effekt lokal oder systemisch sein. Die Dosierungsform kann auch für die orale oder topische (d. h. lokalisierte Aktivität auf der Haut), kontrolliert freisetzende Verabreichung von Medikamenten verwendet werden. Außerdem kann die Dosierungsform für die perkutane, kontrolliert freisetzende Verabreichung von Medikamenten verwendet werden, d. h. die Vorrichtung wird in Kontakt mit der Haut zur perkutanen Absorption des Medikaments in das Blut gehalten, um einen systemischen Effekt zu erreichen. Der Kontakt mit der Haut kann mit Hilfe jedes bekannten Mittels wie beispielsweise der Verwendung eines Klebstoffs in oder auf der Vorrichtung und Ankleben der Vorrichtung in oder auf einem bandageartigen Gegenstand erreicht werden.
Ferner kann die Dosierungsform für den ophthalmischen Weg der Verabreichung von medizinischen Mitteln für entweder lokale oder systemische, therapeutische Effekte brauchbar sein. Für die ophthalmische Verabreichung eines Medikaments zur Erzeugung lokaler oder systemischer Wirkung kann die polymere Zusammensetzung zu jeder für den Augenkontakt geeignete Gestalt geformt werden. Wenn eine Korrektur der Sehfähigkeit nicht erforderlich ist, braucht die Dosierungsform nicht die gesamte Hornhaut zu bedecken. Alternativ kann das polymere Hydrogel auf optischen Formen zu Kontaktlinsen geformt werden, wenn es gewünscht ist, die Sehfähigkeit zusätzlich zur Verabreichung ophthalmischer Medikamente zu korrigieren.
Die Länge der Kontaktzeit der ein Medikament enthaltenden, polymeren Hydrogelvorrichtung mit einem Gewebe eines Säugetiers hängt von den individuellen Umständen jedes Falles ab. Eine ausreichende Zeit zur Erreichung eines konstanten therapeutischen Effekts variiert entsprechend dem gewünschten optimalen therapeutischen Effekt. Die Therapiedauer hängt natürlich von der Krankheit oder dem medizinischen Problem ab, das behandelt oder gelindert werden soll. Entsprechend wird die therapeutisch wirksame Menge des spezifischen medizinischen Mittels durch die Therapieerfordernisse und die biophysikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs bestimmt. Beispielsweise umfaßt die Erfindung in bezug auf Kontaktlinsen tageweises Tragen oder ausgedehntes Tragen, typischerweise bis zu einem Monat. Zur Behandlung einer Augeninfektion ist es wünschenswert, die Kontaktlinse, die ein antibiotisches oder antivirales Mittel enthält, eine oder zwei Wochen lang auf dem Auge zu halten. Andererseits ist es wünschenswert, um Glaucoma zu behandeln, die Linse, die ein Mittel zur Verringerung des intraokularen Drucks enthält, die maximale Zeit zu tragen, die lang tragbare Kontaktlinsen im Auge verbleiben können.
Der Ausdruck "Dosierungsform (Verabreichungsform)" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als unitäre Dosierung für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge einer wirksamen Komponente enthält, die so berechnet ist, daß sie den gewünschten therapeutischen Effekt hervorruft.
Der Ausdruck "medizinisches Mittel" bezeichnet eine Substanz, die bei der Behandlung oder Linderung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustandes verwendet wird. Für die erfindungsgemäßen Zwecke bezieht sich "medizinisches Mittel" auf Arzneimittel, die die Fähigkeit haben, an den Aminosäurerest des polymeren Hydrogels gebunden zu werden. Daß heißt, daß jedes Arzneimittel oder sein Salz mit polaren Eigenschaften, das mit dem Aminosäurerest auf eine vorteilhafte Weise wechselwirken kann, bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Beispiele von medizinischen Mitteln schließen Antibiotika, Antivirusmittel, entzündungshemmende Mittel, Steroide, Peptide, Polypeptide, Cardiotonika, Antihypertensiva, Antiallergica, α- und β-Blocker, Anticataraktmittel, ophthalmische Medikamente, ophthalmische Schmiermittel und ophthalmische, topische oder regionale Anästhetika ein. Die ophthalmischen Medikamente oder anderen medizinischen Mittel umfassen Arzneimittel wie Pilocarpin, Idoxuridin, Carbachol, Bethanechol, Timolol, Tetracyclin, Epinephrin, Phenylephrin, Eserin, Phospholin, Demecarium, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Nitroglycerin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Gentamycin, Penicillin, Erythromycin, Sulfacetamid, Polymyxin B, Tobramycin, Isofluoropat, Fluoromethalon, Dexamethason, Hydrocortison, Fluorocinolon, Medryson, Prednisolon, Methylprednisolon, Betamethason, Triamcinolon, Interferon, Cromolyn, alltrans-retinoische Säure (Vitamin A) und die nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben ein. Die Kategorie von ophthalmischen Schmiermitteln bezieht sich auf solche Mittel, die in der Lage sind, natürliche Tränenbildung zu induzieren oder künstliche Tränenbildung hervorzurufen, und schließen beispielsweise Polyvinylalkohol, Cellulosepolymere wie Hydroxypropylmethylcellulose, ein Polylactam wie Polyvinylpyrrolidinon und andere träneninduzierende Mittel oder Ersatzstoffe ein. Die topischen oder regionalen Anästhetika, die während der ophthalmischer Chirurgie oder anderen ophthalmischen Verfahren brauchbar sein können, schließen Lidocain, Kokain, Benoxinat, Dibucain, Proparacain, Tetracain, Etidocain, Procain, Hexylcain, Bupivacain, Mepivacain, Prilocain und Chlorprocain ein.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf diejenigen Salze der Stammverbindung, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Stammverbindung nicht wesentlich oder nachteilig beeinflussen (z. B. Toxizität und Effizienz). Die erfindungsgemäßen Salze, die pharmazeutisch akzeptabel sind, schließen beispielsweise Chlorid, Iodid, Bromid, Hydrochlorid, Acetat, Nitrat, Stearat, Phosphat und Sulfat ein. Es ist wünschenswert, die geeignete Salzform des Wirkstoffs zu verwenden, die die Wasserlöslichkeit oder polaren Eigenschaften der Grundverbindung steigert.
Zusätzlich zu Anwendungen in der Humanmedizin können sich die oben beschriebenen polymeren Hydrogele bei Veterinärprodukten für die Behandlung von Tieren als brauchbar erweisen.
Die Erfindung ist in den folgenden Beispiele veranschaulicht, in denen alle Teile und Prozente auf einer Gewichtsbasis beruhen und alle Temperaturen in ºC angegeben sind, solange nicht anderes spezifiziert. Ausgenommen der Vernetzungsstufe, die bei 70ºC durchgeführt wird, werden die Beispiele bei Raumtemperatur (etwa 23ºC bis etwa 28ºC) und bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Beispiel 1

Herstellung eines Hydrogelpolymers, das Pilocarpin-Hydrochlorid enthält

Es wird eine Mischung hergestellt, indem 74,5 g 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEXA), das 0,12% Ethylenglykoldimethylacrylat (EGDMA) enthält, 10 g Isobornylmethacrylat (IBOMA), 6 g Methacroylglycin (MG), 2,5 g Benzoinmethylether (BME) und 0,1 g 2,2'-Azobis(isobutyronitril) kombiniert werden. Zu der Mischung werden 5 g Allylmethacrylat gegeben. Zu 5 g der Mischung werden 5 g Methanol gegeben. Diese Mischung wird dann mit Stickstoff gespült und die Polymerisation wird unter Rührung und ultraviolettem Licht (UV) 2 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn sich eine honigartige Konsistenz entwickelt, werden 0,205 g Pilocarpin-Hydrochlorid zu 4 g des linearen Polymers gegeben, wobei sich eine klare Lösung bildet. Die Lösung wird anschließend durch Einwirkung von UV-Licht für 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann von UV-Licht für 30 Minuten bei 70ºC vernetzt.

Beispiel 2

Herstellung eines Hydrogelpolymers, das Pilocarpin-Hydrochlorid enthält

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, um das Hydrogelpolymer herzustellen, wobei zusätzlich 0,01 g Dodecanthiol zugesetzt werden, nachdem das Allylmethacrylat der Mischung zugesetzt worden ist.

Beispiel 3

Herstellung eines Hydrogelpolymers das Pilocarpin-Hydrochlorid enthält

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, um das Hydrogelpolymer herzustellen, wobei zusätzlich 0,02 g Dodecanthiol zugesetzt werden, nachdem das Allylmethacrylat der Mischung zugesetzt worden ist.

Beispiel 4

Herstellung eines Hydrogelpolymer, das Pilocarpin-Hydrochlorid enthält

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, um das Hydrogelpolymer herzustellen, wobei zusätzlich 0,25 g Dodecanthiol zugesetzt werden, nachdem das Allylmethacrylat der Mischung zugesetzt worden ist.

Beispiel 5

Herstellung eines Hydrogelpolymers, das Pilocarpin-Hydrochlorid enthält

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, um das Hydrogelpolymer herzustellen, wobei zusätzlich 0,5 g Dodecanthiol zugesetzt werden, nachdem der Mischung das Allylmethacrylat zugesetzt worden ist.

Beispiel 6

Herstellung eines Hydrogelpolymers, das Nitroglycerin enthält

Das Hydrogelpolymer dieses Beispiels wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, ausgenommen, daß 0,025 g Nitroglycerin anstelle von Pilocarpin-Hydrochlorid zugesetzt werden.

Beispiel 7

Herstellung eines Hydrogelpolymers, das Scopolamin enthält

Das Hydrogelpolymer dieses Beispiels wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, ausgenommen, daß 0,2 g Scopolamin anstelle des Pilocarpin-Hydrochlorids zugesetzt werden.

Claims

1. Polymere Hydrogelverabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die für lokale, systemische oder perkutane Verabreichung eines medizinischen Mittels nützlich ist, die folgendes umfaßt: (1) ein vernetztes, hydrophiles Copolymer, das Einheiten enthält, die von (a) einem olefinischen ungesättigten hydrophilen Monomer und (b) einem Aminosäurenmonomer abgeleitet sind, und (2) ein medizinisches Mittel, in dem das medizinische Mittel eingebaut worden ist, indem es der Copolymerlösung zugegeben wird, die nach der anfänglichen Polymerisation des Monomers in einem polaren (C&sub1;- C&sub4;)Alkyllösungsmittel, aber vor der Vernetzung des Copolymers erhalten wurde, wobei das medizinische Mittel in der Copolymermatrix zurückgehalten wird, aber langsam von dem Copolymer abgegegeben werden kann, wenn es mit Gewebe in Kontakt kommt.

2. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach Anspruch 1, in der das olefinisch ungesättigte hydrophile Monomer ein Hydroxyalkylester oder Amid einer Alpha-,Betaungesättigten Carbonsäure oder eines N-Vinyllactams ist.

3. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach Anspruch 2, in der das olefinisch ungesättigte hydrophile Monomer Hydroxyethylmethacrylat ist.

4. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der das Aminosäurenmonomer ein Alpha-,Beta-ungesättigtes, mittels Carbonyl modifiziertes Aminosäurenmonomer ist.

5. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach Anspruch 4, in der das Alpha-,Beta-ungesättigte Carbonylmodifikationsmittel für das Aminosäurenmonomer eine aliphatische Monocarbonsäure, eine aliphatische Dicarbonsäure, eine aromatische Dicarbonsäure, eine aromatische Tricarbonsäure oder eine aromatische Tetracarbonsäure ist.

6. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach Anspruch 5, in der das Aminosäurenmonomer Methacroylglycin, Methacroylglutamat, Methacroyldesmosin oder Methacroylisodesmosin ist.

7. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach einem der Vorhergehenden Ansprüche, in der das Copolymer mit Allylmethacrylat vernetzt ist.

8. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach einem der Vorhergehenden Ansprüche, in der das hydrophile Copolymer auch Einheiten enthält, die von einem hydrophoben Monomer abgeleitet sind.

9. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach Anspruch 8, in der ein polymeres Hydrogel aus einem polymerisierbaren hydrophilen Monomer hergestellt wird, das in einer Menge von 50% bis 90% w/w vorhanden ist, einem Aminosäurenmonomer, das in einer Menge von 5% bis 27% w/w vorhanden ist, einem vernetzenden Mittel, das in einer Menge von 3% bis 30% w/w vorhanden ist und einem hydrophoben Monomer, das in einer Menge von 8% bis 20% w/w vorhanden ist, wobei die Gewichtsprozente auf dem Gesamtgewicht des polymeren Hydrogels beruhen.

10. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der das polare Lösungsmittel ein Alkohol, ein Keton oder Mischung von Ketonen, eine Mischung eines Alkohols und Wasser in irgendeinem Verhältnis ist.

11. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der das medizinische Mittel ein Antibiotikum, ein gegen einen Virus wirkendes Mittel, ein antientzündliches Mittel, ein Steroid, ein Peptid, ein Polypeptid, ein herzwirksames Mittel, ein gegen hohen Blutdruck wirkendes Mittel, ein antiallergenes Mittel, ein Alphaadrenergisches Sperrmittel, ein Beta-adrenergisches Sperrmittel, ein Antikataraktmittel, ein ophthalmisches Medikament, ein ophthalmisches Schmiermittel, oder ein ophthalmisches Anästhesiemittel ist.

12. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach Anspruch 11, in der das medizinische Mittel von Pilocarpin, Idoxuridin, Carbachol, Bethanechol, Timolol, Tetracyclin, Epinephrin, Phenylephrin, Eserin, Phospholin, Demecarium, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Nitroglycerin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Gentamycin, Penicillin, Erythromycin, Sulfacetamid, Polymyxin B, Tobramycin, Isofluorophat, Fluoromethalon, Dexamethason, Hydrocortison, Fluorocinolon, Medryson, Prednisolon, Methylprednisolon, Betamethason, Triamcinolon, Interferon, Cromolyn, All-transretinoischer Säure und einem nicht giftigen, pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt wird.

13. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach Anspruch 11, in der das medizinische Mittel ein ophthalmisches Schmiermittel, das von Polyvinylalkohol, einem Cellulosepolymer und einem Polylactam ausgewählt wird, ist.

14. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der die Verabreichungsform als eine Kontaktlinse oder ein Okulareinsatz für ophthalmische Verabreichung eines systemischen Arzneimittels, eines ophthalmischen Arzneimittels oder eines ophthalmischen Schmiermittels gebildet ist.

15. Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach Anspruch 14, in der die Kontaktlinse die Fähigkeit hat, die Sicht zu berichtigen.

16. Verfahren zur Herstellung der Verabreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das umfaßt, ein hydrophiles Monomer, ein Aminosäurenmonomer, ein vernetzendes Mittel und ein polares Niedrigalkyl(C&sub1;-C&sub4;)-Lösungsmittel, und wahlweise ein hydrophobes Monomer zu mischen, es bei Raumtemperatur zu polymerisieren, dem sich ergebenden linearen Polymer ein medizinisches Mittel zuzugeben, und es zu vernetzen.

17. Verfahren nach Anspruch 16, in dem ein Katalysator und/oder ein Kettenregulator benutzt werden.