DE3784018T2 - Metallkomplexe von n-acetylglucosaminyl-n-acetylmuramoyl-l-alanyl-d-isoglutaminyl-(l)-mesodiaminopimelyl-(d-amid)-(l)-d-alanyl-d-alanin und ihre verwednung bei der herstellung von arzneimitteln". - Google Patents
Metallkomplexe von n-acetylglucosaminyl-n-acetylmuramoyl-l-alanyl-d-isoglutaminyl-(l)-mesodiaminopimelyl-(d-amid)-(l)-d-alanyl-d-alanin und ihre verwednung bei der herstellung von arzneimitteln".Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue, biologisch aktive Immunoadjuvante, insbesondere neue Metallkomplexe von N-Acetyl-glucosaminyl-N-acetylmuramoyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-(L)-meso-diaminopimelyl-(D-amid)-(-L)-D- alanyl-D-alanin mit zweiwertigen Metallen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
- Es war bekannt (YU-Patent 35 040), daß die submerse Kultivierung der Bakterien Brevibacterium divaricatum NRRL 2311 and Micrococcus glutamicus ATCC 13287 in der Gegenwart von Inhibitoren der Zellenwändebiosynthese Peptidoglykanfragmente ergibt, aus welchen nach erfolgter Inkubierung mit einem Lysozym und Fraktionierung mit Molekularsieben das gut definierte Peptidoglykan-Monomer N-Acetyl-glucosaminyl-N-acetyl-muramoyl-L-alanyl.D- isoglutaminyl-(L)-meso-diaminopimelyl-(D-amid)-(L)-D-alanyl-D-alanin-(Abkürzung PMG), (YU Patentanmeldung P 761/77, AT Patent 362 740; Carbohydr. Res. 110 (1982), 320-325), welches eine signifikante immunostimulierende (Z. Immun.-Forsch. 155 (1979), 312-318;. Periodicum Biologorum 82 (1980); 147-151) und antimetastatische Wirksamkeit, aber praktisch keine Toxizität oder Pyrogenität aufweist (Eur. J. Cancer Oncol. 19 (1983), 681-686; Cancer Immunol. Immunother. 15, (1983), 84-86; Cancer Immunol. Immunother. 18, (1984), 49-53), isoliert wird.
- Es war auch bekannt, daß die Anwesenheit von Metallen bei der Bildung von Metallkomplexen wesentlich die Stabilität, Distribution, Biotransformation, Elimination und andere Merkmale der pharmazeutisch wirksamen Stoffe beeinflußt.
- In der Literatur wurden eingehend die Bildung, Stabilität und Struktur der Metallkomplexe von Peptiden (z. B. Chem. Rev. 82, (1982) 385-426) beschrieben, während für das Peptidoglykan Sacculus aus E. coli K-12 berichtet wurde, daß es aus wäßriger Lösung > 1 um Metall für je 1 mg des trockenen Produktes eliminiert (Can. J. Microbiol. 30, (1984), 204-211).
- Metallkomplexe von N-Acetyl-glucosaminyl-N-acetyl-muramoyl-L-alanyl-D- isoglutaminyl-(L)-meso-diaminopimelyl-(D-amid)-(L)-D-alanyl-D-alanin- wurden gemäß den eigenen Kenntnissen und der Recherchierung der Anmelderin im Stand der Technik noch nicht beschrieben.
- Es wurden nun neue, nützliche Komplexe von N-Acetyl-glucosaminyl-N-acetylmuramoyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-(L)-meso-diaminopimelyl-(D-amid)-(-L)-D- alanyl-D-alanin der Formel
- mit zweiwertigen Metallen aus der Gruppe, enthaltend Cu²&spplus;, Ni²&spplus;, Co²&spplus;, Cd²&spplus; und Zn²&spplus;, im Molverhältnis Ligand : Metall (Ni²&spplus;, Co²&spplus;, Cd²&spplus; und Zn²&spplus;) = 1 : 1 oder Ligand Cu²&spplus; = 2 : 1, welche eine überlegene pharmakologische, spezifisch eine starke immunologische Wirksamkeit aufweisen, gefunden.
- Die neuen erfindungsgemäßen Metallkomplexe der Verbindung der Formel I sind durch Reaktion der Verbindung (I) mit geeigneten wasserlöslichen Salzen der oben angeführten zweiwertigen Metalle in wäßriger Lösung und bei Raumtemperatur erhältlich. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird in den Grenzen von 6 bis 9 mittels Zugabe von wäßrigen Alkalilaugen eingestellt, und anschließend wird die wäßrige Lösung eingeengt und das Produkt wird durch Zugabe eines wasserlöslichen Lösungsmittels und Filtrierung präzipitiert.
- Das Molverhältnis Ligand : Metall beträgt 2 : 1 bei der Herstellung des Cu²&spplus;- Komplexes und 1 : 1 für Zn²&spplus;, Co²&spplus;, Ni²&spplus; oder Cd²&spplus;.
- Die Wirksamkeit der vorliegenden erfindungsgemäßen Komplexe als Immunoadjuvanten wurde an CBA/H Mäusen mittels PFC (Plaque-Forming- Cells) - Technik ermittelt (Jerne et al, in: Cell Bound Antibodies, Whister Institute Press, Philadelphia 1963, S. 109).
- Wie aus den in den folgenden Beispielen dargestellten Daten ersichtlich ist, sind sie pharmakologisch, z. B. immunostimulierend, immunomodulierend und als Immunoadjuvanten wirksam.
- Die vorliegenden, für die Behandlung der immunologischen Insuffizienz und Störungen geeignete Metallkomplexe enthaltenden pharmazeutischen Präparate zur Anwendung in der Veterinär- und Humanmedizin sind nach bekannten Methoden herstellbar und enthalten an sich bekannte Hilfsmittel.
- Das exakte Verabreichungsprotokoll für die hier offenbarten Verbindungen und Präparate sollte den Bedürfnissen des individuellen Patienten und der Art der Behandlung angepaßt werden.
- Die Verabreichung der Injektionsformulierungen der beanspruchten Komplexe wurde mit günstigen Ergebnissen getestet.
- Die vorliegende Erfindung ist durch folgende Beispiele erläutert, welche sie jedoch keineswegs einschränken.
- N-Acetyl-glucosaminyl-N-acetyl-muramoyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-(L)--mesodiaminopimelyl-(D-amid)-(L)-D-alanyl-alanin (PGM) (I) (201,8 mg; 0,2 mMol) wurde in Wasser (10 ml) gelöst; dann wurde die Lösung mit CuCl&sub2;·2H&sub2;O (17 mg; 0,1 mMol) versetzt. Es wurde 1 Stunde gerührt, anschließend mit 0,1 N NaOH auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt und 1 Stunde weitergerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 4 ml eingeengt und das Produkt unter Rühren und Zutropfen von Aceton präzipitiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im hohen Vakuum während 4 Stunden getrocknet.
- Es wurden 200 mg des Cu-Komplexes (90%) erhalten.
- Cu-Analyse: (Atomabsorptionsspektrophotometrische Methode)
- Ber.: 3,05%. Gef.: 3,02%.
- Das Komplex wies eine statistisch signifikante Immunostimulierung auf (143%).
- Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, mit dem einzigen Unterschied, daß mit NiCl&sub2;·6H&sub2;O (48 mg; 0,2 mMol) statt Cu-Chlorid versetzt wurde und daß mit Natriumlauge bis zur Einstellung des pH-Wertes von 7,5 versetzt wurde. Es wurden 222 mg eines hellgrünen Produktes (89%) erhalten. Nl-Analyse: (Polarographische Methode, 0,1 N KCl E1/2 = 1,1 V;
- SCE = saturated calomel electrode)
- Ber.: 5,50 Gef.: 5,42%.
- Das Komplex wies eine statistisch signifikante Immunomodulation auf (205%).
- Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, mit dem einzigen Unterschied, daß mit CoCl&sub2;·6H&sub2;O (48 mg; 0,2 mMol) statt Cu-Chlorid versetzt wurde und daß mit Natriumlauge bis zur Einstellung des pH-Wertes von 8,2 versetzt wurde. Es wurden 200 mg eines hellblauen Produktes (80%) erhalten.
- Co-Analyse: (Polarographische Methode, 0,1 N KCl, E1/2 = -1,25 V; SCE)
- Ber.: 5,52%. Gef.: 5,48%.
- Das Komplex wies eine Immunoadjuvant-Aktivität auf (143%).
- Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, mit dem einzigen Unterschied, daß mit CdSO&sub4;·8/3H&sub2;O (51,3 mg; 0,2 mMol) statt Cu-Chlorid versetzt wurde und daß mit Natriumlauge bis zur Einstellung des pH-Wertes von 8,2 versetzt wurde. Es wurden 175 mg eines weißen Produktes (75%) erhalten. cd-Analyse: (Polarographische Methode, 0,1 N HCl-0,1 N KCl (1 : 25);
- E1/2 = -0,70 V; SCE)
- Das Komplex wies eine Immunoadjuvant-Aktivität auf (98%).
- Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, mit dem einzigen Unterschied, daß mit ZnCl&sub2; (27,3 mg; 0,2 mMol) statt Cu-Chlorid versetzt wurde und daß mit Natriumlauge bis zur Einstellung des pH-Wertes von 7,5 versetzt wurde. Es wurden 160 mg eines weißen Produktes (70%) erhalten.
- Zn-Analyse: (Polarographische Methode, 0,1 N HCl-0,1 N KCl (1 : 25);
- E1/2=-1,25V; SCE)
- Ber.: 6,08%. Gef.: 6,0%.
- Das Komplex wies eine Immunoadjuvant-Aktivität auf (121%).
Claims (7)
1.
N-Acetyl-glucosaminyl-N-acetyl-muramoyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-(L)-meso-diaminopimelyl-(D-amid)-(L)-D-alanyl-D-alanin-Komplex der Formel
mit zweiwertigen Metallen aus der Gruppe, enthaltend Cu²&spplus;, Zn²&spplus;, Co²&spplus;,
Ni²&spplus; und Cd²&spplus;, im Molverhältnis organischer Ligand : Cu²&spplus; = 2:1 und
organischer Ligand : Zn²&spplus; oder Co²&spplus; oder Ni²&spplus; oder Cd²&spplus; = 1:1.
2. Das Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte
zweiwertige Metall Zn²&spplus; umfaßt.
3. Das Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte
zweiwertige Metall Co²&spplus; umfaßt.
4. Das Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte
zweiwertige Metall Ni²&spplus; umfaßt.
5. Das Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte
zweiwertige Metall Cd²&spplus; umfaßt.
6. Das Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte
zweiwertige Metall Cu²&spplus; umfaßt.
7. Die Verwendung des Komplexes nach Anspruch 1 bei der Herstellung von
immunologisch wirksamen Arzneimitteln.
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