DE3781400T2

DE3781400T2 - Arzneimittel zur behandlung von augenentzuendung.

Info

Publication number: DE3781400T2
Application number: DE19873781400
Authority: DE
Inventors: John J Boltralik
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Current assignee: Alcon Vision LLC
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1992-12-10
Anticipated expiration: 2007-02-28
Also published as: DE3781400D1; ATE79756T1; DE19775036I2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung ophthalmischer entzündlicher Störungen mit einer Klasse von Steroiden, die den Augeninnendruck nicht nachteilig beeinflussen.
Entzündungshemmende Steroide wie etwa Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason und Fluorometholon sind sehr hilfreich für die Kontrolle eines weiten Bereichs ophthalmischer entzündlicher Zustände. Allerdings bleibt diese Indikation nicht ohne das Risiko einer induzierten Nebenwirkung, die mit dein chronischen Gebrauch dieser Verbindungen in Zusammenhang steht. Diese Nebenwirkung kann sich bei Personen, die auf Steroide reagieren, als erhöhter Augeninnendruck (IOP) manifestieren.
Die oben beschriebenen Auswirkungen können bei den meisten Patienten für eine relativ kurze Behandlungsdauer wie z.B. vier bis sechs Wochen oder weniger im allgemeinen toleriert werden. Die durch diese Verbindungen hervorgerufene Erhöhung des IOP ist jedoch für längere Behandlungszeiten wie etwa ein bis zwölf Monate oder länger im allgemeinen nicht annehmbar. Der mit der kurzzeitigen Verwendung dieser Verbindungen zusammenhängende erhöhte Augeninnendruck kann bei bestimmten Patienten ebenfalls inakzeptabel sein, wie etwa bei Patienten, die bereits unter erhöhtem IOP leiden (z.B. Glaukom-Patienten). Deshalb besteht ein Bedarf an entzündungshemmenden Verbindungen, die zur ophthalmischen Verwendung geeignet sind und keine signifikante IOP- Erhöhung hervorrufen, sowie an einer Methode zur Behandlung ophthalmischer entzündlicher Störungen unter Anwendung derartiger Verbindungen.
Aus der Roten Liste 1985, bezugnehmend auf den Eintrag Nr. 67059 Ophthocortin Medryson, ist auch bekannt, daß 11β-Hydroxy-6α- methyl-4-pregnen-3,20-dion sowie dessen Salze als entzündungshemmende Mittel zur ophthalmologischen Verwendung brauchbar sind. Diese Verbindungen sind in US-Patent 2 968 655 weiter beschrieben.
Ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derartiger Zusammensetzungen bei der Behandlung ophthalmischer entzündlicher Störungen, die zu keinem signifikanten IOP-Anstieg führen oder den IOP tatsächlich stabilisieren oder erniedrigen, wobei das Verfahren darin besteht, die Zusammensetzungen, umfassend eine wirksame Menge eines Steroids der nachstehenden Struktur (I) auf das befallene Auge aufzubringen, wenn Entzündungen kuriert werden sollen:
worin:
X = H oder Halogen;
Y = H&sub2;, H(OH), H(Acyl) oder O;
R¹ = H, CH&sub3; oder Halogen;
R² - Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen;
R³ = H, OAcyl, OAlkyl oder CH&sub3;;
R&sup4; = H oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen; und C&sub6;-C&sub7;
ist eine gesättigte oder eine ungesättigte Bindung.
Die Erfindung macht somit die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Augenentzündungen zugänglich.
Die Verbindungen (I) sind unter anderen in US-Patent 3 947 478 offenbart, das auch deren entzündungshemmende dermatologische Nutzbarkeit offenbart. Die antiinflammatorische Nutzbarkeit dieser Verbindungen als Hautmittel ist zwar bekannt, doch liegt keine Offenbarung vor, die auf die ophthalmische Nutzbarkeit hinweist, d.h., daß die Verbindungen der Formel (I) entzündungshemmende Wirkung am Auge aufweisen und ihre Verwendung den IOP nicht nachteilig beeinflussen. In dieser Hinsicht wurde in der Fachwelt lange nach einem Steroid oder einer Klasse von Steroiden gesucht, die die folgenden Merkmale der Steroide der Formel (I) erfüllen: 1) Ophthalmische entzündungshemmende Wirkung; 2) topische Applizierbarkeit; und 3) keine Erhöhung des IOP.
Besonders bevorzugt ist die folgende Spezies, Vertreter der durch Formel (I) definierten Gattung:
Die Verbindungen der Formel (I) können für die Applikation am Auge in verschiedene Typen ophthalmischer Zubereitungen eingebracht werden. Zum Beispiel können diese Verbindungen kombiniert werden mit ophthalmologisch annehmbaren Konservierungsstoffen, Tensiden, Viskositätsverstärkern, Puffern, Natriumchlorid und Wasser, um eine wäßrige, sterile ophthalmische Suspension zu bilden. Um sterile ophthalmische Salbenzubereitungen herzustellen, wird der wirksame Bestandteil mit einem Konservierungsstoff in einem geeigneten Vehikel wie etwa Mineralöl, flüssigem Lanolin oder Alvolen kombiniert. Sterile ophthalmische Gelzubereitungen können hergestellt werden durch Suspendieren des wirksamen Bestandteils in einer hydrophilen Grundlage, hergestellt aus der Kombination von Carbopol-940 (ein Carboxyvinyl-Polymer, zu beziehen durch B.F. Goodrich Company) gemäß veröffentlichter Zubereitungen für analoge ophthalmische Präparate; es können Konservierungsstoffe und Tonisierungsmittel eingebracht werden. Der gewählte spezielle Zubereitungstyp richtet sich nach verschiedenen Faktoren wie etwa der Art der behandelten Entzündung (z.B. innerlich oder äußerlich) und der Häufigkeit der Verabreichung. Ophthalinische Suspensionen, Salben und Gele sind die bevorzugten Dosierformen. Die Verbindungen sind in diesen Zubereitungen normalerweise in Mengen von 0,05 bis 2,0 Gew.-% enthalten. So werden diese Zubereitungen zur topischen Darreichung je nach Beurteilung des Klinikers 1-3mal pro Tag in mäßigem Überschuß auf die Oberfläche des Auges appliziert. Zwar werden Konservierungsstoffe für Behältnisse mit Mehrfachdosen normalerweise empfohlen, doch ist ihr Vorhandensein nicht kritisch. Für den Einmalgebrauch vorgesehene erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen erfordern überhaupt keine Konservierungsstoffe.
Auch die intracamerale Applikation wird durch die vorliegende Erfindung berücksichtigt, zum Beispiel bei der Chirurgie. Typischerweise enthalten derartige intracameralen Zubereitungen 0,0001 bis 0,05 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der Struktur (I) in einem wäßrigen Vehikel, zum Beispiel einer Dispersion in HEALON (Pharmacia). Einzelheiten zur Verwendung dieser Zubereitungen, die intracameral durch Injektion oder bei der Chirurgie appliziert werden, sind der Beurteilung des Klinikers überlassen und wären angezeigt zur Bekämpfung von Entzündungen der mittleren Augenhaut.

Beispiel 1

Die nachstehend angeführten Zubereitungen veranschaulichen die Dosierformen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Bei diesen Zubereitungen steht die Bezeichnung "Steroid" für irgendeine der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Struktur (I), darunter speziell die Verbindung der Struktur (Ia). Suspension Zusammensetzung % Gew./Gew. Steroid Benzalkoniumchlorid Polysorbate-80 oder Tyloxapol Phosphat-Puffer pH Natriumchlorid Hydroxypropylmethylcellulose Wasser auf 100 Gewichtsteile Salbe Zusammensetzung % Gew./Gew. Steroid Chlorbutanol Methyl- oder Propyl-PHB-Ester Mineralöl Flüssiges Lanolin Alvolen auf 100 Gewichtsteile Gel Zusammensetzung % Gew./Gew. Steroid Carbopol-940 Natriumhydroxid Natriumchlorid Wasser q.s
Die Behandlungsmethode der vorliegenden Erfindung umfaßt das Aufbringen einer entzündungshemmend wirksamen Menge einer Verbindung der Struktur (I) auf das befallene Augengewebe, wenn die Kurierung einer Entzündung angezeigt ist. Der angewandte Dosierbereich richtet sich nach verschiedenen Faktoren wie etwa der Schwere der Entzündung sowie der Wirkungsdauer der speziell angewandten Zubereitung. Im allgemeinen können die vorstehend beschriebenen Zubereitungen topisch appliziert werden, zum Beispiel als Tropfen auf den oberen Augapfel oder als 0,5 - 1 cm Salben- oder Gelstreifen auf den unteren Konjunktivalsack des Auges. Suspensionen werden im allgemeinen 2-4mal täglich angewandt, während Salben oder Gele im allgemeinen einmal oder zweimal täglich appliziert werden. Bei einigen Zuständen wird die Anwendung von Zubereitungen mit Langzeitfreisetzung (z.B. Gele auf Polymer-Basis) einmal täglich zur Schlafenszeit bevorzugt.
Die vorstehend beschriebenen Zubereitungen sind zur Behandlung praktisch aller Arten von Augenentzündungen brauchbar. Diese Zubereitungen sind besonders brauchbar bei der Behandlung von Augenentzündungen bei Patienten, die dazu prädisponiert sind, bei der Behandlung mit einer herkömmlichen Steroid-Verbindung erhöhten Augeninnendruck zu erfahren; diese Klasse Patienten, die schätzungsweise ungefähr 5% der Bevölkerung ausmacht, wird als "Steroid-empfindlich" bezeichnet. Die Zubereitungen sind auch besonders wertvoll bei der Behandlung von Augenentzündungen bei Patienten, die unter Weitwinkelglaukom leiden, da geschätzt wird, daß ungefähr 92% dieser Patienten nach chronischer Steroid-Therapie (d.h., 6 bis 8 Wochen) eine starke Erhöhung des Augeninnendrucks erfahren. Schließlich finden diese Zubereitungen auch spezielle Verwendung bei der Behandlung von entzündetem Augengewebe von Patienten, die prädisponiert sind auf Weitwinkelglaukom oder Augenhypertension.
Die vorliegende Erfindung wurde vorstehend im Zusammenhang mit gewissen bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Jedoch, da Fachleute offensichtliche Abänderungen erkennen werden, ist die Erfindung nicht als darauf beschränkt anzusehen. Die Erfindung wird lediglich durch die folgenden Patentansprüche eingegrenzt.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin:

X H oder Halogen bedeutet;

Y H&sub2;, H(OH), H(Acyl) oder O bedeutet;

R¹ H, CH&sub3; oder ein Halogen-Atom bedeutet;

R² Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen bedeutet;

R³ H, OAcyl, OAlkyl oder CH&sub3; bedeutet;

R&sup4; H und Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen bedeutet;

und C&sub6;-C&sub7; entweder eine gesättigte oder eine ungesättigte Bindung ist,

für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Augenentzündungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I)

ist.

3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Herstellung das Vereinigen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem oder mehreren ophthalmologisch annehmbaren Konservierungsmitteln, Tensiden, Viskositätsverstärkern, Puffern und Natriumchlorid zusammen mit Wasser umfaßt, um eine wäßrige sterile ophthalmische Suspension zu bilden.

4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Herstellung das Vereinigen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Konservierungsmittel in einem geeigneten Vehikel umfaßt, um eine sterile ophthalmische Salbe zu bilden.

5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Herstellung das Suspendieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer hydrophilen Base umfaßt, wobei gegebenenfalls ein oder mehrere Konservierungsmittel oder Tonisierungsmittel eingebracht werden.

6. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in dem Medikament in einer Menge von 0,05 bis 2,0 Gew.-% enthalten ist.