DE3780700T2

DE3780700T2 - Klebstoff fuer perkutane verabreichung.

Info

Publication number: DE3780700T2
Application number: DE8787106969T
Authority: DE
Inventors: Seiei Sasatani; Yasuo Shikinami
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd; Takiron Co Ltd
Current assignee: Takiron Co Ltd
Priority date: 1986-05-14
Filing date: 1987-05-14
Publication date: 1993-02-04
Anticipated expiration: 2007-05-15
Also published as: EP0245858A3; ES2043619T3; GR3005989T3; EP0245858A2; EP0245858B1; US4997656A; DE3780700D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein gesteuert freisetzendes Präparat für die perkutane Verabreichung, das in der Lage ist, in einem breiten Bereich verschiedenen Arten von pharmazeutischen Stoffen angepaßt zu werden. Genauer betrifft die Erfindung ein Haftmittel für die perkutane Verabreichung, bei dem die Hauptgrundkomponente einer Arzneimittel-enthaltenden Schicht, die ein Multi- Blockcopolymeres eines amphiphilen Segment-Polyurethans enthält, das bei normaler Temperatur fest ist und das sowohl wärmeempfindlich als auch wasserempfindlichist, einen speziellen Arzneimittel-freisetzenden Mechanismus aufweist infolge der Wirkung des amphipnilen Blockcopolymeren, und wobei das Haftmittel für die perkutane Verabreichung eine hohe Verfügbarkeit hat init einem angemessenen gesteuert Arzneimittel freisetzenden Verlauf und weiterhin eine ausgezeichnete Erhaltungsstabilität hat. Durch die Verwendung des Haftmittels für eine perkutane Verabreichung dieser Art kann sogar eine geringe Menge einer Substanz, die eine hohe physiologische Aktivität aufweist, jedoch außerordentlich leicht zersetzt wird, transdermal durch die Haut verabreicht werden; eine Substanz, die bisher als am schwierigsten verwendbar für eine perkutane Verabreichung angesehen wurde wegen ihrer schnellen Zersetzung.
Perkutane Absorbentien sind bisher in verschiedenen Formen bekannt geworden, zu denen gehören: Salben (Creme, Gele) feste Pflaster, Bandagen, Kataplasmen, Linimente, Lotionen, Aerosole usw. Für die lokale Applikation können verschiedene Arzneimittel bereitgestellt werden mittels solcher perkutaner Absorbentien, zu denen (1) Antihistamine, Steroide, nicht-steroide Reihen entzündungswidriger Mittel, antipruritische Mittel, (2) Medikamente für eitrige Hauterkrankungen oder für parasitäre Hauterkrankungen wie Sulfa-Arzneimittel, Antibiotika usw., (3) andere pharmazeutische Substanzen wie Hauterweichungsmittel, Medikamente für Leucoplacia vulgaris usw.
Kürzlich wurde das transdermale therapeutische System (TTS) eingehend untersucht unter Verwendung von Präparaten für die allgemeine systemische Applikation, um die therapeutische Wirksamkeit durch Aufrechterhaltung der Konzentration eines Arzneimittels im Blutstrom für einen langen Zeitraum zu verbessern, irgendwelche nachteilige Nebenwirkungen zu verringern, die auf dem Weg des verabreichten Arzneimittels auftreten und die Verträglichkeit der Arzneimittel zu verbessern. Verschiedene Arten von Präparaten dieser Art sind kürzlich entwickelt worden, einschließlich Nitroglycerin, Isosorbitolnitrat, Clonidin, Scopolamin usw.
Vor ganz kurzer Zeit hat sich die Aufmerksamkeit transdermalen Systemen für Medikamente zugewandt, die die gesteuerte Freisetzung einer aktiven Komponente mit hoher Aktivität sogar noch bei geringer Menge, geringer Stabilität in vivo und engem Sicherheitsspielraum erfordern (zum Beispiel Digoxin, Lidocain, Quinidin, Theophyllin usw.), die als Arzneimittel für die perkutane Verabreichung auf diesem technischen Gebiet erforscht worden sind.
Bisher sind als Grundsubstanzen für perkutan zu verabreichende Arzneimittel solche aus der Reihe natürlicher Elastomere, der Reihe der synthetischen Elastomere, der Reihe der Acrylharze, Cellulosen, Polysaccharide, Silicone oder ölige Gele enthaltend synthetisches Elastomere- Mineralöl usw., sowie Natriumacrylat oder wäßrige Gele enthaltend wasserlösliches Polymeres (Polyvinylalkohol usw.) und Wasser verwendet worden.
Diese Polymerverbindungen wurden in den Grundkomponenten oder Additiven für ein Arzneimittel für die perkutane Verabreichung verwendet, entweder als wesentliche Komponenten mit physikalischen und mechanischen Kennzeichen wie Selbstverstärkung, Haftvermögen usw., in Form eines Trägers für eine pharmazeutische Substanz oder als funktionelle Komponenten. Solche funktionellen Komponenten sind typischerweise Polymere, die wegen der chemischen Merkmale der Monomereinheiten selbst, der chemischen Eigenschaften der Segmenteinheiten der Kettenstruktur sowie der chemischen Wechselwirkung zwischen den Polymeren selbst oder der Wechselwirkung zwischen dem Polymeren und der pharmazeutischen Komponente ausgewählt wurden, darüber hinaus in Form eines Aggregates der Polymermoleküle.
Bei den meisten Ausführungsformen konventioneller perkutaner Präparate werden Polymere im wesentlichen als konstitutionelle Komponenten verwendet. Speziell werden meist Polymere als eine Matrix für ein Arzneimittel, das transdermal zu absorbieren ist, bei einem konventionellen Arzneimittel für die perkutane Verabreichung verwendet. Systeme, die hauptsächlich auf der Basis funktioneller Komponenten gebildet wurden unter Berücksichtigung der Wechselwirkung zwischen der molekularen Struktur eines Polymeren und einer niedermolekularen Verbindung (Arzneimittel), gelten nicht als durchgehend untersucht in der Vergangenheit. Die vorliegende Erfindung ist durch Molekularplanung einer Basis (Grund)komponente zustande gekommen, die als perkutanes Absorbens außerordentlich nützlich ist. Es gibt wenige polymere Mittel, die in der Lage sind, eine ununterbrochene Freisetzung einer Substanz mit hoher physiologischer Wirksamkeit zu gewährleisten. Die JP-9922/86 (entspricht US-PS 4202880 und US-PS 4235988, GB- PS 1551620 und BE-PS 861788) bezieht sich auf die Kombination eines Prostaglandin-Derivates (Natrium- Fluprostenol) als eine Substanz mit hoher physiologischer Wirksamkeit und einem hydrophilen linearen Polyoxyalkylen/Polyurethan-Blockcopolymeren als Grundkomponente. Allerdings hat dieses Präparat den Nachteil, daß die Grundkomponente nicht wärmeempfindlich ist. Die JP-9922/86 bezieht sich auf Mittel zur perkutanen Berabreichung und offenbart kein Haftmittel perkutanen Verabreichung. Die in der JP-9922/86 verwendete Grundkomponente setzt sich zusammen aus einem Blockcopolymeren, das wiederkehrende Einheiten ABABAB... aufweist, worin A einen hydrophilen Teil darstellt wie ein oder mehrere Polyoxyalkylene, und B ist ein hydrophober Teil wie ein Diisocyanat und ein oder mehrere Hydroxyverbindungen. Darüber hinaus lehrt die JP-9922/86, daß das Polymere in einem Lösungsmittel gelöst wird und die pharmazeutische Verbindung damit vermischt und darin dispergiert wird, und wenn dann das Mittel eingesetzt wird, dringt eine Körperflüssigkeit in die Dispersionszusammensetzung ein, um einen Diffusionsweg durch das Körpergewebe zu bilden, das in Kontakt mit der Dispersionszusammensetzung gehalten wird. Als Ergebnis wird eine beständige Freisetzung der physiologisch wirksamen Substanz von dem Mittel in das Körpergewebe erreicht infolge des Diffusionsweges. Die JP-9922/86 offenbart ein Polymeres mit sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Teilen, jedoch fehlt die Lehre oder der Vorschlag der Bedeutung der Wechselwirkung zwischen dem Polymeren und der pharmazeutischen Substanz oder der besonderen Beziehung, die erforderlich ist, die perkutane Verabreichung auf der Basis der Molekularplanung der Polymermoleküle zu gestatten. Das liegt daran, daß das Polyoxyalkylen, das den hydrophilen Teil in der JP-9922/86 bildet, nicht bloß als ein hydrophile Verbindung vereinfacht werden kann. In der Praxis variiert vom Standpunkt einer molekularen Struktur der Grad der Hydrophilität oder Hydrophobität in Abhängigkeit von einem Verhältnis der Anzahl der Methylengruppen in der Alkylengruppe und des Ether-Sauerstoffs oder dem Molekulargewicht. Im Falle, daß das Verhältnis der Methylengruppen hoch ist, wird es praktisch eine wasserunlösliche hydrophobe oder lipophile Verbindung. Daher schließt die JP-9922/86 kein universelles Prinzip der gesteuerten Freisetzung von Arzneimitteln ein.
Andererseits sind in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, wie nachfolgend beschrieben, die Polyoxyalkylene regelmäßig angeordnet, und die Molekularplanung eines Polymeren mit allmählich sich verändernder Hydrophilität- Hydrophobität sowie die gesteuerte Freisetzung eines Arzneimittels wird ausgeführt unter Berücksichtigung der Steuerung der Wechselwirkung auf molekularer Ebene zwischen einem Arzneimittel und einem Polymeren.
Kürzlich wurden gemischte Systeme aus pharmazeutischer Substanz/Polymerem ausführlich untersucht, nicht nur im Hinblick auf das pharmakologische Element, sondern auch vom Standpunkt des technischen Gebietes der Polymerwissenschaft her. Unter diesen Umständen ist die Entwicklung von Polymeren, die speziell einsetzbar sind für bestimmte Arzneimittel und vom Prinzip der Freisetzung der Arzneimittelkomponenten auf Basis der Funktion des speziellen Polymeren her, natürlich notwendig. Darüber hinaus ist die Entwicklung eines universell gesteuert freisetzenden Systems unter Verwendung von Polymeren mit einer molekularen Struktur, die präzise und streng in Übereinstimmung mit pharmazeutischen Substanzen geändert werden kann, ernstlich wünschenswert.
Die meisten der oben genannten üblichen Grundsubstanzen, die bisher weitgehend verwendet wurden, waren in Systemen zu finden, in denen eine pharmazeutische Komponente nur durch ein Haftmittel getragen wurde, und die Freisetzung der pharmazeutischen Komponente, die vermischt war mit und dispergiert war in dem Haftmittel war, außerordentlich gering. Zusätzlich kann, wenn die Haftfähigkeit der Haftkomponente in dem System unzureichend wird wegen einer Schweißkomponente oder ähnlichem, sogar die in Nähe der Oberfläche der Haftkomponente befindliche pharmazeutische Substanz nicht adäquat die Haut durchdringen, und dadurch wird die pharmazeutische Wirkung scheinbar unzureichend. Obgleich ölige Gele oder wäßrige Gele einigermaßen bessere Mittel sind als die der oben genannten Art im Hinblick auf die Freisetzung pharmazeutischer Komponenten, verringern sie die Stabilität der pharmazeutischen Komponenten. Darüber hinaus zeigen diese Präparate eine geringe Retention der Form, wenn sie als dünne Folien vorliegen, und sie sind unzulänglich im Hinblick auf Löslichkeit und Dispergierfähigkeit der pharmazeutischen Substanzen.
Die Untersuchung, die bisher bei Arzneimitteln für die perkutane Verabreichung betrieben worden ist, klassifiziert grob ein in ein Verfahren zur Diffusion einer pharmazeutischen Komponente in den Präparaten zur Freisetzung dieser in das Stratum corneum-Gewebe sowie in die Diffusion der Komponente in die Epidermis, die Dermis und das subdermale Gewebe. Arzneimittel für die perkutane Verabreichung genügen den Forderungen eines der beiden Prozesse nicht und können nicht zum praktischen Einsatz gebracht werden.
Eine Bedingung für ein ideales System einer perkutanen Verabreichung eines Arzneimittels ist vor allem die, daß die pharmazeutische Komponente in einer Grundkomponente so gleichmäßig wie möglich gelöst und dispergiert ist. Eine übermäßig hohe Löslichkeit ist allerdings, wenn die Grundkomponente und die pharmazeutische Komponente in einem relativ streng gebundenen Zustand vorliegen und die pharmazeutische Komponente einen niedrigen Wirkungsgrad hat, unvorteilhaft, da die Freisetzungsgeschwindigkeit der pharmazeutischen Komponente in unerwünschter Weise verringert wird. Es ist daher wünschenswert, daß die Affinität zwischen der pharmazeutischen Komponente und der Grundkomponente relativ gering ist und daß die pharmazeutische Komponente einen hohen Wirkungsgrad hat, um deren gleichmäßige Freisetzung zu verstärken. Eine unzureichende Affinität zwischen der pharmazeutischen Komponente und der Grundkomponente muß allerdings auch vermieden werden, da die freie Bewegung der pharmazeutischen Komponente in der Grundkomponente während der Lagerung der perkutanen Präparate die pharmazeutische Komponente in dem Oberflächenteil eines Haftmittels konzentrieren kann oder der pharmazeutischen Komponente gestatten kann, aus dem Haftmittel auszutreten. Wenn das so ist, geht ein teures Arzneimittel verloren, und die Freisetzung der pharmazeutischen Komponente aus dem Haftmittel unmittelbar nach dessen Applikation auf die Haut kann nicht wirksam gesteuert werden. Dementsprechend ist es wünschenswert, daß sich die Grundkomponente und die pharmazeutische Komponente in Form einer gleichmäßigen molekularen Dispersion befinden, worin die beiden Komponenten streng aneinander gebunden sind oder in einer ähnlichen Form während der Lagerung vorliegen, und daß der gebundene Zustand zwischen den beiden sich entspannt, wenn die Haftmittel appliziert werden. Wenn ein Arzneimittel gleichmäßig in einer Grundsubstanz gelöst werden kann, die eine geringe Affinität dazu aufweist und eine minimale Löslichkeit hat, wird der Grad der Freisetzung des Arzneimittels ansteigen, was ökonomisch ist. Es sind andere Systeme untersucht worden, in denen ein Arzneimittel nicht in einer Grundsubstanz gelöst jedoch gleichmäßig darin dispergiert ist. Eine dieser ist ein Arzneimittelzuführungssystem vom Matrixtyp, das ein Mikro-Sperrtyp oder ein Mikro-Vorratstyp sein kann. Beim ersteren Typ wird ein Arzneimittel, das im allgemeinen flüssig ist, in einer Polymermatrix in Form eines Gemisches mit pulverförmigen Material dispergiert, um eine Dispersion von Mikrokügelchen zu bilden. Beim letzteren Typ wird ein Co-Lösungsmittelgemisch, enthaltend ein Arzneimittel und ein flüssiges Material, in einer polymeren Matrix in Form eines Mikro-Reservoirs dispergiert. In einer Grundkomponente vom Emulsionstyp, wo flüssige Teilchen in einem flüssigen Material dispergiert sind, wird es als vorteilhaft betrachtet, ein fettlösliches Arzneimittel in die ölige Phase einzubringen, die eine kontinuierliche Phase der Grundkomponente vom W/O-Typ ist. In einem anderen Beispiel wurde eine Kompositemulsion vom W/O/W-Typ als Emulsionstyp- Grundkomponente von hoher Sperrfähigkeit erforscht. Ungeachtet verschiedener Untersuchungen, wie oben ausgeführt, ist es nicht möglich geworden, ein wirkungsvolles Mittel zu entdecken, das stetig eine Arzneimittelfreisetzung hoher Wirksamkeit sichert, obgleich einige Verbesserungen der Wirksamkeit der Arzneimittelfreisetzung bis zu einem bestimmten Maße erreicht worden sind.
Arzneimittel, ob sie nun konventionell durch Injektion oder durch orale Verabreichung aufgenommen wurden, oder neue Arzneimittel erfordern, daß sie über einen angemessen ausgewählten Verabreichungsweg appliziert werden in Übereinstimmung mit den Eigenschaften der Arzneimittel selbst, mit deren pharmazeutischer Wirkung und dem therapeutischen Gegenstand. Eine perkutane Verabreichung ist in der Vergangenheit gewählt worden, um eine lokale Wirkung zu erzielen; kürzlich ist jedoch eine gesteigerte Aufmerksamkeit der Verwendung derartiger Präparate für die allgemeine systemische Applikation zuteil geworden. Die Anzahl von Arzneimitteln, die durch perkutane Verabreichung verwendet werden kann, hat sich erhöht und dementsprechend wurde eifrig nach universellen Grundkomponenten gesucht, die für verschiedene Arten von Arzneimitteln eines breiten Anwendungsbereiches eingesetzt werden können und die deren ununterbrochene Freisetzung gestatten.
Es ist daher ein Ziel der Erfindung, ein Haftmittel für die perkutane Verabreichung biologischer Mittel bereitzustellen.
Ein zweites Ziel der Erfindung ist ein Haftmittel, das eine sicherere Steuerung der Mengen gestattet und der Geschwindigkeit der perkutanen Abgabe als bisher möglich war mit entsprechend größerer Sicherheit.
Ein weiteres Ziel ist es ein Haftmittel für die perkutane Verabreichung bereitzustellen, das eine stabile Lagerung von hoch instabilen Arzneimitteln erlaubt.
Ein weiteres Ziel des Haftmittels für die perkutane Verabreichung entsprechend der vorliegenden Erfindung ist der anhaltende und wirksame Transport eines biologischen Mittels durch die Haut.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Haftmittel, das bei transdermalen Applikationen in breitem Umfang applizierbar ist, das leicht und genau verändert werden kann, um eine gesteuerte Verabreichung von Arzneimitteln mit weit auseinanderliegenden physikalischen und therapeutischen Eigenschaften zu gestatten.
Nach langer Untersuchung wurde nun entdeckt, daß diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung erreicht werden können durch eine amphiphile polymere Verbindung mit sowohl Wärmeempfindlichkeit als auch Wasserempfindlichkeit als Grundkomponente in einer Arzneimittel-enthaltenden Schicht, wodurch ein neuer Mechanismus vorgesehen wird, der eine universelle Diffusion, Freisetzung und Verteilung von Arzneimitteln gestattet, und der völlig unterschiedlich ist von dem in irgendwelchen anderen üblichen Grundkomponenten und der somit das Ziel der vorliegenden Erfindung erreichen läßt.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Haftmittel für die perkutane Verabreichung, umfassend eine Schicht, die ein wärmeempfindliches und wasserempfindliches amphiphiles Polymeres und ein biologisch aktives Mittel enthält.
Fig. 1-4 zeigen bevorzugte Ausführungsformen von Haftmitteln der vorliegenden Erfindung, worin (1) eine Oberflächenüberzugsschicht ist, (2) ist eine druckempfindliche Haftmittelschicht, (3) ist eine Arzneimittel-enthaltende Schicht, (4) ist eine Freisetzungssteuerungsschicht, (5) ist eine Unterschicht und (6) ist ein fester formhaltender Grundträger.
Fig. 5 ist eine grafische Darstellung, die den Blutdruckabfall bei Ratten zeigt, den man erhält durch Applikation einer üblichen PEG-Salbe oder der Haftmittel der vorliegenden Erfindung.
Arzneimittel können allgemein als lipophil (hydrophob) oder hydrophil eingeordnet werden und als Feststoff oder Flüssigkeit bei normaler Temperatur. Hinsichtlich des pharmazeutischen Effekts der Arzneimittel variiert die wirksame Dosis zum großen Teil im Bereich von mg-Dosen bis zu ug-Dosen. Darüber hinaus sind viele Arzneimittel gegenüber Wärme, Wasser oder Luft nicht stabil.
Die vorliegende Erfindung betrifft Haftmittel, die eine polymere Grundkomponente enthalten, die in der Lage ist im hohen Maße an ein beliebiges gewünschtes Arzneimittel angepaßt zu werden und die überlegene Freisetzungseigenschaften aufweist, die sich aus der Verwendung der polymeren Grundkomponente ergeben.
Im allgemeinen werden Verbindungen, die sowohl in polaren Lösungsmitteln als auch in nichtpolaren Lösungsmitteln löslich sind, als amphiphile Substanzen bezeichnet, die reversibel in Wasser aggregieren, um eine Micelle zu bilden, jedoch eine umgekehrte Micelle in einem Öl bilden. In gleicher Weise bildet ein Blockcopolymeres, das zusammengesetzt ist aus einer Reihe von Blöcken unterschiedlicher Moleküle, umfassend hydrophile Blöcke und hydrophobe (lipophile) Blöcke, wenn es in einer Flüssigkeit gelöst ist, die ein Lösungsmittel nur für eine Klasse der Blöcke darstellt, stabile kolloidale Teilchen. Dementsprechend werden Blockcopolymere dieser Art hier als amphiphile Polymere bezeichnet und sind in der Lage eine Micelle zu bilden wie oberflächenaktive Mittel mit niedrigem Molekulargewicht.
Zu den amphiphilen Polymeren für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung gehören auch Polymere, die sowohl hydrophile Blöcke als auch hydrophobe Blöcke in einem Molekül aufweisen, wie oben ausgeführt, worin sich jeder Block graduell im Grad der Hydrophilität oder im Grad der Hydrophobität (dem Grad der Lipophilität) unterscheidet, und die Blöcke sind so miteinander verbunden, daß ein Gradient der Hydrophilität (oder Hydrophobität) von einem Ende des vollständigen Moleküls bis zu dessen anderem Ende gebildet wird.
Der hier benutzte Begriff "Wärmeempfindlichkeit" bedeutet, daß das Polymere ein Feststoff ist, das einen kristallinen Zustand oder einen nichtkristallinen Zustand hat, wenn es normaler Temperatur gelagert wird, und der bei einer bestimmten Temperatur plötzlich wärmeempfindlich wird oder bei höherer Temperatur schmilzt. Zum Beispiel gehören zu derartigen Polymeren solche, die in Form von Schuppen oder Pasten bei normaler Temperatur fest sind und die bei einer Hautoberflächentemperatur von etwa 30 bis 37 ºC schmelzen können, um eine Viskosität von etwa einigen hundert Centi- Poise bis 10 000 Centi-Poise aufweisen, so daß für ein festes Arzneimittel geeignet werden, um gelöst oder dispergiert und schwebend in den erhaltenen viskosen Polymeren vorzuliegen. Die amphiphilen Polymeren haben, nachdem sie in eine flüssige Form bei relativ milder Temperatur von etwa 30 bis 37 ºC umgewandelt worden sind, eine große Solubilisierungskraft und können daher verschiedene Arten von Arzneimitteln lösen, einschließlich sowohl flüssige als auch feste Verbindungen infolge der Funktion der Strukturblöcke, die entweder hydrophil oder hydrophob in dem Polymeren sind. Dementsprechend können diese polymeren Verbindungen vorteilhaft für eine gleichmäßige Mischung einer vorherbestimmten Menge eines Arzneimittels mit einer polymeren Grundkomponente für die Herstellung der Haftmittel verwendet werden.
Der hier benutzte Begriff "Wasserempfindlichkeit" bedeutet, daß die amphiphilen Polymeren, wenn sie in Kontakt mit Wasser gebracht werden, im Bereich der hydrophilen Blöcke darin hydratisiert werden. Insbesondere haben Polymere, die infolge ihrer Wärmeempfindlichkeit in der flüssigen Phase vorliegen, eine schärfer definierte Empfindlichkeit gegen Wasser. Zum Beispiel variiert die Empfindlichkeit wie folgt, in Abhängigkeit von den Eigenschaften der Polymeren.
(A) Im Falle von Polymeren, die ein relativ geringes Gesamtmolekulargewicht haben und eine geringe Schmelzviskosität:
(1) Polymere, in denen das vollständige Molekül vorherrschend hydrophob ist, sind natürlich in der Grenzfläche zwischen dem Polymeren und Wasser emulgiert, wobei Mikrokügelchen in Form von Körnchen mit einer Korngröße von etwa 0,1 bis 100 um oder so gebildet werden, wobei sich das Polymere natürlich in die wäßrige Phase bewegt.
(2) Polymere, in denen das vollständige Molekül vorherrschend hydrophil ist, werden emulgiert, wenn sie in Kontakt mit Wasser gebracht werden und danach unmittelbar in dem Wasser gelöst. Alternativ dazu wird das Polymere von seiner Oberfläche her gelöst, die in Kontakt mit Wasser gehalten wird.
(B) im Falle von Polymeren, die ein relativ großes Gesamtmolekulargewicht haben und eine hohe Schmelzviskosität:
(1) Polymere, in denen das vollständige Molekül vorherrschend hydrophob ist, werden in Kontakt mit Wasser gebracht. Dabei wird das Polymere mit geringer Geschwindigkeit in der Position der hydrophilen Blöcke, wie sie an der Grenzfläche zwischen Wasser und dem Polymeren existieren, hydratisiert. Die Gesamtheit des Grundpolymeren wird in einem relativ langen Zeitraum hydratisiert, jedoch ist das hydratisierte Polymere nicht vollständig emulgiert, sondern es verbleibt eine viskose Flüssigkeit. Da allerdings die scheinbare Schmelztemperatur des Polymeren abfällt, wird nach der Hydratisierung das hydratisierte Polymere wärmeempfindlicher. Polymere dieser Art werden vorteilhaft als Grundkomponente für lipophile Arzneimittel verwendet, die direkt freizusetzen und in der Haut zu verteilen sind ohne irgendeine Steuerungsfolie.
(2) Polymere, in denen das vollständige Molekül vorherrschend hydrophil ist, werden in Kontakt mit Wasser gebracht. Dabei wird das hydrophile Segment in dem Polymeren unmittelbar hydratisiert, und die Hydratisierung schreitet weiterhin fort, bis das Polymere vollständig gelöst ist. Dementsprechend fällt der scheinbare Schmelzpunkt des hydratisierten Polymeren ab, und die Hydratisierung des Polymeren schreitet fort zu antagonistischen geschmolzenen und gelösten Zuständen. Das auf diese Weise hydratisierte Polymere wird allmählich zur Oberfläche der Haut wandern und sich darüber ausbreiten, obgleich es keine Fließfähigkeit wie in dem oben genannten Fall (A)-(2) hat.
In beiden Fällen ist das Polymere, nachdem es durch Aufnahme von Wärme oder durch Kontakt mit Wasser sensibilisiert ist und damit flüssig wurde, eine viskose Flüssigkeit von beträchtlicher bis ziemlich hoher Fluidität, und ein Arzneimittel wird in dem viskosen, flüssigen Polymeren solubilisiert in Form einer gleichmäßigeren molekularen Dispersion als im Anfangsstadium, wenn das Arzneimittel zuerst in das Polymere eingemischt wird. Nach der Solubilisierung wird das Arzneimittelmolekül von der schwachen Wechselwirkung mit dem polymeren Segment hoher Affinität auf der Kontaktoberfläche der Haut freigesetzt und wird dann graduell verteilt und absorbiert zur Innenseite der Haut hin.
Von den amphiphilen Polymeren zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung wird das Verhältnis von hydrophoben und hydrophilen Komponenten und das Molekulargewicht ausgewählt, um die polymeren Verbindungen wasserempfindlich und wärmeempfindlich, wie oben definiert, zu machen. Nachdem das Polymere schmilzt oder gelöst ist, solubilisieren die hydrophilen Blöcke in der polymeren Verbindung eine hydrophile niedermolekulare Verbindung, und die hydrophoben Blöcke darin weisen eine Wirkung auf, eine hydrophobe niedermolekulare Verbindung zu solubilisieren. Im allgemeinen können Arzneimittel auch in solche klassifiziert werden, die in einem polymeren Lösungsmittel löslich sind und andere, die in einem nichtpolaren Lösungsmittel löslich sind. Alternativ dazu können diese weiterhin grob in hydrophile Arzneimittel und hydrophobe Arzneimittel klassifiziert werden. Dementsprechend können die polymeren Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die aus unterschiedlichen Blöcken zusammengesetzt sind, die einen graduell sich ändernden Grad an Hydrophilität oder Hydrophobität (Lipophilität) haben, vorteilhaft für das Lösen der unterschiedlichen entsprechenden Arzneimittel ausgewählt werden. Die Polymeren der vorliegenden Erfindung können ein beliebiges Arzneimittel solubilisieren, ob lipophil oder hydrophil, Flüssigkeit oder Feststoff. Ein herausragender Vorteil des Präparats entsprechend der vorliegenden Erfindung ist der, daß sogar eine geringe Menge einer physiologisch hoch aktiven Substanz, die fest und leicht zersetzbar ist und die bisher als sehr schwierig zu solubilisieren betrachtet worden ist, in den Polymeren der vorliegenden Erfindung solubilisiert werden kann, um ein Haftmittel für die perkutane Verabreichung zu bilden. Die vorliegende Erfindung ist in dieser Hinsicht außerordentlich bedeutungsvoll.
Als Grundkomponente für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung können jegliche amphiphilen Polymere eingesetzt werden, vorausgesetzt daß sie wärmeempfindlich und wasserempfinlich sind. Vorzugsweise sind die wärmeempfindlichen und wasserempfindlichen amphiphilen Polymere zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung Blockpolymere mit einem hohen Grad an Hydrophilität an einem Ende des polymeren Moleküls und einem hohen Grad an Hydrophobität oder Lipophilität an dem anderen Ende des polymeren Moleküls, und insbesondere hat das Polymere der vorliegenden Erfindung vorzugsweise einen Schmelzpunkt, der in den Bereich von etwa 30 bis 37 ºC fällt, damit die Arzneimittel in den Haftmitteln stabil bewahrt werden und damit die Polymeren in Nähe der Hautoberflächentemperatur schmelzen können, um die Arzneimittelkomponente daraus freizusetzen, wenn sie auf die Haut aufgebracht werden. Noch bevorzugter sind die amphiphilen Polymeren Multi- Blockcopolymere, umfassend ein Reaktionsprodukt eines Alkylenoxid-Polyether-Polyols, eines aliphatischen Polyester- Polyols oder eines aliphatischen Polyether-Polyols und eines Diisocyanats. Derartige Polymere können durch die folgende allgemeine Formel (A) dargestellt werden:
worin (S) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) einem Polyalkylen-Segment, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I)
(R&sub1; - O - R&sub1; - O (I)
worin R&sub1; bis RX jeweils eine Alkylengruppe mit 7 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in jeder Gruppe der Reihe R&sub1; bis RX kleiner ist als die Anzahl der Kohlenstoffatome in den vorhergehenden Alkylengruppen der Reihe R&sub1; bis RX, mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome in einer der beiden unmittelbar benachbarten Glieder der Reihen R&sub1; bis RX gleich sein kann und irgendeine Alkylenoxidgruppe, die die Alkylengruppe der Reihe von R&sub1; bis RX enthält, ausgelassen sein kann;
(b) einem aliphatischen Polyester-Segment, das das Reaktionsprodukt einer zweiwertigen Säure mit einem zweiwertigen Alkohol (Alkohol mit zwei Hydroxylgruppen) ist, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (II)
( - R1' - - R&sub1; - O (II)
worin R&sub1; und R&sub1;', die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylengruppe darstellen, R&sub1; ist eine Alkylengruppe eines zweiwertigen Alkohols, und wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R&sub1; und R&sub1;' größer ist als die Anzahl der Kohlenstoffatome in R&sub2;; R&sub2; bis RX stellen jeweils eine Alkylengruppe dar mit 4 bis 2 Kohlenstoffatomen, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in jeder Gruppe der Reihen R&sub2; bis RX kleiner ist als die Anzahl der Kohlenstoffatome in den vorangegangenen Alkylengruppen der Reihen von R&sub2; bis RX, mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome in einer der zwei unmittelbar benachbarten Glieder der Reihen R&sub2; bis RX gleich sein kann und eine beliebige Alkylenoxidgruppe, die die Alkylengruppe der Reihen von R&sub2; bis RX enthält, ausgelassen sein kann; und (c) einem Polyester-Segment, das das Reaktionsprodukt eines ringgespaltenen Polymeren eines zyklischen Esters mit einem zweiwertigen Alkohol ist, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (III)
(O - R&sub1;' - - O -R&sub1; - O -( - R&sub1;" - O , (III)
worin R&sub1;' und R&sub1;", die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Reaktionsprodukt eines ringgespaltenen Polymeren eines zyklischen Esters darstellen, enthaltend 5 Kohlenstoffatome, R&sub1; ist eine Alkylengruppe des zweiwertigen Alkohols, R&sub2; bis RX stellen jeweils eine Alkylengruppe dar mit 4 bis 2 Kohlenstoffatomen dar, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in jeder Gruppe der Reihen R&sub2; bis RX kleiner ist als die Anzahl der Kohlenstoffatome in den vorangegangenen Alkylengruppen der Reihen von R&sub2; bis RX, mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome in einer der zwei unmittelbar benachbarten Glieder der Reihen R&sub2; bis RX gleich sein kann und eine beliebige Alkylenoxidgruppe, die die Alkylgruppe der Reihen von R&sub2; bis RX enthält, ausgelassen sein kann;
und in der allgemeinen Formel (A) stellt -OX eine Gruppe dar, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus RO-, RCOO-,
R-NHCOO- und -ROOCHN- u -NHCOO-, worin R eine Alkylgruppe ist mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Vinylgruppe und eine Isocyanat-Gerüstgruppe darstellt; -OX' ist eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -OCl, -OBr und -OF; l, l', m, n und p, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils eine positive ganze Zahl; und (A), (B) und (C), die gleich oder verschieden sein können sind jeweils eine Isocyanat-Gerüstgruppe.
In den Polymeren der allgemeinen Formel sind die Polyestersegmente lipophil, die Polyalkylenoxid-Segmente, mit 5 oder mehr Kohlenstoffatomen sind lipophil, die Polyalkylenoxid-Segmente, die 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sind hydrophob, und die Polyalkylenoxid-Segmente, die 3 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen, sind hydrophil. Die Hydrophilität (oder Hydrophobität) der Polypropylenglycol- Segmente mit 3 Kohlenstoffatomen hängt stark von deren Molekulargewicht ab. Die amphiphilen Polymeren der vorliegenden Erfindung werden so ausgewählt, daß der Grad der Hydrophobität (oder der Grad der Hydrophilität) einen Gradienten von einem Ende des Moleküls zu dessen anderem Ende zeigt; ein solches Polymeres wird hier als Blockcopolymeres mit allmählich sich verändernder Hydrophobität-Hydrophilität bezeichnet. Speziell sind die Polymere zusammengesetzt entweder aus (a) einem Polyestersegment (umfassend eine zweiwertige Säure und einen zweiwertigen Alkohol oder ein ringgespaltenes Polymeres eines zyklischen Esters), oder ein Polyalkylenoxid-Segment, umfassend ein Alkylenoxid mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen; (b) ein Polytetramethylenglycol-Segment; (c) ein Polypropylenglycol-Segment; und (d) ein Polyethylenglycol- Segment, in der Reihenfolge von der hydrophoben Seite zur hydrophilen Seite. Diese Segmente sind miteinander durch ein Diisocyanat verbunden. Von den Polymeren dieser Art sind Multi-Blockpolymere von binär bis hexanär bevorzugt, umfassend unterschiedliche Arten von Segmenten mit der allmählich sich verändernden Hydrophilitäts-Hydrophobitäts- Gradientensequenz. Alternativ dazu können die Polymeren Multi-Blockcopolymere sein, zusammengesetzt aus einem Polymeren, umfassend eine Kombination von Segmenten der gleichen Art, mit der andere unterschiedliche Arten von Segmenten verbunden sind, und/oder die Polymeren können andere sein, worin die Segmente teilweise entfernt sind, ohne daß sie kontinuierlich miteinander verbunden sind.
Die amphiphilen Segmentpolyurethane mit allmählich sich verändernder Hydrophilität-Hydrophobität, die sowohl wärmeempfindlich als auch wasserempfindlich sind, für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung, werden detaillierter nachfolgend erläutert.
Die Polymeren für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt im Bereich von etwa 30 bis 37 ºC, so daß das Arzneimittel, das in die Haftmittel eingearbeitet ist, stabil während der Lagerung des Haftmittels bewahrt wird. Das Polymere wird bei der Hautoberflächentemperatur schmelzen, um die pharmazeutische Komponente aus dem Haftmittel freizusetzen, wenn das Haftmittel tatsächlich auf die Haut aufgebracht wird. Der scheinbare Schmelzpunkt des Segmentpolymeren hängt ab vom Schmelzpunkt jedes Struktursegments. Jedes Segmentpolymere für die Struktur des Polymeren der vorliegenden Erfindung kann entweder flüssig oder fest sein bei normaler Temperatur, wie ein Polyesterglycol oder ein Polyetherglycol. Wenn allerdings flüssige Polymere allein oder feste Polymere mit einem Schmelzpunkt von 37 ºC oder höher nur miteinander als Segmente verbunden sind, ist es unmöglich, Segmentpolyurethane zu erhalten, die bei einer Temperatur von 30 bis 37 ºC schmelzen. Die Kombination von Polymeren, die bei 30 bis 37 ºC schmelzen, ist bevorzugt, jedoch können flüssige Polymere und feste Polymere verbunden sein. Die Verwendung von flüssigen Polymeren als Segmente ist außerordentlich interessant vom Standpunkt der Freisetzung einer pharmazeutischen Komponente daraus, da die Wechselwirkung zwischen dem flüssigen Polymeren und der pharmazeutischen Komponente sich von der eines festen Polymeren unterscheidet wegen der thermischen Beweglichkeit des flüssigen Polymeren. Im Falle, daß flüssige Segmente in das Blockcopolymere einbezogen sind, kann ein festes Polymeres mit einem ziemlich hohen Schmelzpunkt damit verbunden sein, in Abhängigkeit vom Verhältnis der Segmente zwischen dem flüssigen Polymeren und dem festen Polymeren. Polymere mit einem Schmelzpunkt von bis zu etwa 50 ºC können als Segmente verwendet werden, da der scheinbare Schmelzpunkt des erhaltenen Blockpolymeren wegen der molekularen Bewegung des flüssigen Segmentes geringer werden wird, oder ihr Schmelzpunkt wird sich verringern wegen der Sensibilisierung mit Wasser. Es wird allerdings im allgemeinen bevorzugt, feste Polymere mit einem Schmelzpunkt von etwa 30 bis 37 ºC und flüssige Polymere durch eine Diisocyanatkomponente zu verbinden. Darüber hinaus wird von den Blockcopolymeren gefordert, daß sie schmelzen, um eine Flüssigkeit mit einer geringen Viskosität zu erhalten, und daher sollten die Polymeren, die die entsprechenden Segmente bilden, Verbindungen mit einem relativ geringen Polymerisationsgrad sein.
Die Polyesterglycole als ein lipophiles Segment werden nun detaillierter beschrieben. Die Polyesterglycole, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind vorzugsweise aliphatische Polyester, da von diesen ein geringer Schmelzpunkt und eine geringe Schmelzviskosität gefordert wird, wie oben ausgeführt, und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Methylengruppen von R&sub1; und R&sub1;' größer ist als die Anzahl der Kohlenstoffatome in R&sub2; und kleiner als 30. Es gibt daher viele geeignete aliphatische Polyester, die aus dem Stand der Technik bekannt sind und die aus einer Kombination einer aliphatischen Dicarbonsäure und einem Glycol bestehen. Im allgemeinen sind aliphatische Polyester mit einem niedrigen Molekulargewicht spröde und wachsartig und solche mit einem hohen Molekulargewicht sind zäh und hornartig. Daher sind wachsartige aliphatische Polyester mit einem niedrigen Molekulargewicht für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Der Schmelzpunkt erhöht sich mit der Erhöhung des Molekulargewichts in diesen Polyestern, jedoch haben solche mit einem relativ geringen Molekulargewicht einen nahezu konstanten Schmelzpunkt. Jeder Polyester, der aus einer Kombination einer Dicarbonsäure und einem zweiwertigen Alkohol besteht, hat einen Eigenschmelzpunkt. Die Polyester für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung sind grob darauf beschränkt, daß sie ein Molekulargewicht von etwa 500 bis 3000 oder so aufweisen. Im allgemeinen haben Polyester mit Seitenketten, die eingeführt wurden um die intramolekulare Länge zu vergrößern und die molekulare Symmetrie zu verringern, einen geringen Schmelzpunkt und können meist flüssig sein. Demzufolge werden diese als geeignet verwendet für die Segmente in den Polymeren der vorliegenden Erfindung. In diesem Zusammenhang wäre zu sagen, daß die Polymersegmente durch Fachleute leicht ausgewählt werden können unter Berücksichtigung der Eigenschaften der vollständigen Polymerendprodukte einschließlich des Gleichgewichts Hydrophilität-Hydrophobität, von Schmelzpunkt, Viskosität und Affinität zu Arzneimitteln. Spezielle Beispiele von Polyestern, die einen Schmelzpunkt von etwa 30 bis 37 ºC oder so aufweisen, oder die flüssig sind, schließen Polyester-Polyole ein die man aus den folgenden Kombinationen erhält:
Ethylenglycol und Glutarsäure, Pimelinsäure oder Azelainsäure;
Propylenglycol und Succinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure oder Sebacinsäure;
Butandiol und Glutarsäure oder Pimelinsäure;
Hexandiol und Succinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure oder Suberinsäure;
Eicosandiol und Azelainsäure;
Diethylenglycol und Suberinsäure oder Sebacinsäure;
Triethylenglycol und Sebacinsäure;
Neopentylglycol und Succinsäure, Adipinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure oder Sebacinsäure, usw.
Darüber hinaus sind Poly-3-methylpenthan-1,5-dioladipate auch flüssig, haben eine geringe Viskosität, und solche mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 3000 unter diesen können in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Von geeigneten Polyestern, umfassend die Kombination von einem Glycol und einer Dicarbonsäure sind solche mit einem niedrigen Molekulargewicht (im Bereich von etwa 500 bis 3000, vorzugsweise etwa 500 bis 1000) für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung ausgewählt. Die Polyestersegmente sind notwendigerweise hydrophober als die benachbarten Polytetramethylenglycol-Segmente, und daher sind die Polyester, die 5 oder mehr Methylengruppen aufweisen, vorteilhaft für die vorliegende Erfindung einsetzbar. Der Unterschied zwischen der Esterbindung des Polyestersegments und der Etherverbindung des Polyethersegments ist als einflußgebend auf die Beziehung der Hydrophilität- Hydrophobität in den Blockcopolymeren anzusehen, was ein Problem darstellt. In diesem Zusammenhang haben die Untersuchungen der Erfinder bestätigt, daß die Esterbindung eine starke intramolkulare zusammenhaltende Kraft im festen Zustand hat und daß die Polyester ein stärkere Affinität als die Polyether zu Lösungsmitteln aufweisen, die lipophiler sind. Dementsprechend sind Blockcopolymere, selbst wenn sie ein geringes Molekulargewicht haben, hart und wachsartig im festen Zustand wegen der zwischenmolekularen Kräfte der Esterbindung; aber sie können in eine Flüssigkeit mit einer niedrigen Viskosität umgewandelt werden, wenn sie schmelzen. Aus diesem Grunde ist es leicht, Blockcopolymere mit einem definierten Schmelzpunkt und einer klaren Viskositätsschwankung zu erhalten. Diese Eigenschaften der erhaltenen Blockcopolymeren unterscheiden sich von denen anderer amphiphilischer Segmentpolyurethane, die nur Polyalkylenoxide mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen als lipophile Segmente enthalten, und die Blockcopolymeren der vorliegenden Erfindung sind härter im festen Zustand, haben einen genaueren scheinbaren Schmelzpunkt und haben eine geringere Viskosität, wenn sie schmelzen, als derartige amphiphile Segmentpolyurethane. Bei der Herstellung der Blockcopolymeren nach der vorliegenden Erfindung können die Polyester unter vielen Polyestern in einem breiten Bereich ausgewählt werden, einschließlich flüssiger Polyester, um verschiedene Arten von Blockcopolymeren eines breiten Bereichs zu erhalten mit einer Modifikation der Hydrophilitäts-Hydrophobitäts-Gleichgewichte. Dies ist ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung.
Darüber hinaus können ringgespaltene Polymere eines zyklischen Esters mit 5 Kohlenstoffatomen ebenfalls für das gleiche Objekt eingesetzt werden. Zum Beispiel wird ein Beispiel dargestellt von einem ringgespaltenen Polymeren von &epsi;-Caprolacton und einem Polyesterglycol wie Diethylenglycol. Die ringgespaltenen Polymeren sind vorzugsweise so ausgewählt, daß sie ein Molekulargewicht von etwa 500 bis 2000 haben, vorzugsweise von etwa 500 bis 1000. Darüber hinaus können Poly-β-methyl-δ-valerolactonglycole als ein flüssiger Polyester mit einer geringen Viskosität eingesetzt werden, vorausgesetzt daß diese ein Molekulargewicht von etwa 1000 bis 3000 aufweisen.
Die geeigneten Polyetherglycole für die Bildung der Polyalkylenoxidsegmente in den Blockcopolymeren der vorliegenden Erfindung werden nun detaillierter beschrieben. Polyalkylenoxide werden im allgemeinen durch Ringspaltungspolymerisation einer zyklischen Etherverbindung synthetisiert. Derartige Polymere haben eine höhere Hydrophilität mit Verringerung der Anzahl der Methylengruppen in dem Alkylenoxid, da das Verhältnis des Ether-Sauerstoffs in dem Polymeren größer ist; und umgekehrt haben diese eine höhere Hydrophobität mit dem Anwachsen der Anzahl der Methylengruppen im Alkylenoxid, da das Verhältnis des Ether-Sauerstoffs im Polymeren geringer wird. Die Alkylenoxide mit mehr Methylengruppen sind als hydrophob zu betrachten, da die Assoziation zwischen dem Ether-Sauerstoff in dem Alkylenoxid und Wasser durch die strukturelle Hinderung der Methylengruppenkette inhibiert ist, obgleich der Ether-Sauerstoff eine Affinität zu Wasser hat. Mit anderen Worten, die Alkylenoxide werden hydrophober mit dem Anwachsen der Anzahl von Methylengruppen aus den folgenden Gründen.
Wenn es in Kontakt mit Wasser gebracht wird, wird das Alkylenoxid das Wasser abweisen, da die Affinität zwischen der Methylengruppe und Wasser gering ist und das Alkylenoxid in nichthydratisierenden Umgebungen meist stabil ist. Diese Selbst-Assoziierungs-Erscheinung wird als "hydrophobe Wechselwirkung" bezeichnet. Um den hydrophoben Kontakt mit Wasser zu verringern, erhöht sich das molekulare Volumen infolge der Selbst-Assoziierung, und die Anzahl der CH&sub2;- Einheiten hat einen großen Einfluß auf die Erhöhung des Volumens. Daher werden Alkylenoxide mit einer großen Anzahl von CH&sub2;-Einheiten als hydrophober bezeichnet. Die Verhältnisse von Sauerstoff und Kohlenstoff im Polyhexamethylenglycol, Polytetramethylenglycol, Polypropylenglycol und Polyethylenglycol betragen 1/6, 1/4, 1/3 und 1/2. Zusätzlich wird im Falle der Polyalkylenoxide ein polymerer Effekt zu dem hydrophoben Effekt der Monomereinheit zugefügt. Daher sind Polyalkylenoxid-Segmente mit 5 oder mehr Kohlenstoffatomen mehr lipophil als hydrophob.
In der vorliegenden Erfindung werden Alkylenoxidpolymere eingesetzt, die einen geringen Polymerisationsgrad haben, um Segmente in den amphiphilen Blockcopolymeren zu bilden. Sie können durch den Fachmann leicht ausgewählt werden durch Betrachtung der Eigenschaften der erhaltenen Blockcopolymeren, zu denen das Hydrophilitäts- Hydrophobitäts-Gleichgewicht, der Schmelzpunkt, die Viskosität, die Affinität zu Arzneimitteln usw. gehören. Im allgemeinen ist das Molekulargewicht der Alkylenoxidpolymeren für die Verwendung als Segmente in der vorliegenden Erfindung grob beschränkt auf den Bereich von etwa 500 bis 3000, vorzugsweise etwa 500 bis 1000.
Die lipophilen Polyalkylenglycole zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung sind nicht eingeschränkt und können beliebige bekannte Verbindungen sein, die man durch Ringspaltungspolymerisation erhält. Dazu gehören zum Beispiel Polypentamethylenglycole, Polyhexamethylenglycole, Polyheptamethylenglycole usw. Iin allgemeinen haben Blockcopolymere mit diesen Polyalkylenoxiden als lipophiles Segment eine höhere Schmelzviskosität als solche, die Polyestersegmente aufweisen. Dementsprechend sind Polyalkylenoxid-Blockcopolymere für den Einsatz in Haftmitteln für die perkutane Verabreichung geeignet, wo das Copolymere als ein Haftmittel in Form eines klebrigen Zustandes wirkt, enthaltend ein darin gelöstes Arzneimittel und wo es direkt auf eine Haut ohne Verwendung einer Steuerungsfolie appliziert wird.
Hydrophobe oder hydrophile Alkylenoxidpolymere, die für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, werden nun detaillierter beschrieben. Polytetramethylenglycole sind hydrophobe Segmente, die in Wasser unlöslich sind, jedoch hoch löslich in Ethanol. Von den Polytetramethylenverbindungen können solche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, die ein Molekulargewicht von etwa 500 bis 3000 haben, da diese einen guten Schmelzpunkt aufweisen. Speziell solche mit einem Molekulargewicht von 650, 1000, 2000 oder 3000 haben einen Schmelzpunkt von 11 bis 19 ºC, 25 bis 33 ºC, 28 bis 40 ºC oder 30 bis 43 ºC. Polypropylenglycole bleiben flüssig, selbst wenn sie ein Molekulargewicht von 40 000 oder so aufweisen, und diese können als ein flüssiges Segment eingesetzt werden. Von den Polypropylenglycolen sind solche, die ein Molekulargewicht von 750 oder weniger haben, in Wasser löslich, während solche mit einem Molekulargewicht von größer als 750 in Wasser schwer löslich oder unlöslich sind. Daher können geeignete Polypopylenglycole leicht vom Fachmann unter Berücksichtigung der gewünschten Eigenschaften der erhaltenen Blockcopolymeren ausgewählt werden, wobei zu diesen Eigenschaften das Hydrophilitäts- Hydrophobitäts-Gleichgewicht, der Schmelzpunktunterdrückungseffekt ausgelöst durch das Gleichgewicht flüssiges Segment/festes Segment, die Schmelzviskosität, usw. gehören. Polypropylenglycole weisen einen merklichen Molekulargewichtseffekt auf die Hydrophobität aus, da sie CH&sub3;-Gruppen in der Seitenkette haben. Die Aufmerksamkeit ist daher auf die Wechselwirkung zwischen den Propylenglycolen und den Arzneimitteln zu richten.
Polyethylenglycole bilden wasserlösliche Segmente. Von den Polyethylenglycolen sind solche, die ein Molekulargewicht von etwa 600 oder weniger haben, bei normaler Temperatur flüssig. Als festes Segment können solche, die ein Molekulargewicht von etwa 800 bis 1000 aufweisen (und einen Schmelzpunkt von etwa 30 bis 38 ºC haben) verwendet werden, obgleich Polyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von bis zu etwa 2000 (und einem Schmelzpunkt von bis zu 48 ºC) verwendet werden, vorausgesetzt, daß diese gut mit anderen flüssigen Segmenten ausgeglichen werden. Mit Polyethylenglycolen erhöht sich die Hydrophobität mit dem Molekulargewicht wegen des polymeren Effektes dieser. Polyethylenglycole sind Polymere mit einer hohen Kristallinität, und sie haben in der flüssigen Phase eine außerordentlich geringe Schmelzviskosität, speziell in dem Zustand, wo sie Wasser enthalten. Darüber hinaus weisen diese einen scharfen Schmelzpunkt auf. Dementsprechend sind die Polyethylenglycole der wichtigste Faktor für die Bestimmung des Schmelzpunktes und der Schmelzviskosität der amphiphilen Polyurethane für deren Verwendung in der vorliegenden Erfindung. Darüber hinaus weisen Polyethylenglycole nichtpolare Substanzen ab und haben dadurch einen großen Einfluß auf den Mechanismus der Freisetzung eines nichtpolaren Arzneimittels aus dem amphiphilen Polymeren. Weiterhin hat der Ether-Sauerstoff in dem Alkylenoxid in diesen Polyethylenglycolen eine schwache Wechselwirkung mit Arzneimitteln, und daher sind die Polyethylenglycole nahezu frei von der Gefahr der Zersetzung eines Arzneimittels durch Reaktion. Die entsprechenden Segmente können vorteilhaft miteinander durch ein Diisocyanat verbunden sein in einer solchen Sequenz, daß die Kohlenstoffanzahl der Monomereinheit in jedem Segment 2, 3, 4, 5,...x in Reihe ist, um die gewünschten amphiphilen Segmentpolyurethane mit allmählich sind verändernder Hydrophilität-Hydrophobität zu erhalten. In den erhaltenen Polyurethanen hängt die Wärmeempfindlichkeit und die Wasserempfindlichkeit von der Art und von dem Molekulargewicht jedes Struktursegmentes, dem Molekulargewichtsgleichgewicht oder dem Gesamtmolekulargewicht des erhaltenen Polyurethans ab. Falls gewünscht, müssen die Polyurethane nicht immer mit allen Segmenten in einer Reihe aufgebaut sein, entsprechend ihres Gegenstandes, sondern die Segmente können teilweise ausgelassen sein. Alternativ dazu können zwei oder mehr Segmente der gleichen Art durch ein Diisocanat verbunden sein, wenn bei den erhaltenen Polyurethanen das erforderliche Hydrophilitäts-Hydrophobitäts-Gleichgewicht, der Schmelzpunkt und die Schmelzviskosität erreicht werden. Insbesondere ist die Verbindung von zwei oder mehreren Polyethylenglycolen vorteilhaft, um die Hydrophilität zu intensivieren und einen definierten Schmelzpunkt von 30 bis 37 ºC zu erhalten.
Aus diesem Grunde kann die Verbindung von zwei oder mehreren Polyesterglycolen in Betracht gezogen werden. Allerdings ist die Verdoppelung der gleichen Segmente durch Verbindung der gleichen Polyesterglycol-Segmente mit einem Diisocyanat nicht vorteilhaft, da der hydrophobe Effekt merklich ist, die Schmelzviskosität sich mit dem Anwachsen der Anzahl Urethanbindungen erhöht, die Schmelzviskosität sich mit dem Anwachsen des Molekulargewichts erhöht und die wachsende Zahl der Polymerisationsreaktionen unangenehm und kompliziert ist.
Das Gesamtmolekulargewicht der auf diese Weise verbundenen amphiphilen Segmentblockcopolymeren ist so zu wählen, daß es in den Bereich von etwa 1500 bis 10 000 fällt, vorzugsweise etwa 2000 bis 5000 unter Berücksichtigung der Schmelzviskosität dieser.
Die OH-Gruppe in dem hydrophoben Segmentende wird mit einer beliebigen bekannten Hydrophobität verleihenden Alkylgruppe in üblicher Weise desaktiviert. Wenn allerdings die dafür verwendete Alkylgruppe zu groß ist, erhöht sich der Schmelzpunkt des Segmentes, was zu einer Erhöhung des Schmelzpunktes des gesamten Polymeren führt. Daher ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine solche mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Wenn zum Beispiel die Endgruppe ein Monoisocyanat ist, dargestellt durch die Formel RNCOO-, ist CH&sub3;(CH&sub2;)&sub1;&sub7;NCO ein effektives hydrophobes das Ende desaktivierendes Mittel mit einem Schmelzpunkt von 19 ºC. Andererseits kann das Ende der hydrophilen Seite leicht synthetisiert werden, und die OH-Gruppe ist am nützlichsten, da sie nicht-toxisch ist.
Als Isocyanatverbindungen zur Verbindung der Segmente der polynären Blockcopolymeren der vorliegenden Erfindung können verschiedene Diisocyanate eingesetzt werden. Dazu gehören zum Beispiel p-Phenylendiisocyanat, 2,4-Toluylendiisocyanat (TDI), 4,4,-Diphenylmethandiisocyanat (MDI), Naphthalen-1,5- diisocyanat, Hexamethylendiisocyanat, Lysindiisocyanat, Xylendiisocyanat, hydratisiertes TDI, hydratisiertes MDI, Dicyclohexyldimethylmethan-p,p'-diisocyanat, Diethylfumaratdiisocyanat, Isophorondiisocyanat usw. Diese Isocyanate sind dazu geeignet, als Gruppen verwendet zu werden, repräsentiert durch (A), (B), (C) und u in der oben genannten Formel, und diese können gleich oder verschieden sein. Nachdem die Segmente mit den Isocyanatverbindungen verbunden worden sind, ist das erhaltene Polymere vorzugsweise dazu angepaßt, daß es die Wechselwirkung zwischen der Methylengruppe oder dem Ether- Sauerstoff (ein Teil davon ist eine Carbonylgruppe eines Polyesters) und einer pharmazeutischen Verbindung erreicht hat. Daher ist die Diisocyanatkomponente vorzugsweise so positioniert, daß das Isocyanat sich besser in linearer Form als in einer winklig angeordneten Form befindet, wodurch linear verbundene Polymere leicht gebildet werden können. Insbesondere sind Polymere mit aliphatischen Segmenten und aliphatischen Diisocyanaten bevorzugt, da diese relativ spröde, wachsartig und fest in einem Molekularbereich sind, der für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist, und diese weiterhin einen definierten Schmelzpunkt und eine geringe Schmelzviskosität aufweisen. Speziell werden Tetramethylendiisocyanat, Hexamethylendiisocyanat usw. vorzugsweise eingesetzt.
Wie oben ausgeführt, wird die Molekularplanung der Polymeren für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung bestimmt durch die gesteuerte Struktur der allmählich sich verändernden Hydrophilität-Hydrophobität (Lipophilität) und die Funktion von Wärmeempfindlichkeit und Wasserempfindlichkeit. Als ein Hilfsmittel für die Unterstützung der Wärmeempfindlichkeit und der Wasserempfindlichkeit der amphiphilen Segmentpolyurethane der vorliegenden Erfindung können Polyethylenglycole, Propylenglycole oder Copolymere von diesen beiden oder ähnlicher Reihen von oberflächenaktiven Mitteln, die ein Molekulargewicht entsprechend den Forderungen der vorliegenden Erfindung haben, gegebenenfalls den Polyurethanen zugesetzt werden, falls dies gewünscht ist.
Beispiele bevorzugter Kombinationen von Segmenten für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle 1 gegeben. Allerdings sind die Kombinationen von Segmenten für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung auf keinen Fall auf jene beschränkt, wie sie in den Beispielen erläutert sind, die allein zum Zwecke der Erläuterung spezieller Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bestimmt sind. Die folgende Tabelle 1 ist ein allgemeines Fließbild der Synthese der Polymeren der vorliegenden Erfindung.
Das amphiphile Polymere der vorliegenden Erfindung kann entsprechend dem Verfahren synthetisiert werden, wie es zum Beispiel in der JP-111477/86, eingereicht am 14.Mai 1986, beschrieben worden ist. Tabelle 1 Beispiel Nr. Segment (MG) Gesamt-MG Bemerkungen MG: Molekulargewicht PAO: Polyalkylenoxid PES: Polyester PTMG: Polytetramethylenglycol PPG: Polypropylenglycol PEG: Polyethylenglycol *1: Polyhaxamethylenglycol *2: Poly-&epsi;-caprolacton *3: Poly-3-methylpentan-1,5-dioladipat *4: Polybutylenadipat *5: Drei PEG-1000 wurden miteinander verbunden. Das Isocyanat war Hexamethylendiisocyanat. Das hydrophobe Ende war desaktiviert mit Butylisocyanat; und das hydrophile Ende war -OH Katalysator: N-Butylzinnlaureat; Urethanisierungsreaktion: in Benzen, 50 ºC, 3 Stunden
Anschließend werden das Gemisch des synthetisierten Polymeren und eines Arzneimittels durch beliebige übliche Methoden bereitet, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, mit folgender typischer Verfahrensweise: zuerst wurde ein festes Polymeres bei einer Temperatur, die niedriger liegt als der Schmelzpunkt des Polymeren, eingewogen. Eine geeignete Menge eines gewünschten Arzneimittels wurde nach Volumen oder nach Gewicht abgemessen und auf 30 bis 37 ºC erwärmt, wobei sich eine viskose Flüssigkeit ergab. Diese wurde dem Polymeren zugesetzt, und das Gemisch wurde in einem Vakuum oder in einem Inertgas wie N&sub2; oder ähnlichem in trockenem Zustand gut durchgeknetet, was sicherer war. Die Knettemperatur kann um einiges höher als der Schmelzpunkt des Polymeren sein, und es kann eine extrem milde Bedingung gewählt werden. Das erhaltene Gemisch kann auf die Oberfläche eines Trägers gebracht werden um ein Haftmittel zu erzeugen.
Entsprechend dieses Verfahrens ist ein Lösungsmittel oder ein Hilfsmittel für den Mischvorgang nicht erforderlich und demzufolge eine komplizierte Behandlung zur Entfernung des Lösungsmittels zu einem späteren Zeitpunkt nicht nötig, und es ist auch keine Aufmerksamkeit gegenüber einem Restlösungsmittel vonnöten. Das Polymere, bestehend aus einem hydrophoben Teil und einem hydrophilen Teil, hat eine Funktion als ein Polymer-oberflächenaktives Mittel, wenn es flüssig ist, und demzufolge ist seine Solubilisierungskraft groß, was durch die Tatsache demonstriert wird, daß selbst ein Cyclodextrin-umgebenes Arzneimittel allmählich durch das Polymere gelöst werden kann. Daher kann das Polymere eine Vielzahl von Arzneimitteln eines breiten Bereiches lösen. Ein festes Arzneimittel kann in dem Polymeren gelöst werden, während das Polymere bei geringer Temperatur flüssig ist, und daher stellt das Polymere einen signifikanten Stabilitätsvorteil bei der Behandlung solcher Arzneimittel dar. Nachdem das Arzneimittel in das Polymere eingemischt (oder in dem Polymeren gelöst) wurde, kann es in dem Polymeren in Form eines Feststoffes gehalten werden. Aus diesem Grund ist die Bewahrungsstabilität des Arzneimittels gut; das Arzneimittel tritt während Lagerung nicht aus dem Polymeren aus und der Gehalt des Arzneimittel verändert sich nicht.
Allgemein ist in Betracht zu ziehen, daß der Grad der Toxizität, der Schleimhautstimulierung, der Hautprimärstimulierung usw. von oberflächenaktiven Mitteln variiert, allgemein in der Beziehung kationische > anionische > ampholytische > nichtionische oberflächenaktive Mittel. Die Polymere der vorliegenden Erfindung, die nichtionisch sind, sind daher sehr sicher. Weiterhin wird die Sicherheit der vorliegenden Polymeren durch die Tatsache gestützt, daß Polyurethanharze Alkylenoxidsegmente enthalten, die als nützliche Materialien für künstliche Organe betrachtet werden. Zusätzlich können wir tatsächlich bestätigen, daß die vorliegenden Polymeren nahezu keine Reizung bei der Verwendung zeigen.
Der sich aus der Struktur der sich allmählich verändernden Hydrophilität-Hydrophobität der Polymeren der vorliegenden Erfindung ergebende Effekt ist wie folgt in Betracht zu ziehen, obgleich die vorliegende Erfindung nicht in irgendeiner Weise durch die theoretische Erläuterung oder den Mechanismus ihrer Wirkung beschränkt ist.
Das mit den Polymeren vermischte Arzneimittel wird meist in Nähe der Segmente gefunden, die die höchste Affinität zu dem Arzneimittel haben und wird darin in Form einer molekularen Dispersion gelöst. Das bedeutet, daß ein hydrophiles (oder hydrophobes) Arzneimittel im allgemeinen mit den entsprechenden hydrophilen (oder hydrophoben) Segmenten in dem Polymeren assoziiert ist, und es ist praktisch in den hydrophoben (oder hydrophilen) Segmenten darin nicht vorhanden. Es wird vermutet, daß das Arzneimittel in dem Polymeren in einer Konzentration gelöst ist, die dem Konzentrationsgradienten des molekularen Spiegels entspricht. Nachdem das Polymere bei seiner Verwendung geschmolzen ist oder gelöst wurde und das Arzneimittel allmählich durch die Oberfläche der Haut absorbiert wurde, verändert sich die Konzentration der Dispersion des Arzneimittelmoleküls entsprechend. Allerdings werden sich die verbleibenden Arzneimittelmoleküle danach zu dem Teil des Polymeren bewegen, der eine höhere Affinität zu dem Arzneimittel hat, und somit werden die pharmazeutischen Komponenten von einem Molekülende des Polymeren freigesetzt wobei der sich allmählich verändernde Gradient in dem Polymeren an der Steuerung der sanften Bewegung und der Freisetzung der pharmazeutischen Komponente teilnimmt. Die Segmente enthaltenden Polymeren, die zu einer sich allmählich verändernden Struktur verbunden sind, stellen ein "Feld" dar, in dem die Richtung der Freisetzung eines beliebigen hydrophilen Arzneimittels oder eines hydrophoben Arzneimittels kontinuierlich gesteuert wird.
Die Arzneimittel, die in die Arzneimittel-enthaltende Schicht des Haftmittels der vorliegenden Erfindung eingearbeitet sind, sind in keiner Weise begrenzt, vorausgesetzt, daß sie für die perkutane Verabreichung verwendet werden. Die Arzneimittel können hydrophil oder lipophil sein, oder sie können entweder flüssig oder fest sein, und irgendein übliches bekanntes Arzneimittel kann vorteilhaft in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Zum Beispiel sind Beispiele für Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, unten aufgeführt, obgleich die gegebene Aufstellung mehr der Erläuterung dient und den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränkt.
(a) Prostaglandine (PG) (z.B.PGA, PGD, PGE, PGF, PGI, 6-keto-PGE, 6,9-nitrilo-PGI, 6,9-Methan-PGI&sub2; und Derivate davon, usw.)
(b) Vasodilatoren (z.B. Nitroglycerin usw.)
(c) Corticosteroide (z.B. Hydrocortison, Betamethason, usw.)
(d) Entzündungswidrige Mittel (z.B. Indomethacin, Ibuprofen, usw.
(e) Antibiotika (z.B. Penicillin, Erythromycin usw.)
(f) Hypnotische Sedativa (z.B. Phenobarbital usw.)
(g) Anästhetika (z.B. Benzocain usw.)
(h) Antibakterielle Mittel (z.B. Pentamycin usw.)
(i) Vitamine (z.B. Vitamin A usw.)
(j) Antikonvulsiva (z.B. Atropin usw.)
Der Gehalt der Arzneimittel an der Grundkomponente wird in Übereinstimmung mit verschiedenen Faktoren angemessen bestimmt. Dazu gehören die Stärke des Arzneimittels, das Alter und der Zustand des Patienten, der gewünschte therapeutische Effekt, der Ort für die Applizierung des Haftmittels und der beabsichtigte Zeitraum für die Freisetzung des Arzneimittels.
Die Haftmittel der vorliegenden Erfindung enthalten die wesentlichen konstitutionellen Elemente einer Arzneimittel- enthaltenden Schicht, die ein wärmeempfindliches und wasserempfindliches amphiphiles Polymeres und ein Arzneimittel enthält, und die gegebenenfalls in Kombination mit beliebigen anderen Schichten unter Berücksichtigung verschiedener Faktoren verwendet werden kann, einschließlich der einfachen Handhabbarkeit des Haftmittels, der Stabilität, der jeweiligen Freisetzungsfähigkeit oder der langsamen Freisetzungsfähigkeit des enthaltenden Arzneimittels und der Haftfähigkeit des Haftmittels auf der Haut. Zu solchen zusätzlichen Schichten gehören zum Beispiel eine Oberflächenüberzugsschicht, eine druckempfindliche Haftschicht, ein fester Grundträger, eine freisetzungssteuernde Schicht, eine Unterschicht usw. Diese Schichten können in den Haftmitteln der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel wie in den beigefügten Zeichnungen vorgegeben, verwendet werden. Während die Zeichnungen gewisse Ausführungsformen der Haftmittel der vorliegenden Erfindung erläutern und konkret die Charakteristika der vorliegenden Erfindung darstellen und den Mechanismus der Diffusion und die Freisetzung eines Arzneimittels aus den Haftmitteln, ist nicht beabsichtigt, damit den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken. Die Wirkungen verschiedener Arten von Schichten, fester Grundträger und Unterschichten wird aus der Betrachtung der Zeichnungen klar ersichtlich. Fig. 1 zeigt eine Schnittansicht und eine Draufsicht auf ein Haftmittel (A) der vorliegenden Erfindung, das aus einer Oberflächenüberzugsschicht (1), einer druckempfindlichen Haftschicht (2), einer freisetzungssteuernden Schicht (4) und einer Unterschicht (5) zusätzlich zu einer Arzneimittel- enthaltenden Schicht (3) besteht. Fig. 2 zeigt eine Schnittansicht und eine Draufsicht eines Haftmittels (B) der vorliegenden Erfindung, das aus einer Oberflächenüberzugsschicht (1), einer druckempfindlichen Haftschicht (2) und einer Unterschicht (5) zusätzlich zu einer Arzneimittel-enthaltenden Schicht (3) besteht. Fig. 3 zeigt eine Schnittansicht eines Haftmittels (C), worin ein fester Grundträger (6) dem Haftmittel (A) von Fig. 1 hinzugefügt ist. Fig. 4 zeigt eine Schnittansicht eines Haftmittels (D), worin ein fester Grundträger (6) zu dem Haftmittel (B) von Fig. 3 hinzugesetzt ist.
In derartigen Ausführungsformen wirkt die Oberflächenüberzugschicht (1) nicht nur als ein Träger für das Haftmittel, sondern auch zur Verhütung des Auslaufens an der der Haut gegenüberliegenden Seite und verhindert, daß das Haftmittel während der Lagerung feucht wird. Die druckempfindliche Haftschicht (2) hat die Funktion, die Arzneimittel-enthaltende Schicht (3) an der Oberflächenüberzugsschicht (3) haften zu lassen und die Gesamtheit des Haftmittels an der Haut unter Druck zu halten. Zusätzlich verhütet sie das Austreten des Arzneimittels zur Seite der Oberflächenüberzugsschicht. Die freisetzungssteuernde Schicht (4) steuert die Freisetzung des Arzneimittels sowie die Verringerung der Hautreizung, und sie steuert die Freisetzungsgeschwindigkeit und die Aufenthaltsdauer des Arzneimittels. Wenn die polymere Grundkomponente eine ausreichende Matrix-steuernde Funktion hat wegen ihrer Wechselwirkung mit einem Arzneimittel, ist die freisetzungssteuernde Schicht (4) nicht erforderlich. Die Unterschicht (5) verhindert, daß das Haftmittel während der Lagerung feucht wird, und sie wird unmittelbar vor Verwendung des Haftmittels abgezogen. Der feste Grundträger (6) drückt die Arzneimittel-enthaltende Schicht (3) und die freisetzungssteuernde Schicht (4) gegen die Haut, um damit die Haftung des Haftmittels auf der Haut zu verstärken und verhindert die Ablösung des Haftmittels von der Haut. Zusätzlich kann dieser verhindern, daß das Arzneimittel zur Seite der Oberflächenüberzugsschicht (1) wandert.
Jede dieser Schichten ist aus dem Stand der Technik gut bekannt und kann typischerweise aus den folgenden Materialien zusammengesetzt sein.
Im allgemeinen wird eine Folie aus synthetischem Harz als Oberflächenüberzugsschicht (1) verwendet. Dazu gehören zum Beispiel Polyethylene, Polypropylene, weiche Polyvinylchloride, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Ethylenvinylalkohol-Copolymere, Polyethylenterephthalate usw. Die Wahrnehmung einer physischen Störung der Haut, auf die ein Haftmittel appliziert wurde, ist wie als eine zu betrachten, die durch einen Ausschlag auf der Haut infolge des Haftmittels hervorgerufen wurde. Dies tritt auf, da die Wahrnehmung eines Haftmittels an der Haut nicht nur während der Applikation auftritt, sondern danach ebenso infolge der Hautspannung während des Kontaktes. Wenn ein Material mit niedrigem Modul für die Oberflächenüberzugsschicht gewählt wurde, das eine gute Flexibilität und Dehnfähigkeit sowie ausreichende Weichheit und angenehme Empfindung aufweist, wird die Kompatibilität des Haftmittels mit der Haut gut sein und das Gefühl der körperlichen Unbequemlichkeit auf der Haut während des Kontaktes weniger merklich sein. Materialien die diesen Bedingungen entsprechen sind solche mit einem 100 %-igen Modul von etwa 5 kg/cm² einschließlich, oder weniger, zum Beispiel weiche Polyurethanfolien, weiche Polyvinylchloridschäume, Ethylenvinylacetatschäume, 1,2- Polybutadienschäume usw. Unter diesen sind 1,2- Polybutadienschäume am bevorzugtesten, da sie nicht geblockt sind, dünn hergestellt werden können und keine Additive gestatten wie Weichmacher usw., die austreten können, und da sie sehr sicher sind. Die Dicke der Oberflächenüberzugsschicht liegt vorzugsweise bei etwa 0,15 bis 1,0 mm, wenn sie leicht handhabbar sein sollen. Das Material der Oberflächenüberzugsschicht kann gegebenenfalls mit einem Oberflächenbehandlungsmittel auf der Innenseite oder auf der Außenseite versehen sein, um ein Arzneimittel vom Austreten aus einer Grundkomponente zu hindern. (Wenn das Oberflächenbehandlungsmittel auf der Außenseite der Oberflächenüberzugsschicht vorgesehen ist, reduziert das Mittel weiterhin die Reibung, wenn ein Haftmittel länger getragen worden ist.) Das Oberflächenüberzugsmaterial mit niedrigem Modul bildet eine integrierte Struktur zusammen mit dem inneren druckempfindlichen Haftmittel, da es für den Modul des druckempfindlichen Haftmittels geeignet ist.
Das druckempfindliche Haftmittel (2) kann so ausgewählt sein, daß es lipophil oder hydrophil ist, in Übereinstimmung mit der Eigenschaft des Arzneimittels in dem Haftmittel, und da es der Fall sein kann, daß der Teil des Haftmittels, der in Kontakt mit der Haut gebracht wird, gewünschtenfalls ersetzt werden kann durch ein beliebiges anderes haftendes Material, wird es an der Haut haften. Im allgemeinen können zweckmäßig übliche Acrylreihen von elastomeren Haftmitteln verwendet werden, und es können zusätzlich Polysaccharidreihen oder ähnliche pflanzliche Haftmittel oder Gelatine oder ähnliches, wie tierische haftende Materialien verwendet werden wenn dies gewünscht wird. Die Dicke dieser Schicht beträgt zweckmäßig 20 bis 30 um.
Als die freisetzungssteuernde Schicht (4) können gut bekannte polymere Folien oder hochpolymere poröse Folien verwendet werden, einschließlich beispielsweise Ethylenvinylacetat-Copolymere, Silicone, Acrylharzreihen, Polyethylene, Ethylcellulosen usw. Insbesondere sind Folien bevorzugt, die bei Lagerung inaktiv sind, jedoch aktiv werden bei Kontakt mit der Haut, in Hinblick auf den Gegenstand der vorliegenden Erfindung und auf die Eigenschaften der polymeren Grundkomponente in dem Haftmittel. Insbesondere entfalten diese keine Funktion als freisetzungssteuernde Membran bevor das Haftmittel auf die Haut appliziert wurde, können jedoch reaktiviert werden, wenn sie an der Haut haften infolge der Temperatur und der Feuchtigkeit der Hautoberfläche. Dadurch arbeiten sie so, daß sie die Durchdringung und Diffusion des Arzneimittels in die Haut steuern. Zusätzlich ist die enge Haftung des Haftmittels auf der Haut eine fundamentale Bedingung, die für die quantitative Absorption des Arzneimittels in die Haut erforderlich ist und demzufolge hat die Reaktivierung der vorhandenen freisetzungssteuernden Membran die zusätzliche Funktion der Erhöhung der Haftfähigkeit des Haftmittels.
In den Haftmitteln der vorliegenden Erfindung wirkt die polymere Grundkomponente oft als ein Matrix-steuerndes Mittel und demzufolge sieht sie eine Freisetzungsretardierende Aktivität oder eine Freisetzungsbeschleunigende Aktivität vor, je nach Wunsch.
Zusätzlich wird die vorliegende Membran in direktem Kontakt mit einer menschlichen Haut verwendet, und demzufolge ist sie gegebenenfalls nicht-reizend. Aus diesem Grunde wird eine übliche Gelatinemembran vorzugsweise in der vorliegenden Erfindung eingesetzt. Spezielle Beispiele der Gelatinemembran sind nachfolgend beschrieben.
(A) Eine Diepoxyverbindung als ein vernetzendes Mittel wird zu einer wäßrigen Gelatinelösung und einer wäßrigen Dextranlösung gegeben. Das erhaltende Gemisch wird in eine Folie überführt und dann getrocknet. Danach wird es auf 60 º erhitzt, um die Vernetzung zu vervollständigen. Die gebildete Membran ist eine phasengetrennte Membran, enthaltend Gelatine und Dextran. Danach wird-die Membran in Wasser getaucht, um das Dextran zu entfernen, und später getrocknet, um eine poröse Gelatinemembran mit einer Dicke von 10 bis 30 um zu bilden. Wenn die Membran spröde ist, kann ein Gewebe wie Nylontrikot, das aus dünnen Fasern hergestellt ist und ein geringes Gewicht hat (wegen der grobstichigen Struktur), in die wäßrige Lösung eines Gelatine-Dextran enthaltenden Vernetzungsmittels getaucht werden und dann auf die gleiche Weise weiterverarbeitet werden, um zu einer verstärkten Membran zu gelangen.
(B) Gelatine/Wasser, Glycerin und ein Vernetzungsmittel werden vermischt und anschließend getrocknet und in gleicher Weise wie beim obigen Verfahren (A) vernetzt, wobei man eine Membran erhält, die eine Dicke von 30 bis 40 um hat. Dies gehört zu einer flüssigen Membran, die 20 bis 50 % Glycerin enthält. Wegen der Eigenschaften der Gelatine, ist die erhaltene Membran relativ hart und ergibt ein trockenes Gefühl, nachdem sie bei normaler Temperatur getrocknet wurde, jedoch kann sie bei der Temperatur und der Feuchtigkeit auf der Oberfläche der Haut aktiviert und in eine feuchte und haftende Membran umgewandelt werden. Wenn sie an der Haut haftet, wirkt das Glycerin auf die Haut anfeuchtend und hält diese Bedingung bei dichter Haftung auf der Haut aufrecht infolge seiner Haftfähigkeit. Die Gelatinemembran ist eine grundlegende Struktur, die die quantitative Absorption des Arzneimittels in die Haut fördert. Es ist in Betracht zu ziehen, daß die Folie (A) in der Hauptsache die Diffusion des Arzneimittel/Polymeren steuert und daß die Membran (B) hauptsächlich die Diffusion des Arzneimittels verzögert oder beschleunigt.
Als Unterschicht (5) können übliche Abzugspapiere oder Abzugsmembranen verwendet werden.
Als fester Grundträger (6) können vorteilhaft synthetische Harzträger verwendet werden einschließlich von zum Beispiel Polyestern, Polypropylenen, Polyethylenen, Polycarbonaten, Polystyrenen usw. Darüber hinaus können andere flache Materialien eingesetzt werden. Der feste Grundträger (69) muß inert im Verhältnis zum Arzneimittel in der Arzneimittel-enthaltenden Schicht (3) sein und muß zusätzlich eine geeignete Festigkeit aufweisen, so daß das Haftmittel durch Stoß nicht zerbrochen werden kann. Die Dicke des Grundträgers (6) beträgt vorteilhaft etwa 100 bis 500 um.
Die Form des Haftmittels der vorliegenden Erfindung ist nicht speziell eingeschränkt, sondern kann eine beliebige geeignete Form sein, wie sie für die Applikation erforderlich ist, wie eine runde Form, eine quadratische Form usw. Die Größe und die Dicke kann zweckmäßig in Übereinstimmung mit der Stärke des enthaltenden Arzneimittels, dem Alter oder dem Zustand eines Patienten, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Applikationsort des Arzneimittels, dem beabsichtigten Zeitraum für die Freisetzung des Arzneimittels usw. bestimmt werden.
Bei der konkreten Anwendung der Haftmittel der vorliegenden Erfindung treten Diffusion, Freisetzung des enthaltenden Arzneimittels fast immer wie folgt auf, obgleich der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht von dieser Theorie der Wirkung abhängt und nicht als darauf beschränkt anzusehen ist.
(1) Das Arzneimittel wird mit einer geschmolzenen polymeren Grundkomponente verknetet. (Das Kneten wird unter milden Bedingungen bei einer Temperatur durchgeführt, die nicht wesentlich höher ist als der Schmelzpunkt des Polymeren.) Nach dem Kneten wird das Arzneimittel in der Arzneimittel- enthaltenden Schicht (3) gelöst oder dispergiert in einem kristallinen oder nichtkristallinen festen Polymeren, während es bei normaler Temperatur von etwa 30 ºC oder weniger gelagert wird. Wenn das Arzneimittel in der Polymerkomponente gelöst ist, liegt es in Form einer molekularen Dispersion vor, die sich in Nähe der Segmente des amphiphilen Polymeren mit einer Affinität zu dem Arzneimittel befindet. Wenn das Arzneimittel umgeben oder überzogen mit einer Substanz ist, die in dem Grundpolymeren unlöslich ist, ist dieses in der Polymerkomponente dispergiert.
(2) Das Haftmittel wird von der Unterlage (5) abgezogen und auf die Haut aufgebracht.
(3) Das amphiphile Polymere der vorliegenden Erfindung, das die Arzneimittel-enthaltende Schicht (3) enthält, tritt in der flüssigen Phase in Kontakt mit der Hautoberfläche in Folge der Körpertemperatur und der Wärmeempfindlichkeit der polymeren Verbindung. Wenn eine wärmeempfindliches und feuchtigkeitsempfindliche reaktivierte Haftmembran auf dem Haftmittel vorgesehen ist, wird die Folie anfangs infolge der Körpertemperatur klebend und haftet an der Haut vor der Herauslösung der polymeren Verbindung.
(4) Einige Zeit nach der Aufbringung des Haftmittels auf die Haut erreicht eine bestimmte Menge der Feuchtigkeit, die aus der Oberfläche der Haut kommt, das flüssige Polymere in der Arzneimittel-enthaltenden Schicht und hydratisiert das Polymere. Bei der aktuellen Praxis schreiten das Schmelzen des Polymeren und dessen Hydratation unter einem antagonistischen Zustand zwischen beiden fort, und das Polymere wird leichter gelöst oder verflüssigt wegen der Schmelzpunktherabsetzung, und schließlich wird das Ganze eine viskose Flüssigkeit die zur Seite der Membran oder zur Hautoberfläche fließt und sich allmählich darüber ausbreitet. Die Wirkung des Polymeren bei der Steuerung des Fließens und der Diffusion eines Arzneimittels auf der Oberfläche der Haut variiert in Abhängigkeit von der Art des Polymeren, wie in den vorherigen Erklärungen zur Wasserempfindlichkeit erläutert, in erster Linie abhängig vom Molekulargewicht (Schmelzviskosität) des Polymeren und von dessen vorherrschendem hydrophilen oder hydrophoben Gesamtcharakter. Darüber hinaus weicht die Wirkung des Polymeren in Abhängigkeit vom Vorhandensein oder von der Abwesenheit einer Membran über der Polymerkomponente ab.
In jedem Fall besteht eine übliche Tatsache darin, daß die amphiphile Substanz mit sowohl einem hydrophilen Teil als auch einem hydrophoben Teil und einer gewissen Löslichkeit (Affinität) in Wasser sich volumenmäßig vergrößert, so daß sich die Kontaktfläche des hydrophoben Teils mit Wasser auf ein Minimum verringert, und die Substanz zeigt eine Tendenz sich zur Grenzfläche zu bewegen. Das bedeutet, daß die Substanz eine Tendenz zeigt, sich auf einer feuchten Hautoberfläche zu sammeln, und dies läßt einen Molekülgedehnten Zustand vermuten.
(5) Auf der Oberfläche der Haut wird das Arzneimittel verteilt und in die Haut absorbiert mit einer inneren Durchdringungsgeschwindigkeit, woraufhin die schwache Wechselwirkung zwischen jedem Segment der amphiphilen Substanz und dem Arzneimittel, vorgegeben durch dessen sich allmählich verändernde Struktur und Affinität dahingehend wirkt, daß sie die Freisetzung des Arzneimittels in angemessener Weise reguliert. Daher ist der gedehnte Zustand des Polymeren infolge dessen hydrophober Natur vorteilhaft für die Freisetzung einer geringen Menge des Arzneimittels mit hoher Wirksamkeit.
In dieser Stufe wird das Arzneimittel in die Haut absorbiert, während das Polymere nicht absorbiert wird, da das Polymerenmolekül zu groß ist. Im allgemeinen ist davon auszugehen, daß Moleküle mit einem größeren Molekulargewicht als etwa 3000 oder mehr kaum in die Haut absorbiert werden, sogar dann nicht, wenn die Haut mit einem Lösungsmittel ausgelaugt ist, dessen Wirkung so stark ist wie Dimethylsulfoxid (DMSO) usw. Bei der vorliegenden Erfindung haben die Blockpolymeren, die die oben genannte Bedingung erfüllen, vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 2000 bis 5000, und daher werden diese mäßig in eine normale Haut absorbiert und sind außerordentlich sicher.
Niedermolekulare Verbindungen, mit Ausnahme von Kohlenwasserstoffen ohne polare Gruppe, haben im allgemeinen sowohl eine polare Gruppe als auch eine nichtpolare Gruppe im Molekül, und dementsprechend ist eine ausgewogene molekulare Struktur oft bei der molekularen Struktur von Arzneimitteln anzutreffen. Wenn ein Arzneimittel in Form eines Absorbens für die perkutane Verabreichung verwendet wird, ist es wünschenswert, daß das Arzneimittel relativ schwach an ein Polymeres gebunden wird, das eine Grundkomponente mit einer relativ geringen Affinität ist und gleichmäßig dispergiert ist, um einen hohen Wirkungsgrad (Aktivitätskoeffizienten) zu haben, um damit die Freisetzungseffektivität des Arzneimittels zu fördern. Allerdings ist der gewünschte Freisetzungsablauf so auszuwählen, daß die optimale Geschwindigkeit einer anhaltenden Freisetzung des Arzneimittels in Übereinstimmung mit der Stärke des Arzneimittels, dem Alter und dem Zustand des Patienten, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Applikationsort des Haftmittels, dem gewünschten Zeitraum der Freisetzung des Arzneimittels usw. erreicht wird. Die anhaltende Freisetzung des Arzneimittels wird durch verschiedene Faktoren bewirkt, zu denen die Stärke der Bindung zwischen dem Arzneimittel und dem Grundpolymeren gehört, d.i. die schwache intramolekulare Wechselwirkung zwischen diesen, der Dispersionszustand des Arzneimittels in der polymeren Grundkomponente auf molekularer Ebene, der thermische und physiko-chemische Zustand des Polymeren und des Arzneimittels usw.
Wenn die Bindung zwischen dem Arzneimittel und dem Polymeren zu stark ist, zum Beispiel so wie eine koordinative Bindung, eine kovalente Bindung, eine ionische Bindung usw., ist in Betracht zu ziehen, daß das Arzneimittel mit dem Polymeren reagiert und es sich chemisch verändert. Darüber hinaus kann in einem solchen Fall kein hoher Wirkungsgrad erreicht werden. Umgekehrt, wenn diese beiden durch eine zu schwache Bindung, wie eine Wasserstoffbindung oder eine van der Waal's-Bindung verbunden sind, wird die Reaktion des Arzneimittels verhindert und ein gewünschter hoher Grad der Aktivität des Arzneimittels kann erreicht werden. Ohne durch eine Theorie begründet zu sein, ist die Beziehung zwischen den amphiphilen Alkylenoxid-Segmentpolyurethanen zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung und den Arzneimitteln wie folgt zu betrachten:
Die Alkylenoxide haben einen Ether-Sauerstoff, und der Sauerstoff hat eine Affinität zu Wasser, und somit ist dieses Segment hydrophil, was im allgemeinen bekannt ist. Darüber hinaus kann der Sauerstoff eine Wasserstoffbindung mit einem aktiven Wasserstoff bilden, zum Beispiel in Alkylcarbonsäuren (z.B. Oleinsäure usw.), die in polaren Kohlenwasserstoffen oder in höheren Alkoholen auftreten, wobei die Alkylenoxide solubilisiert sind, was ebenfalls bekannt ist, oder im Falle von Arzneimitteln, wo die gleiche schwache Bindung gebildet wird. Dementsprechend ist die perkutane Verabreichung einer geringen Menge von Prostaglandinen (PG), die außerordentlich leicht zu zersetzende Substanzen sind mit einer hohen physiologischen Wirksamkeit, entsprechend der vorliegenden Erfindung möglich. PG's sind ungesättigte Fettsäuren mit einer Hydroxylgruppe und 20 Kohlenstoffatomen, die eine ziemlich starke Polarität aufweisen. Diese sind im allgemeinen leicht löslich in polaren organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Aceton, Chloroform, Ethylacetat usw. und sind in niederpolaren Lösungsmitteln wie Hexan, Petrolether usw. in großem Umfang löslich. Weiterhin sind diese gut löslich in Wasser. PG's sind strukturell aus einem lipophilen Teil und einem hydrophilen Teil zusammengesetzt. Im Hinblick auf die oben genannten Eigenschaften tritt die Bildung einer schwachen Wechselwirkung zwischen den PG's und den Polyalkylenoxidsegmenten wahrscheinlich auf.
Andererseits verändert sich der Grad der Hydrophobität der Alkylenoxide in Abhängigkeit von der Anzahl der Methylen- Kohlenstoffatome darin, obgleich diese hydrophobe Wirkung in den Monomereinheiten nicht bemerkbar ist, und es ist nur nach der Bildung der Polymersegmente durch kontinuierliches Verbinden der Monomereinheiten in linearer Form signifikant. Zusätzlich kann ein sanfter allmählich sich verändernder Hydrophilitäts-Hydrophobitäts-Gradient in dem Polymeren erreicht werden durch Verbinden der benachbarten Segmente der Monomereinheiten, die eine wachsende oder fallende Anzahl von Methylengruppen in Reihe aufweisen. Nachdem ein Arzneimittel dem Polymeren hinzugesetzt wurde, um die Ether- Sauerstoffatome des Polymeren durch eine schwache Bindung mit dem Sauerstoffatom in Form einer molekularen Dispersion, abzusättigen, bildete sich ein Konzentrationsgradient in dispergiertem Zustand des Arzneimittels entlang dem sich allmählich verändernden Gradienten der Segmente des Polymeren heraus. Wenn ein Arzneimittel mit einer starken Lipophilität dem Polymeren zugesetzt wurde, ergibt sich durch die Methylenkette wirksam die molekulare Dispersion des Arzneimittels, und dadurch kann der gleiche Konzentrationsgradient in der molekularen Dispersion gebildet werden. Ein solcher gleichmäßig sich verändernder Hydrophilitäts-Hydrophobitäts-Gradient in dem Polymeren der Position mit einer Affinität einer höchsten Konzentration in Nähe der Segmente, die der Löslichkeitskonstante des Arzneimittels entsprechen. Die Polymeren haben sowohl hydrophile Segmente als auch oleophile Segmente und werden daher als amphiphile hochmolekulare Verbindungen bezeichnet. Weiterhin weisen sie eine molekulare Struktur auf, die stets einem zugesetztem lipophilen Arzneimittel gestattet, sich in Richtung der lipophilen Segmente zu bewegen, und einem hydrophilen Arzneimittel gestattet, sich in Richtung der hydrophilen Segmente zu bewegen.
Obgleich ein Problem auftreten kann infolge der Wechselwirkung zwischen der Esterbindung eines lipophilen Polyestersegments und einem Arzneimittel, kann das Problem in seinem Gehalt begrenzt werden, da der Polyester ein aliphatischer Polyester ist, das Segment für nur einen Block des polynären Blockpolymeren angesehen werden kann und die intramolekulare Kraft wegen des Copolymerisierungseffektes, wie er durch andere Blöcke ausgeübt wird, sich abschwächt. Wegen dieser Faktoren ist die Reaktivität des Polyestersegments mit einem Arzneimittel außerordentlich gering, und daher ruft das Segment keine praktischen Probleme hervor.
Jedes Segment des Polymeren ist geblockt durch die Urethanbindung, und jedes Segment zeigt eine individuelle thermische Bewegung in Abhängigkeit von seiner molekularen Bindungskraft, seinem Molekulargewicht und der intramolekularen Kraft. Daher beginnt die Bewegung des Arzneimittels in Nähe der Segmente eine aktive thermische Beweglichkeit zu zeigen. Die endgültige Schmelztemperatur des Polymeren wird durch die Wechselwirkung der Segmente miteinander bestimmt, und die Schmelztemperatur differiert in Übereinstimmung mit der thermischen Bewegung jedes Segments.
Wie oben ausgeführt, wird die Freisetzung einer Vielzahl von Arzneimitteln eines breiten Bereichs möglich durch die intramolekulare Wechselwirkung zwischen dem Polymeren und dem Arzneimittel, und der auftretende anhaltende Freisetzungsprozeß kann genau und individuell gesteuert werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung besonderer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, sind jedoch in keiner Weise zur Beschränkung des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung ausgelegt.

Beispiel 1

Eine Benzenlösung (20 Masse/Volumen%) von 1 Mol Polypropylenglycol (durchschnittliches Molekulargewicht: 400) wurde mit einer Benzenlösung (20 Masse/Volumen%) von 2 Mol Hexamethylendiisocyanat bei 50 bis 55 ºC für drei Stunden umgesetzt. Danach wurde eine Benzenlösung (20 Masse/Volumen%) eines Produktes, das durch Reaktion von 1 Mol Polytetramethylenglycol (durchschnittliches Molekulargewicht: 650) und 1,05 Mol n-Octadecyldiisocyanat bei 60 bis 70 ºC für drei Stunden erhalten wurde, zu dem erhaltenen Reaktionsprodukt hinzugegeben und weiter bei 50 bis 55 ºC für drei Stunden umgesetzt. Zu dem erhaltenen Reaktionsprodukt wurde eine Benzenlösung (20 Masse/Volumen%) von 1 Mol Polyethylenglycol (durchschnittliches Molekulargewicht: 1000) gegeben und weiterhin bei 50 bis 55 ºC für drei Stunden umgesetzt. Danach wurde das erhaltene Produkt lipophilisiert, um das folgende Polymere zu erhalten.
worin das Polytetramethylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 650 hat;
das Polypropylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 400;
das Polyethylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1000 hat; und
ein Gerüst von Hexamethylendiisocyanat ist.
Ein wachsartiges kristallines Polymeres mit der obigen Strukturformel wurde bei 40 ºC erhitzt, um einen transparentes flüssiges Polymeres mit einer niedrigen Viskosität zu erhalten, und danach wurde Prostaglandin (17 S, 20-Dimethyl-trans-Δ²-PGE&sub1;) diesem hinzugegeben in einer Menge von 0,1 Masse% und bei gutem Rühren. Das Arzneimittel mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 100 ºC war komplett in dem Polymeren gelöst. Diese Lösung wurde auf ein Überzugspapier mit einer Dicke von 220 u als Schicht aufgebracht und bei 5 ºC oder weniger so gekühlt, daß sich das Polymere noch vollständiger verfestigte. Die erhaltene Struktur wurde mit einem Stäbchen von 1,5 cm x 1,5 cm zerstoßen, um ein Grundpolymeres zu erhalten, das etwa 20 mg des Arzneimittels enthielt. Getrennt davon wurde ein 1,2-Polybutadienschaum (Schaumvergrößerung: 3-fach, Dicke: 200 um, Größe: 3 cm x cm) mit geringem Modul hergestellt als Oberflächenüberzugsmaterial, und ein Polyacrylat- Haftmaterial wurde über eine Oberfläche dieses mit einer Dicke von etwa 30 um gezogen. Die Polymerseite des vorher hergestellten Arzneimittel-enthaltenden Grundpolymeren wurde an die Klebefläche der Überzugsmembran angefügt. Die erhaltene Klebestruktur wurde in eine taschenförmige Verpackung aus einer Aluminium-beschichteten, feuchtigkeitsgeprüften Membran gebracht und im Vakuum verschlossen.
Diese wurde für 6 Monate bei 25 ºC oder darunter gelagert, und dann aus der Tasche entfernt. Die Stabilität des Arzneimittels wurde untersucht, und es konnte keine Veränderung festgestellt werden, was als Hinweis dafür dient, daß das Arzneimittel stabil geschützt war, da es gleichmäßig gelöst ist und verfestigt in dem Polymerkristall vorlag. Es konnte kein Austreten des Arzneimittels durch die Oberfläche des Haftmittels festgestellt werden.
Das Abzugspapier wurde von dem Arzneimittel-enthaltenden Polymeren abgezogen, das an die Oberfläche einer menschlichen Haut geheftet wurde. Das Polymere in Kontakt mit der Haut begann die Phase zu verändern, da es durch die Körpertemperatur und die von der Oberfläche der Haut erzeugte Feuchtigkeit sensibilisiert worden war. Das Arzneimittel-enthaltende Polymere war ursprünglich ein weißer Feststoff bei etwa 30 ºC oder darunter und veränderte sich graduell in eine Paste bei 30 ºC oder darüber, und danach schmolz diese rapide in der Weise wie sie durch die Körpertemperatur erwärmt wurde, um eine transparente Flüssigkeit zu werden. Allerdings war die erhaltene Flüssigkeit nicht so flüssig, daß sie frei über die Oberfläche der Haut fließen konnte, sondern sie blieb viskos genug, um an der Haut gut zu haften.
Nach 48 Stunden der Anwendung, wurde die Menge des Arzneimittels, das in dem Grundpolymeren verblieb, mit 15 bis 20 % bestimmt. Da die verbleibende Menge eines in einem üblichen perkutanen Absorbens unter ähnlichen Umständen etwa 70 bis 80 % beträgt, hatte das Haftmittel für die perkutane Verabreichung der vorliegenden Erfindung eine bemerkenswert hohe Wirksamkeit bei der Freisetzung des Arzneimittels auf die Haut.
Als nächstes wurde das Verhalten des Arzneimittel- enthaltenden Polymeren in dem Haftmittel für die perkutane Verabreichung nach der vorliegenden Erfindung mit einem optischen Mikroskop untersucht. Von dem weißen Polymeren erwies es sich, daß es schnell bei etwa 36 ºC schmolz, was die ungefähre Körpertemperatur darstellt, um zu einer transparenten Flüssigkeit zu werden. Nachdem Wasser dieser hinzugesetzt worden war in einer Menge von 1 bis 2 mg/cm².hr,was der etwa zu erwartende Betrag an menschlichem Schweiß ist, wurde gefunden, daß das Polymere eine große Anzahl von Mikrokügelchen in der Grenzfläche zu Wasser bildete, die kräftig in die wäßrige Phase gezogen und darin dispergiert wurden was die Selbstdispersion des flüssigen Polymeren unter Ausnutzung der Grenzflächenenergie bestätigte, nachdem das Polymere über ein schwache Bindung mit dem vorhandenen Arzneimittel gebildet wurde. Die gleiche Erscheinung, so wäre zu erwarten, tritt an der Oberfläche der Haut auf.
In den Mikrokügelchen sind die hydrophilen Polymersegmente als auf die Wassergrenzfläche gerichtet zu betrachten. In Kontakt mit der Haut ist zu erwarten, daß die Mikrokügelchen wegen der an der Oberfläche der Haut vorhandenen Lipide zerbrechen würden, was zu einer Phasenumwandlung führen würde, wobei das vorhandene Arzneimittel, das ein wasserunlösliches gutes Lipid ist mit einem großem Verteilungskoeffizienten, der graduell durch das Corneum der Haut absorbiert würde.

Beispiel 2

Das folgende Polymere wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 1 hergestellt.
worin das Poly-&epsi;-caprolacton ein durchschnittliches Molekulargewicht von 530 hat;
das Polypropylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 400 hat;
das Polyethylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1000; und
ein Gerüst von Hexamethylendiisocyanat darstellt.
Das Polymer mit der obigen Strukturformel hat einen Schmelzpunkt von 36 bis 37 ºC, wie visuell gemessen. 100 mg des Polymeren wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 geschmolzen und 3,333 mg des α-CD-umgebenen 17S,20-Dimethyltrans-Δ²-PGE&sub1; (α-CD ist α-Cyclodextrin) wurde darin vermischt und dispergiert. Das erhaltene Arzneimittel- enthaltende Grundpolymere wurde im Vakuum verschlossen und an einem kalten, dunklen Ort bei 25 ºC über 6 Monate gelagert. Am Ende dieses Zeitraums wurde keine merkliche Veränderung festgestellt. Eine Haftmittelstruktur wurde hergestellt und auf die Oberfläche einer menschlichen Haut in gleicher Weise wie im Beispiel 1 angeheftet. Nach 72 Stunden betrug die Menge des Arzneimittels, das in dem Grundpolymeren verblieben war, 20 bis 30 %, woraus ersichtlich war, daß das Arzneimittel transdermal in hocheffektiver Weise verabreicht wurde, im Vergleich mit üblichen Materialien.
Um den Freisetzungsverlauf des Arzneimittels zu regulieren, wurde die Oberfläche der Polymerkomponente mit einer porösen Membran eines phasengetrennten, vernetzten Gelatine-Dextrans abgedeckt, das mit einem Nylontrikotgewebe in Form eines Siebes (15 um dick) abgedeckt wurde. Dieses wurde ähnlich auf die menschliche Haut aufgeheftet, und der Prozentsatz des verbliebenen Arzneimittels betrug 30 bis 40 % nach 72 Stunden, woraus hervorging, daß der Freisetzungsverlauf dennoch einen relativ gleichmäßigen Gradienten hatte, obgleich der Prozentsatz der Freisetzung um einiges erniedrigt war.

Beispiel 3

Das folgende Polymere wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellt.
worin das Polytetramethylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 650 hatte;
das Polypropylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 400 hatte;
das Polyethylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1000 hatte; und
ein Gerüst von Tetramethylendiisocyanat darstellte.
Ein wachsartiges kristallines Polymeres mit der oben genannten Strukturformel wurde auf 40 ºC erhitzt, wobei man ein transparentes flüssiges Polymeres erhielt mit einer geringen Viskosität. Anschließend wurde das Arzneimittel Prostaglandin E&sub1;-methylester (PEG&sub1;-methylester) diesem hinzugegeben und gut gerührt. Das Arzneimittel war flüssig und wurde leicht gelöst. Nach dem es abgekühlt und verfestigt war, wurde das erhaltene Arzneimittel-enthaltende Polymere als eine Arzneimittel-enthaltende Schicht in dem Präparat mit dem Aufbau gemäß Fig.3 verwendet, in dem die Menge des PEG&sub1;-Methylesters 10 ug betrug, die Menge der Grundkomponente 20 mg und die Fläche der Arzneimittel- enthaltenden Schicht 4 cm² betrug pro "Pflaster". Als eine die Freisetzung steuernde Folie wurde eine reaktivierte Gelatinefolie eingesetzt, die wie unten beschrieben hergestellt wurde.
Eine Zusammensetzung enthielt:
Alkaligelatine 100 Gewichtsteile,
Vernetzungsmittel (Glycerol-Polyglycidylether) 3 Gewichtsteile,
Glycerin 40 Gewichtsteile
Wasser 100 Gewichtsteile
Diese wurde in eine Folie überführt und anschließend bei normaler Temperatur getrocknet. Danach wurde sie bei 60 ºC für 72 Stunden vernetzt, um eine trockene Membran mit einer Dicke von 40 um zu erhalten.
Das auf diese Weise gebildete Haftmittel wurde auf eine menschliche Haut aufgebracht, und nach 72 Stunden wurde der Prozentsatz des freigesetzten Arzneimittels mit 50 bis 55 % gemessen.

Beispiel 4

Das folgende Polymere wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 hergestellt.
worin MPA ein Polyester von 3-Methylpenthan-1,5-diol und Adipinsäure ist und dieses Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1000 hat;
das Polypropylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 750 hat;
das Polyethylenglycol-Segment ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1000 hat; und
ein Gerüst von Hexamethylendiisocyanat darstellt.
Der sichtbare Schmelzpunkt des festen Polymeren mit der oben genannten Strukturformel lag bei etwa 35 ºC. Bei Erhitzen wurde das Polymere eine transparente Flüssigkeit mit einer geringen Viskosität. Diese wurde auf 40 bis 50 ºC erhitzt und das Arzneimittel Testosteron in einer Menge von 0,5 Masseprozent dort hinzugegeben und gut gerührt. Das Arzneimittel hat einen Schmelzpunkt von 153 bis 157 ºC. Die Beobachtung der erhaltenen Mischung mit einem Mikroskop zeigt die vollständige Auflösung des Arzneimittels darin. Anschließend wurde dieses gekühlt und verfestigt, und das erhaltene feste arzneimittelhaltige Polymere wurde als Arzneimittel-enthaltende Schicht in einem Haftmittel mit dem Aufbau gemäß Fig.4 verwendet, in dem die Menge des Testosterons 100 ug betrug, die Menge der Grundkomponente 20 mg und die Fläche der Arzneimittel-enthaltenden Schicht 4 cm² pro "Pflaster" betrug.
Das auf diese Weise gebildete Haftmittel wurde auf eine menschliche Haut aufgebracht und nach 48 Stunden der Prozentsatz des freigesetzten Arzneimittels mit etwa 35 bis 40 % gemessen, was ein relativ hoher Wert ist.

Beispiel 5

Das gleiche Haftmittel (OP-1206/α-CD Pflaster) wie in Beispiel 2, enthaltend das Arzneimittel in einer Menge von 1 mg/kg wie OP-1206 wurde auf die Haut von hypertensiven SHR- Ratten geheftet und der Blutdruck der Ratte wie in Fig.5 aufgeführt gemessen.
Unter den gleichen Bedingungen wurde eine übliche PEG-Salbe auf die Rattenhaut aufgebracht. In diesem Falle wurde die Wirkung nicht aufrechterhalten, obgleich die Blutdruckabsenkung im Anfangsstadium festgestellt wurde. Im Vergleich dazu dauerte die Wirkung des Haftmittels des vorliegenden Beispiels 2 für 24 Stunden oder mehr fort, wodurch die Überlegenheit der anhaltenden Freisetzungseigenschaft des Haftmittels der vorliegenden Erfindung bestätigt wurde.
Wie im Detail oben erläutert haben die Haftmittel der vorliegenden Erfindung eine wärmeempfindliche und wasserempfindliche amphiphile polymere Verbindung als Grundkomponente der Arzneimittel-enthaltenden Schicht, wodurch eine gesteuerte Freisetzung und Verteilung eines Arzneimittels mit hoher Sicherheit und hoher Wirkung für einen langen Zeitraum möglich ist.
Genauer gesagt ist die vorliegende polymere Verbindung eine wärmeempfindliche polymere Substanz, die bei normaler Temperatur ein dauerhafter Feststoff ist und die bei einer Hautoberflächentemperatur bis Körpertemperatur (d.i. in einem Bereich von etwa 30 bis 37 ºC) schmilzt. Dementsprechend bleibt das vorliegende Polymere bei Lagertemperaturen fest, und das Arzneimittel ist gelöst oder dispergiert in dem kristallinen oder nichtkristallinen Polymeren, was eine stabile Lagerung des Arzneimittels darin ohne Freisetzung oder Diffusion in andere Schichten gestattet. Erst nachdem das Haftmittel auf die Haut aufgebracht wurde, beginnt die Freisetzung des Arzneimittels. Daher sind die Haftmittel der vorliegenden Erfindung frei von irgendwelcher zusätzlicher Freisetzung des Arzneimittels unmittelbar nach Aufbringung, und die anfängliche Freisetzung kann gut gesteuert werden.
Zusätzlich kann, da das Grundpolymere eine amphiphile polymere Verbindung umfaßt, eine Vielzahl von flüssigen oder festen oder oleophilen oder hydrophilen Arzneimitteln eines breiten Bereiches in der Polymergrundkomponente gelöst werden. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein universelles perkutanes Verabreichungssystem, das verschiedenen Arzneimitteln mit einer weitgehend unterschiedlichen chemischen und therapeutischen Natur angepaßt sein kann, wie in den gegebenen Beispielen erläutert. Insbesondere ist das System der vorliegenden Erfindung für die perkutane Verabreichung von hochaktiven physiologischen Substanzen geeignet, die außerordentlich leicht durch Wärme oder Wasser zersetzt werden und die instabil sind (zum Beispiel Prostaglandine). Speziell gestattet die vorliegende Erfindung, daß sogar eine geringe Menge eines Arzneimittels einer hochaktiven physiologischen Substanz gelöst oder dispergiert in dem Grundpolymeren gleichmäßig auf molekularer Ebene vorliegt wegen der Wirkung der Polymerblöcke mit einer hoher Affinität auf das Arzneimittel, und daß das Arzneimittel allmählich mit hoher Verfügbarkeit freigesetzt wird. Zusätzlich hat das Grundpolymere seinem Wesen nach eine außerordentlich geringe Reizung, und somit können irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen auf die Minimalgrenze reduziert werden. Entsprechend dem durch das Haftmittel der vorliegenden Erfindung vorgesehenen speziellen System kann die Wechselwirkung auf molekularer Ebene zwischen dem Polymeren und einem Arzneimittel gut gesteuert werden, und darüber hinaus kann die anhaltende Freisetzung eines Arzneimittels mit Hilfe einer angemessenen Steuerungsmembran auf den Haftmitteln frei gesteuert werden.
Während die Erfindung im Detail und unter Bezugnahme auf die spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, ist für den Fachmann klar, daß verschiedenen Veränderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne von ihrer Idee und ihrem Schutzumfang abzuweichen.

Claims

1. Haftmittel für die perkutane Verabreichung, umfassend eine Schicht, die ein biologisch wirksames Mittel und ein wärmeempfindliches und wasserempfindliches amphiphiles Polymeres enthält, das ein Blockpolymeres mit allmählich sich verändernder Hydrophobität-Hydrophilität ist.

2. Haftmittel nach Anspruch 1, worin das verwendete amphiphile Polymere einen Schmelzpunkt von 30 bis 37 ºC hat.

3. Haftmittel nach Anspruch 1, worin das verwendete amphiphile Polymere ein Multi-Blockcopolymeres ist, umfassend ein Reaktionsprodukt eines Alkylenoxid-Polyether- Polyols, eines aliphatischen Polyester-Polyols oder eines aliphatischen Polyether-Polyols und eines Diisocyanates.

4. Haftmittel nach Anspruch 3, worin ein polynäres Blockcopolymeres verwendet wird, das durch die folgende allgemeine Formel (A) dargestellt wird:

worin (S) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) einem Polyalkylen-Segment, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I)

(R&sub1; - O - R&sub1; - O (I)

worin R&sub1; bis RX jeweils eine Alkylengruppe mit 7 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in jeder Gruppe der Reihe R&sub1; bis RX kleiner ist als die Anzahl der Kohlenstoffatome in den vorhergehenden Alkylengruppen der Reihe R&sub1; bis RX, mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome in einer der beiden unmittelbar benachbarten Glieder der Reihen R&sub1; bis RX gleich sein kann und irgendeine Alkylenoxidgruppe, die die Alkylengruppe der Reihe von R&sub1; bis RX enthält, ausgelassen sein kann;

(b) einem aliphatischen Polyester-Segment, das das Reaktionsprodukt einer zweiwertigen Säure mit einem zweiwertigen Alkohol (Alkohol mit zwei Hydroxylgruppen) ist, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (II)

( - R&sub1;' - - R&sub1; - O (II)

worin R&sub1; und R&sub1;', die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylengruppe darstellen, R&sub1; ist eine Alkylengruppe eines zweiwertigen Alkohols, und wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R&sub1; und R&sub1;' größer ist als die Anzahl der Kohlenstoffatome in R&sub2;; R&sub2; bis RX stellen jeweils eine Alkylengruppe dar mit 4 bis 2 Kohlenstoffatomen, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in jeder Gruppe der Reihen R&sub2; bis RX kleiner ist als die Anzahl der Kohlenstoffatome in den vorangegangenen Alkylengruppen der Reihen von R&sub2; bis RX, mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome in einer der zwei unmittelbar benachbarten Glieder der Reihen R&sub2; bis RX gleich sein kann und eine beliebige Alkylenoxidgruppe, die die Alkylengruppe der Reihen von R&sub2; bis RX enthält, ausgelassen sein kann; und

(c) einem Polyester-Segment, das das Reaktionsprodukt eines ringgespaltenen Polymeren eines zyklischen Esters mit einem zweiwertigen Alkohol ist, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (III)

(O - R¹' - - O -R&sub1; - O - - R&sub1;" - O (III)

worin R&sub1;' und R&sub1;", die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Reaktionsprodukt eines ringgespaltenen Polymeren eines zyklischen Esters darstellen, enthaltend 5 Kohlenstoffatome, R&sub1; ist eine Alkylengruppe des zweiwertigen Alkohols, R&sub2; bis RX stellen jeweils eine Alkylengruppe dar mit 4 bis 2 Kohlenstoffatomen dar, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in jeder Gruppe der Reihen R&sub2; bis RX kleiner ist als die Anzahl der Kohlenstoffatome in den vorangegangenen Alkylengruppen der Reihen von R&sub2; bis RX, mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome in einer der zwei unmittelbar benachbarten Glieder der Reihen R&sub2; bis RX gleich sein kann und eine beliebige Alkylenoxidgruppe, die die Alkylgruppe der Reihen von R&sub2; bis RX enthält, ausgelassen sein kann;

und in der allgemeinen Formel (A) stellt -OX eine Gruppe dar, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus RO-, RCOO-,

R-NHCOO- und -ROOCHN- -NHCOO-, worin R eine Alkylgruppe ist mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Vinylgruppe, und eine Isocyanat-Gerüstgruppe darstellt; -OX' ist eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -OCl, -OBr und -OF; l, l', m, n und p, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils eine positive ganze Zahl; und (A), (B) und (C), die gleich oder verschieden sein können sind jeweils eine Isocyanat-Gerüstgruppe.

5. Haftmittel nach Anspruch 4, worin das Polyalkylenoxid- Segment, das durch die Formel (I) dargestellt wird, Polyethylenglycol, Polypropoylenglycol, Polytetramethylenglycol, Polypentamethylenglycol, Polyhexamethylenglycol oder Polyheptamethylenglycol ist; in dem genannten aliphatischen Polyester-Segment, das durch die Formel (II) dargestellt ist, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R&sub1; und R&sub1;' wenigstens 5 beträgt; das genannte Polyester-Segment, dargestellt durch die Formel (III) ein Reaktionsprodukt eines Poly-&epsi;-caprolacton oder Poly-β-methyl-δ-valerolactons und eines Alkylenglycols ist; und die Segmente, dargestellt durch die Formeln (II) und (III) jeweils weiterhin ein Polyalkylenoxid-Teil enthalten, das Polyethylenglycol, Polypropylenglycol oder Polytetramethylenglycol ist.

6. Haftmittel nach Anspruch 5, worin (S) eine lipophile oder hydrophobe Gruppe darstellt.

7. Haftmittel nach Anspruch 1, worin das biologisch aktive Mittel ein Prostaglandin ist.

8. Haftmittel nach Anspruch 7, worin das Prostaglandin 17S,20-Dimethyl-trans-Δ²-PGE&sub1; ist, ein Methylester davon oder eine Cyclodextrin-umgebene Verbindung davon.

9. Haftmittel nach Anspruch 1, das weiter umfaßt eine Oberflächenüberzugsschicht, eine druckempfindliche Haftschicht und eine Unterschicht.

10. Haftmittel nach Anspruch 9, worin die Oberflächenüberzugsschicht 1,2-Polybutadienschaum umfaßt.

11. Haftmittel nach Anspruch 1, das weiterhin eine freisetzungssteuernde Schicht umfaßt.

12. Haftmittel nach Anspruch 11, worin die freisetzungssteuernde Schicht eine wärmeempfindliche und feuchtigkeitsempfindliche reaktivierte Haftmembran ist.

13. Haftmittel nach Anspruch 12, worin die reaktivierte Haftmembran eine Gelatinemembran ist.

14. Verfahren zur Herstellung eines Haftmittels für die perkutane Verabreichung, umfassend das gleichmäßige Verkneten eines wärmeempfindlichen und wasserempfindlichen amphiphilen Polymeren und eines biologisch wirksamen Mittels bei einer Temperatur, die höher liegt als der Schmelzpunkt des Polymeren, und anschließend Aufbringen des erhaltenen Gemisches auf die Oberfläche eine Trägers.

15. Verwendung eines biologisch aktiven Mittels und eines wärmeempfindlichen und wasserempfindlichen amphiphilen Polymeren, das ein Blockpolymeres mit allmählich sich verändernder Hydrophobität-Hydrophilität ist für die Herstellung einer Schicht als Teil eines Haftmittels für die perkutane Verabreichung des Mittels, wenn die Schicht in ausreichendem Kontakt mit der Haut eines Lebewesens gebracht wird.