DE3786199T2

DE3786199T2 - Artikel fuer die verabreichung pharmakologisch aktiver substanzen.

Info

Publication number: DE3786199T2
Application number: DE19873786199
Authority: DE
Inventors: Bret Berner; Agis Kydonieus; Kishore R Shah
Original assignee: HERCON LAB
Current assignee: HERCON LAB
Priority date: 1986-04-03
Filing date: 1987-03-19
Publication date: 1993-09-23
Anticipated expiration: 2007-03-20
Also published as: EP0251425B1; DE3786199D1; EP0251425A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft allgemein industriell hergestellte Gegenstände zur Verabreichung von pharmakologisch aktiven Substanzen, und zwar transdermal, oral und als Implantat (z. B. als subkutanes Implantat). Die Vorrichtungen bestehen im wesentlichen aus einem Vinylchloridpolymer oder einem Copolymer von Vinylchlorid, das einen Hauptanteil von Vinylchlorid-Monomereinheiten und eine geringe Menge von anderen Vinylmonomereinheiten, z. B. Vinylacetat, und damit innig dispergiert wenigstens eines der pharmakologisch aktiven Mittel und einen Weichmacher enthält. Beispiele von pharmakologisch aktiven Mitteln sind Isosorbiddinitrat, Nicotin, Indomethacin, Clonidin, Glycerintrinitrat, Guanfacin und Prostaglandin. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen ferner Einrichtungen für die gesteuerte Freisetzung und transdermale Verabreichung von solchen pharmakologisch aktiven Mitteln wie Nitroglycerin (z. B. zur Behandlung von Zuständen wie beispielsweise Angina pectoris).

2. Stand der Technik

Viele bekannte industriell hergestellte Gegenstände wurden bereits angegeben für die unter gesteuerter Freisetzung erfolgende Abgabe von verschiedenen Arzneimitteln einschließlich der transdermalen Abgabe von Nitroglycerin. Im allgemeinen sind jedoch verfügbare industrielle Vorrichtungen und vor allem im Stand der Technik genannte Vorrichtungen in bezug auf die Abgaberate einer pharmakologisch aktiven Substanz eingeschränkt.
Die CA-PS 930 668 zeigt einen Verband zur Verabreichung von Arzneimitteln, der ein Trägerelement, einen Kontaktklebstoff und wenigstens ein Reservoir aufweist, das zwischen dem Trägerelement und dem Kontaktklebstoff angeordnet ist. Das Reservoir besteht aus einer systemisch aktiven Arzneimittelformulierung, die in einem Wandelement eingeschlossen ist, wobei das Wandelement aus einem die Arzneimittelfreisetzungsrate steuernden Material gebildet ist. Das Reservoir kann die Form von diskreten Mikrokapseln oder einzelnen Reservoirkammern oder -schichten haben. Das Reservoir kann auch die Form von Wände aufweisenden Behältern mit ein oder mehr inneren, Arzneimittel enthaltenden Kammern sowie von festen Matrizen, durch die ein systemisch aktives Arzneimittel verteilt ist, haben. Die CA-PS zeigt eine große Vielzahl von Materialien, die eingesetzt werden können, um das Reservoir zu bilden. Unter den genannten Materialien befinden sich Siliconkautschuke, hydrophile Polymere von Monoestern einer Olefinsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, weichgestelltes Polyvinylchlorid, weichgestelltes Nylon, Collagen, modifiziertes Collagen, Gelatine sowie Wachse wie Polyethylenwachs, oxidiertes Polyethylenwachs, hydriertes Ricinusöl und dergleichen, wobei die Siliconkautschuke bevorzugt sind.
Ebenso zeigt die US-PS 3 921 636 von Zaffaroni vom 25. Nov. 1975 eine Arzneimittelabgabevorrichtung zum Verabreichen eines Medikaments mit gesteuerter Rate über einen längeren Zeitraum, wobei die Vorrichtung eine Vielzahl von Arzneimittel enthaltenden Reservoiren, die in einer Matrix verteilt sind, aufweist. Die Reservoire und die Matrix sind aus Materialien gebildet, die für den Durchtritt des Arzneimittels durchlässig sind. Die Rate der Arzneimittelpermeation aus dem Reservoir ist niedriger als die Permeationsrate durch die Matrix, so daß die Freisetzung aus dem Reservoir der die Arzneimittelfreisetzungsrate steuernde Schritt ist. So bezieht sich Beispiel 6, Sp. 15, Z. 5-30 der US-PS 3 921 636 auf ein Polyvinylchloridharz, das Weichmacher und Prednisolondinatriumphosphat enthält, wie folgt:
"Eine Arzneimittelabgabeeinrichtung für die gesteuerte orale Verabreichung von wasserlöslichem Prednisolon wird wie folgt hergestellt: Zuerst wird eine Vielzahl von Arzneimittelreservoiren, die poröse diskrete Teilchen von polymerisiertem Poly(vinylchlorid) mit einem Durchmesser von ca. 100 um aufweisen, hergestellt durch Vermischen von 100 g suspensionsfähigem Poly(vinylchlorid)harz mit 50 g Octyldiphenylphosphat und 10 g Prednisolondinatriumphosphat bei Raumtemperatur zu einer klebrigen feuchten Masse. Dann wird die Temperatur des Gemischs auf 80 ºC für ca. 3-7 min unter Rühren erhöht, um trockene, freifließende diskrete Arzneimittelreservoire zu bilden. Die Reservoire werden gleichmäßig in einer Matrix dispergiert durch Vermischen von 50 g Reservoiren, die das Prednisolon enthalten, mit 140 g Polydimethylsiloxan, 10 g Siliconöl und 0,5 g Stannooctoat. Nach Vermischen der Bestandteile wird das Gemisch in Tablettenformen eingebracht und für 30 min aushärtengelassen. Die orale Verabreichung der resultierenden Einrichtung ergibt eine gesteuerte, im wesentlichen konstante Freisetzungsrate von Prednisolonphosphat an den gastrointestinalen Trakt, um einen gleichmäßigeren Blutpegel von Prednisolon über einen längeren Zeitraum zu ergeben, als er erreicht wird, wenn Prednisolonalkohol mittels bekannter Standard- Tabletten verabreicht wird."
Die US-PS 4 150 109 (Dick et al) vom 17. April 1979 mit dem Titel "Devices for Protecting Animals from Ectoparasites" beschreibt und beansprucht folgendes:
Eine verbesserte pestizide Zusammensetzung in einem Tierhalsband zur Kontrolle von Flöhen und Zecken bei Katzen und Hunden, wobei ein Teil des Tierhalsbands aus einer festen Vinyl- oder Vinylidenpolymer-Matrix gebildet ist, in der eine pestizide Zusammensetzung dispergiert ist, wobei die Zusammensetzung im wesentlichen aus folgendem besteht:
(a) 0,5-15 Gew.-% eines ethylenisch ungesättigten Öls, und
(b) einem Gemisch von Diethyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6- pyrimidinyl)thionophosphat und Diethyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidinyl)phosphat, wobei Diethyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidinyl)- thionophosphat 10-90 Gew.-% des Gemischs und Diethyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidinyl)- phosphat 90-10 Gew.-% des Gemischs beträgt."
wobei die "feste Vinyl... matrix" und die Weichmacher wie folgt beschrieben sind:
"Die makromoloekulare Substanz hat bevorzugt ein Gewicht von mehr als 1000; sie ist ausgewählt aus den Homopolymeren und Copolymeren, die erhalten werden auf der Basis von Vinylchlorid, Vinylacetat, Vinylacetalen, Vinylalkohol, Vinylbenzol und Divinylbenzol und Vinylidenchlorid; die Copolymere können zusätzlich weitere Bestandteile wie Ethylen-, Propylen-, Butadien-, Isopren-, Acryl- und Methacryl-Bestandteile enthalten. Bevorzugt ist die makromolekulare Substanz ein Polymer oder Copolymer einer Vinylverbindung wie beispielsweise der Polyvinylhalogenide. Die besonders bevorzugten makromolekularen Substanzen sind Polymere oder Copolymere von Vinylchlorid. Die makromolekulare Substanz enthält bevorzugt ein oder mehr Weichmacher.
Die Weichmacher sind flüssige Ester mit einem Dampfdruck von weniger als 0,0001 mm/Hg bei 25 ºC. Einige nichteinschränkende Beispiele von Weichmachern sind folgende: Diethyl-, Dimethyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Dihexyl-, Dioctyl- und Didecylphthalat, Dibutyl-, Diamyl-, Dinonyl-, Dioctyl- und Didecyladipat, Dipropyl-, Dibutyl-, Dibenzyl- und Dioctylsebacat, Diethyl-, Dipropyl- und Dibutylcitrat, Triphenyl- und Tricresylphosphate und die Triglyceride.
Die bevorzugten Weichmacher sind Dibutylphthalat und Dioctyladipat, die es ermöglichen, eine Anordnung mit guter Flexibilität zu erhalten, auf deren Oberfläche das aktive Prinzip rasch und regelmäßig erscheint."
Ferner wird, wie wohlbekannt ist, Polyvinylchlorid (PVC) niemals für sich verwendet, sondern wird immer mit anderen Bestandteilen vermischt, bevor es verarbeitet wird. Polyvinylchlorid schien ursprünglich ein nicht vielversprechendes Harz zu sein, und zwar wegen seiner thermischen Instabilität und großen Härte. Es wurde dann jedoch entdeckt, daß PVC ein gummiartiges Material bildet, wenn es heiß in hochsiedenden Lösungsmitteln, die als Weichmacher bekannt sind, gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt wird. PVC ist heute in einer Reihe von verschiedenen körperlichen Formen und Typen verfügbar, und seine Herstellung hängt von der gewünschten Form ab. So ist PVC als Vinyllatex, als Dispersionsharz oder als ein Allzweckharz verfügbar. PVC-Latexe sind echte kolloidale Dispersionen von Submikrometer-Teilchen in Wasser, stabilisiert durch ein Tensidsystem, und benötigen Weichmacher, um einen fortlaufenden Flächenkörper zu bilden. Das PVC in Vinyllatex wird durch Emulsionspolymerisation hergestellt.
Dispersionsharze werden durch Emulsionspolymerisation hergestellt und mit Weichmachern vermischt, um eine kolloidale Dispersion zu bilden. Solche Dispersionen sind als Plastisole bekannt und sind leicht handhabbar und ohne weiteres gießfähig. Wenn es auf eine Temperatur von ca. 148-177 ºC erwärmt wird, geht das Plastisol in eine homogene Schmelze über, die bei Abkühlung auf unter 50 ºC in einem zähen flexiblen Produkt resultiert. Die mittels Emulsionspolymerisation hergestellten PVC-Harze sind harte Kügelchen mit Teilchengrößen zwischen ca. 0,05 und 20 um, beispielsweise zwischen 1 und 20 um. Sie sind unfähig, Weichmacher zu absorbieren. Daher ergibt ein Gemisch, das beispielsweise 30 % Weichmacher und 70 % PVC-Harz enthält, eine fließfähige Flüssigkeit, die als "Plastisol" bekannt ist.
Allzweck-PVC-Harze werden durch Massen- und Suspensionspolymerisationsverfahren hergestellt und umfassen den größten Anteil aller hergestellten PVC-Harze, beispielsweise wenigstens 80 % aller PVC-Harze, und werden hauptsächlich eingesetzt, um sogenannte 100 % Vinylerzeugnisse mittels einer Vielzahl von Form- und Extrudiertechniken herzustellen. Für flexible Anwendungen gedachte Harze sollten eine gute Aufnahme von Weichmacher in einem Trockenmischvorgang haben und mehr als 25 % eines Weichmachersystems enthalten. PVC-Verbindungen, die weniger als 25 % Weichmacher enthalten, werden als halbharte Verbindungen bezeichnet. Die mittels Suspensions- und Massenpolymerisation hergestellten PVC-Harze haben Durchmesser von 50-200, beispielsweise 100-150 um und gleichen Schwämmen. Sie können große Weichmachermengen absorbieren, so daß selbst eine PVC-Harzzusammensetzung mit 50 % Weichmacher, 50 % PVC-Harz in einem nichtfließenden festen Material resultieren würde.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen industriell hergestellten Gegenstand anzugeben, der eine erhöhte Abgabekapazität von pharmakologisch aktiven Mitteln gegenüber bekannten industriellen Einrichtungen (transdermalen Einrichtungen, Gegenständen, die zur oralen Verabreichung von pharmakologisch aktiven Mitteln dienen, und subkutanen Implantaten, die verwendet werden, um pharmakologisch aktive Mittel subkutan zu verabreichen) hat, durch Bereitstellen eines Gegenstands, der pharmakologisch aktive Mittel wie Isosorbiddinitrat, Nicotin, Indomethacin, Clonidin, Glyceryltrinitrat, Guanfacin und Prostaglandin direkt aus einer Plastisolharzschicht wirkungsvoll verabreichen kann, wobei das pharmakologisch aktive Mittel in relativ hohen Konzentrationen, beispielsweise von 0,5 bis zu 35 %, eingebaut ist.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht es außerdem, daß die Verabreichung eines pharmakologisch aktiven Mittels wie etwa von Isosorbiddinitrat, Nicotin, Indomethacin, Clonidin, Glyceryltrinitrat, Guanfacin und Prostaglandin durch einen industriell hergestellten Gegenstand erreichbar ist, beispielsweise eine transdermale Abgabeeinrichtung, die Kontakt mit einer relativ kleineren Fläche des Gewebes eines Patienten wie etwa der Epidermis im Fall einer transdermalen Abgabeeinrichtung erfordert.
Somit richtet sich die Erfindung auf einen industriell hergestellten Gegenstand, in den eine weichgestellte Polyvinylchloridharz-Einzelschicht eingebaut ist, zur Verabreichung von phamakologisch aktiven Mitteln transdermal, oral oder mittels eines subkutanen Implantats an einen Patienten, der eine Behandlung für ein Leiden wie beispielsweise Angina pectoris (im Fall des Einsatzes von Materialien wie etwa Nitroglycerin) benötigt. Insbesondere wurde gefunden, daß pharmakologisch aktive Mittel wie Isosorbiddinitrat, Nicotin, Indomethacin, Clonidin, Glyceryltrinitrat, Guanfacin und Prostaglandin in polymerisiertem Polyvinylchloridharz und Weichmacher in hohen Konzentrationen homogen dispergiert sein können; die Zusammensetzung wird zu einer festen Schicht verschmolzen, und die Schicht wird auf das Gewebe eines Patienten (entweder transdermal, oral oder subkutan) aufgebracht, so daß das pharmakologisch aktive Mittel (i) entweder durch die Haut des Patienten oder (ii) durch die Innenhaut des Patienten oder (iii) direkt in den Kreislauf absorbiert wird.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist ein Querschnitt einer bevorzugten Abgabeeinrichtung nach der Erfindung für ein pharmakologisch aktives Mittel.
Fig. 2 ist eine Draufsicht auf einen Materialstreifen gemäß der Erfindung, gesehen von derjenigen Oberfläche, die auf die Haut eines Patienten aufgebracht wird.
Fig. 3 ist eine Draufsicht auf Material gemäß der Erfindung, gesehen von der Oberfläche, die von der auf die Haut eines Patienten aufgebrachten Oberfläche abgewandt ist.
Fig. 4 ist eine vergrößerte schematische Schnittdarstellung einer speziellen Ausführungsform der Erfindung, und zwar einer transdermalen Einrichtung zur gesteuerten Freisetzung eines pharmakologisch aktiven Mittels aus einer weichgestellten Polyvinylchlorid-Monoschicht transdermal durch eine Membran.
Fig. 5 ist eine vergrößerte schematische Schnittdarstellung einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, wobei keine Membran vorhanden ist, um die weichgestellte Polyvinylchlorid-Monoschicht von der Epidermis zu trennen, und wobei pharmakologisch aktives Mittel aus dem weichgestellten Polyvinylchlorid transdermal in den Patienten transportiert wird.
Fig. 6 ist eine Perspektivansicht einer Materialrolle gemäß der Erfindung.
Fig. 7 ist ein Diagramm der Zugfestigkeit (ausgedrückt in psi, wobei 1 psi gleich 7 kPa entspricht) gegenüber dem Prozentsatz von Harz, das entweder Isosorbiddinitrat, Nicotin, Indomethacin, Clonidin, Glyceryltrinitrat oder Guanfacin enthält, insbesondere gemäß der vorliegenden Beschreibung in den noch folgenden Beispielen VIII-XIII.
Fig. 8 ist ein Diagramm, das die Freisetzungsrate von pharmakologisch aktivem Mittel (in ug/cm²/h) gegenüber dem Harz prozentsatz zeigt, und zwar einzeln für Isosorbiddinitrat, Nicotin, Indomethacin, Clonidin, Glyceryltrinitrat oder Guanfacin, insbesondere unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele XIV-XIX.
Fig. 9 ist ein Diagramm der Plasmakonzentration (pg/ml) gegenüber der Zeit, nachgewiesen in einem menschlichen Patienten während der klinischen Untersuchung im Hinblick auf die Zusammensetzung eines Materials, das aus Polyvinylchloridharz, Dioctyladipat-Weichmacher und Prostaglandin besteht, wie speziell in dem folgenden Beispiel XX angegeben ist.
Fig. 10 ist ein Diagramm, das die effektive Abnahme des diastolischen Blutdrucks des menschlichen patienten zeigt, die während des Zeitraums der Pflasteraufbringung beobachtet wurde, wie speziell in Beispiel XX angegeben ist.
Fig. 11 ist ein Diagramm der Abgabe von Nitroglycerin gegenüber der Zeit, resultierend aus dem Einsatz der Formulierung von Beispiel XXI.
Fig. 12 ist das IR-Spektrum von ADMEX , wie es in den Beispielen II-XIX eingesetzt wird.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Nachstehend bedeutet das Symbol R ein eingetragenes Warenzeichen.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben, die transdermale Einrichtungen umfassen, die verschiedene pharmakologisch aktive Mittel enthalten, einschließlich - ohne daß dies eine Einschränkung bedeutet - Indomethacin mit folgender Struktur:
Guanfacin mit folgender Struktur:
Clonidin mit folgender Struktur:
Nicotin mit folgender Struktur:
Isosorbiddinitrat mit folgender Struktur:
Glyceryltrinitrat und Prostaglandin (z. B. Methyl(±)-(11α, 5z (und 5E), 13E, 16R (und 16S)-16-ethenyl-11,16-dihydroxy-9- oxoprosta-5,13-dien-1-oat. Es versteht sich, daß weitere Ausführungsformen im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Die Gegenstände gemäß der Erfindung sind einsetzbar für die transdermale, orale und subkutane Verabreichung von pharmakologisch aktiven Substanzen und weisen ein festes weichgestelltes Polyvinylchlorid in Form einer "Vinylplastisol"- Schicht (die im wesentlichen aus Polyvinylchlorid und einem Weichmacher besteht) zum Kontakt mit der Haut oder einer anderen Membran eines Patienten auf. Die weichgestellte Polyvinylchloridschicht enthält ca. 20 bis ca. 70 Gew.-% eines Polyvinylchloridharzes, das im wesentlichen besteht aus einem Vinylchloridpolymer, das vorherrschend oder vollständig sich wiederholende Vinylchlorid-Monomereinheiten und in einer Menge von weniger als ca. 10 % weitere sich wiederholende Vinyleinheiten, z. B. sich wiederholende Vinylacetateinheiten, enthält; ca. 20 bis ca. 70 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, von ein oder mehr Weichmachern; ca. 0,5 bis ca. 35 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, einer pharmakologisch aktiven Substanz wie etwa Isosorbiddinitrat, Nicotin, Indomethacin, Clonidin, Glyceryltrinitrat, Guanfacin oder Prostaglandin und fakultativ weitere Arzneimittelträger wie etwa Materialien, die die transdermale Penetration beschleunigen, wie noch verdeutlich wird.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die Freisetzungsrate eines aktiven Mittels, das in der weichgestellten Polyvinylchloridschicht gleichmäßig dispergiert ist, in kritischer Weise von dem Anteil des Polyvinylchloridharzes in der Zusammensetzung abhängt; und die Freisetzung folgt einer glockenförmigen Kurve (Fig. 8), deren Maximum im Bereich von 30-50 % PVC-Gehalt auftritt. Dies ist eine unerwartete Feststellung, die bisher nicht bekannt war. Ein solches Freisetzungsverhalten erlaubt maßgeschneiderte Freisetzungsraten eines Mittels aus der Matrix.
Die Reservoirschichten gemäß der Erfindung sind hochflexible und weiche, relativ schwache Materialien mit weniger als 10,5 MPa (1500 psi) (Fig. 7). Dagegen sind die handelsüblichen flexiblen Vinylschichten wesentlich stärkere Materialien mit Zugfestigkeiten in der Größenordnung von 10,5-35 MPa (1500-5000 psi). Der Polyvinylchloridharzgehalt der industriell brauchbaren und verfügbaren flexiblen Vinylschichten reicht von 50-75 %. Solche Materialien haben keine adäquaten Durchdringungseigenschaften, um als geeignete Arzneimittelabgabe-Reservoire zu dienen.
Gemäß Fig. 1 weist die Einrichtung 1 eine feste Plastisol- Monoschicht 2 auf, die Harz, Weichmacher und ein pharmakologisch wirksames Mittel aufweist bzw. daraus besteht, wie nachstehend noch ausgeführt wird.
Eine Formulierung für die Schicht 2 kann ca. 20 bis ca. 70 Gew.-% des Vinylharzes, ca. 20 bis ca. 70 Gew.-% Weichmacherzusammensetzung, ca. 0,5 bis ca. 35 Gew.-% pharmakologisch aktives Mittel, Rest weitere Arzneimittelträger wie etwa Materialien, die das Eindringen in die Haut verbessern, aufweisen. Es wurde gefunden, daß die Substanz 1-Dodecylhexahydro-2H-azepin-2-on (auch als AZONE bekannt) mit der folgenden Struktur:
sowohl als Weichmacher wie auch als ein Mittel wirkt, das die transdermale Penetration von pharmakologisch aktiven Mitteln wie Isosorbiddinitrat, Indomethacin und dergleichen verstärkt, wie weiter unten ausgeführt wird. Aus dem gleichen Grund wirkt N,N-Diethyltoluamid mit der folgenden Struktur:
auf die gleiche Weise wie AZONE .
Beispielsweise bei einer Einrichtung, die zur Behandlung von Angina pectoris geeignet ist, weist daher eine spezielle Formulierung für Schicht 2 ca. 54 % Polyvinylchlorid- bzw. PVC-Harz, ca. 36 % Dioctylphthalat- bzw. DOP-Weichmacher und 10 % Nitroglycerin auf. Zur Herstellung der Schicht 2 werden das PVC und DOP zuerst vermischt. Wegen des explosiven Charakters des Arzneimittels erfolgt dann die Dispergierung des Nitroglycerins in die resultierende PVC/Weichmacher- Formulierung unter kontrollierten Bedingungen.
Die Gegenstände nach der vorliegenden Erfindung einschließlich der transdermalen Einrichtungen wie subkutaner Implantate und oral eingenommener Gegenstände nach der Erfindung weisen eine weichgestellte Polyvinylchloridschicht und ein pharmakologisch aktives Mittel auf, das in der weichgestellten Polyvinylchloridschicht gleichmäßig dispergiert ist, die als ein Reservoir für das pharmakologisch aktive Mittel bezeichnet werden kann. Das Polyvinylchloridreservoir der vorliegenden Erfindung wird aus Polyvinylchloridharz und einem primären Weichmacher für das Harz hergestellt.
Die bei der praktischen Anwendung der Erfindung eingesetzten Polyvinylchloridharze sind solche, die speziell zur Herstellung von Polyvinylchlorid-"Plastisolen" eingsetzt werden, und zwar PVC-Harze, die nach dem wohlbekannten Emulsionspolymerisationsverfahren hergestellt werden, die harte Kugeln einer Teilchengröße zwischen 0,05 und 20 um, etwa zwischen 1 und 20 um, beispielsweise zwischen 1 und 5 um oder zwischen 0,05 und 1 um, sind und die unfähig sind, Weichmacher in größerem Umfang zu absorbieren. Stattdessen benetzt der Weichmacher die Harzteilchen bei Raumtemperatur und dringt erst dann sehr langsam in das Harz ein und solvatisiert es. Wenn diese PVC- Harze mit Weichmachern vermischt sind, etwa als ein Gemisch von 30 % primärem Weichmacher, 70 % PVC-Harz, ergeben sie eine fließfähige Flüssigkeit, die als Plastisol bekannt ist und die dann beispielsweise bei 120 ºC (250 ºF) für etwa 30 s verschmolzen werden kann, um eine feste Polymerschicht zu ergeben.
Somit steht das bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt eingesetzte PVC-Harz im Gegensatz zu den Allzweck-PVC-Harzen, die durch Suspensions- oder Massenpolymerisatsion erzeugt und in Kalandrier- und Extrusionsverfahren eingesetzt werden, die Durchmesser von 50-200 um, etwa 100-150 um haben und wie Schwämme sind. Daher können die Allzweckharze große Mengen Weichmacher absorbieren, so daß auch ein Harz aus 50 % DOP und 50 % PVC in einem nichtfließenden festen Material resultieren würde. Das Molekulargewicht der bei der vorliegenden Erfindung eingesetzten PVC-Harze ist bevorzugt ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts zwischen 80.000 und 250.000, beispielsweise ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 123.000. Ein geeignetes Polyvinylchloridharz ist eines, das von Occidental Chemical Co. unter der Bezeichnung FPC 6338 vertrieben wird und ca. 96 % Vinylchlorid-Monomereinheiten von ca. 4 % Vinylacetat-Monomereinheiten enthält. Somit kann das Polyvinylchloridharz ein Copolymer sein, das bevorzugt wenigstens 90 Gew. -% Vinylchlorid-Monomereinheiten enthält, beispielsweise ein Copolymer auf der Basis von Vinylchlorid und Vinylacetat.
Das Polyvinylchloridharz ist im allgemeinen in der Schicht in einer Menge von 10-75 Gew.-% , bevorzugt 20-70 Gew.-% , bezogen auf das Gesamtgewicht der weichgestellten PVC-Zusammensetzung, vorhanden.
Der bei der Erfindung eingesetzte primäre Weichmacher kann Dioctylphthalat (DOP), Benzylbutylphthalat, Tri-2-ethylhexylmaleat, Dioctyladipat, epoxidiertes Sojabohnenöl, polymere Adipat-Weichmacher, die Polymere von Adipinsäure mit einem Monomer wie Propylenglykol sind und beispielsweise unter der Bezeichnung Drapex 334F von Witco Chemical Corp. erhältlich sind, oder irgendein anderer bekannter primärer Weichmacher für PVC sein, der biologisch akzeptabel ist.
Die übrigen Beispiele von Polyesteradipaten, -glutaraten und -sebacaten sind folgende:
Polyesteradipat P-644;
Polyesterglutarat P-530;
Polyesterglutarat P-540;
Polyesterglutarat P-550;
Polyesterglutarat P-7035;
Polyesterglutarat P-7035M;
Polyesterglutarat P-7046;
Polyesterglutarat P-7092; und
Polyestersebacat P-1070
hergestellt von C.P. Hall Co., 7300 Central Avenue, Chicago, Ill. 60638. Weitere bevorzugte Weichmacher sind diejenigen, die bekannt sind als "Adipat"-Weichmacher, beispielsweise ADMEX 760, das ein hochmolekularer (MW = 8000) Adipatweichmacher ist, hergestellt von der Sherex Division von Nuodex Inc. Im allgemeinen werden Polyesterweichmacher bevorzugt, die Polyester von (i) 1,4-Terephthalsäure und/oder 1,2- Phthalsäure und/oder Adipinsäure mit (ii) Ethylenglykol oder 1,3-Propylenglykol mit Molekulargewichten im Bereich von 4000-10.000 sind.
Ein weiterer bevorzugter Weichmacher, der außerdem als ein Hautpenetrationsverstärker für pharmakologisch aktive Arzneimittel wirkt, die zur transdermalen Abgabe aus Einrichtungen wie denen der Fig. 1, 5 und 6 gedacht sind, ist die Verbindung mit der folgenden Struktur:
die als AZONE von Nelson Research and Development Co. bekannt ist. Die Zusammensetzung, die PVC aufweist, und die Verbindung mit der Struktur:
ist eine neue Stoffzusammensetzung.
Gemische von bekannten Weichmachern können eingesetzt werden.
Der hier verwendete Ausdruck "primärer Weichmacher" bezieht sich auf einen Weichmacher, der für sich eingesetzt werden kann, um eine Weichstellung zu bewirken, und der mit PVC in hohen Konzentrationen wie beispielsweise 150 Teile pro Hundert hochkompatibel ist. Primäre Weichmacher werden "sekundären Weichmachern" gegenübergestellt, die wegen begrenzter Kompatibilität mit PVC nicht für sich eingesetzt werden können. Siehe Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Bd. 23, 3. Aufl., insbesondere S. 913/914, in bezug auf eine Erläuterung von primären und sekundären Weichmachern, worauf hier Bezug genommen wird.
Der primäre Weichmacher ist im allgemeinen in einer Menge von 20-85 Gew.-%, bevorzugt 20-70 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der weichgestellten PVC-Schicht, vorhanden.
Das weichgestellte PVC-Plastisol kann fakultativ weitere Additive oder "Arzneimittelträger" enthalten, die für die praktische Anwendung der Erfindung nützlich sind, beispielsweise Material, das das Eindringen der pharmakologisch aktiven Stoffe in die Haut fördert (z. B. 1,6-Hexandiol und n-Decyloleat), und Verdickungsmittel, z. B. Kieselsäure (bevorzugt "pyrogene" Kieselsäure, beispielsweise AEROSIL , in einer Menge von 1-6 % der Schicht).
Unter Bezugnahme auf Fig. 1 wird ein PVC-Plastisolgemisch, das beispielsweise PVC, DOP und Nitroglycerin enthält, dann mit einer Rate von ca. 2 kg/m² (36 ounces/yd²) auf einen Träger aufgetragen und dann zu einer festen Plastisolschicht 2 verschmolzen. Der Träger kann eine einzige Schicht von Arzneimittel-impermeablem Kunststoff oder anderem Material sein, besteht jedoch bevorzugt aus zwei Schichten 3 und 4. Die Schicht 3 kann MYLAR (aus Ethylenglykol und Phthalsäureanhydrid erzeugter Polyester) mit einer Dicke von ca. 13 um (0,5 mil) sein, und die Schicht 4 kann PVC mit einer Dicke von ca. 100 um (4 mil) sein. Der Träger 3, 4 blockiert im wesentlichen Arzneimitelverluste aus der Plastisolschicht 2 in eine andere als die Richtung der Oberfläche, die im Gebrauch in Kontakt mit der Haut eines Patienten liegt.
Das Plastisolgemisch, das auf den Träger aufgetragen ist, kann zu einem homogenen Feststoff verschmolzen werden durch Erwärmen für eine kurzen Zeitraum von etwa 15-30 s bei einer Temperatur von 137 ºC (250-280 ºF). Die Verwendung eines Plastisols zur Bildung einer festen Schicht 2 ermöglicht die Bildung der Schicht 2 durch Anwendung einer niedrigen Temperatur für einen kurzen Zeitraum und schafft Bedingungen, die die Stabilität der pharmakologisch aktiven Mittel nicht beeinträchtigen.
Ein Streifen von fester Plastisolschicht 2 und Träger 3, 4 wird dann auf eine Kontaktklebstoffschicht 5 kaschiert, die ihrerseits mit einem nichthaftenden Träger 6 versehen ist, der beispielsweise aus Kunststoff, feuchtigkeitsbeständigem Gewebe, Aluminiumfolie usw. besteht.
Außerhalb des Gebrauchs ist die für den Kontakt mit der Haut bestimmte ganze Oberfläche bevorzugt mit einem Trennpapier 7 oder dergleichen abgedeckt, das entfernt wird, um Flächen der Klebstoffschicht 5 und der ein Arzneimittel enthaltenden Plastisolschicht 2 zum Aufbringen auf die Haut eines Patienten freizulegen.
Fig. 2 zeigt eine Draufsicht auf einen Streifen von Material 20 während der Herstellungsphase, in der ein Streifen des Plastisols 2 (Träger 3, 4 nicht gezeigt) auf das Klebstoffband (Träger 6 nicht gezeigt) aufgebracht worden ist. Für die bevorzugte Einrichtung zur gesteuerten Verabreichung von pharmakologisch aktivem Mittel, z. B. Indomethacin, Isosorbiddinitrat, Nicotin, Clonidin, Glyceryltrinitrat, Guanfacin oder Prostaglandin, wird ein Plastisolstreifen mit einer Breite von bevorzugt ca. 2,5 cm (1 inch) auf einen 6,5 cm (2,5 inch) breiten Kontaktklebstoffstreifen aufgebracht.
Fig. 3 ist eine Draufsicht auf einen Streifen des Materials 30 gemäß der Erfindung; auf die von einem Hautkontakt ferne Oberfläche können beabstandete Linien 31 geprägt oder gedruckt sein, so daß der Patient bequem die richtige Menge an Bandeinrichtung abmessen und abschneiden kann, um die verschriebene Tagesdosis zu erhalten. Bei einer Einrichtung zur Verabreichung des pharmakologisch aktiven Mittels wie beispielsweise Nitroglycerin ergibt z. B. ein Segment einer Länge von 2,5 cm (1 inch), das von dem längeren Band abgeschnitten wird (was in einer aktiven Oberfläche von ca. 6,5 cm² (1 square inch) auf der Haut des Patienten resultiert), eine Dosis von ca. 17 mg/24 h; dies wird als verbesserte Abgaberate gegenüber handelsüblichen transdermalen Arzneimittelabgabeeinrichtungen angesehen und stellt außerdem dem Patienten einen Verband zur Verfügung, dessen Oberfläche viel kleiner als bei bisher verfügbaren Einrichtungen ist.
Nach Fig. 4 sind die Bestandteile der Ausführungsform 33 die Trägerschicht 34, eine Reservoirschicht 35, die Vorräte von perkutanem Absorptionsverbesserer und pharmakologisch aktiver Substanz wie etwa Indomethacin enthält, eine Diffusionsmembranschicht 36 und ein Umfangsring 37 von Kontaktklebstoff. Die Diffusionsmembranschicht kann aus einem Polymer bestehen, etwa einem Copolymer von Ethylen und Methylacrylat, wobei das Methylacrylat im Bereich von 2-90 Gew.-% des Polymers liegt, oder aus Gemischen von solchem Copolymer mit Polyethylen niedriger Dichte, Polyethylen hoher Dichte oder linearem Polyethylen niedriger Dichte. Die Kontaktklebstoff-Komponente der Ausführungsform 33 hat die Form eines Umfangsrings. Fakultativ kann die Trägerschicht 34 auch eine halbdurchlässige Membran sein. Weder das pharmakologisch aktive Mittel, etwa Isosorbiddinitrat, noch der Verstärker gehen durch den Ring 37, und er braucht daher für diese Zusammensetzungen nicht durchlässig zu sein. Fakultativ kann der Kontaktklebstoff direkt auf der Membran 36 befestigt sein, und in diesem Fall ist der Klebstoff so ausgewählt, daß er für das aktive Mittel durchlässig ist.
Zweitens ist die Grundfläche, aus der die pharmakologisch aktive Substanz und der Verstärker (z. B. AZONE ) auf die Haut übertragen werden, durch die Diffusionsmembranschicht 36 definiert. Die Trägerschicht ist nicht flach, sondern bildet stattdessen eine Tasche oder eine Vertiefung, in der die Reservoirschicht gehalten wird. Der äußere Rand der Trägerschicht ist mit dem Umfangsring des Kontaktklebstoffs dicht verbunden, wie im einzelnen in der US-PS 4 379 454 vom 12. April 1983 angegeben ist, auf die hier Bezug genommen wird. Ebenso braucht ein Gegenstand im Rahmen der vorliegenden Erfindung keine Matrix aufzuweisen, was in Fig. 5 gezeigt ist, wo der Träger 61 die PVC-Plastisol-Weichmacher-Matrix 62 vollständig umgibt und beispielsweise mit einem Klebstoff fest auf der Haut 63 plaziert ist.
Wie Fig. 6 zeigt, kann die Einrichtung nach der Erfindung zweckmäßig in Form einer Bandrolle 50 vorgesehen sein, von der die erforderliche Tagesdosis vom Patienten abgeschnitten werden kann.
Die Einrichtung kann bei Menschen oder sonstigen Tieren angewandt werden, die fähig sind, Arzneimittel wirkungsvoll durch die Haut zu absorbieren.

BEISPIEL I

Ein Plastisol wurde gebildet durch Vermischen von 54 % eines Polyvinylchloridharzes, das unter der Bezeichnung FPC 6338 von Occidental Chemical Corp. vertrieben wird und eine Teilchengröße zwischen 1 und 5 um hat, 36 % DOP und 10 % Nitroglycerin. Das Produkt wurde auf eine 25-um-Polyesterfolie (MYLAR) aufgetragen und bei 137 ºC (280 ºF) aufgeschmolzen. Das Endprodukt bestand aus 8,8 % Nitroglycerin, 31,8 % DOP, 47,8 % FPC 6338 und 11,6 % Polyester. Dieses Produkt kann zur perkutanen Abgabe von Nitroglycerin verwendet werden.

BEISPIELE II-XIX

BEISPIELE FÜR VERSCHMOLZENES PLASTISOL/ARZNEIMITTELRESERVOIR

Verschmolzene Plastisol/Arzneimittelreservoire mit veränderlichen PVC/Weichmacherverhältnissen wurden hergestellt durch Erwärmen von Gießfolien der das Arzneimittel enthaltenden Plastisole bei 142 ºC (290 ºF) für 60 s. Die eingesetzten Arzneimittel waren Isosorbiddinitrat (ISDN) und Nicotin. AZONE mit der folgenden Struktur:
(eingetragenes Warenzeichen von Nelson Research and Development Co.) und ADMEX (das ein hochmolekularer (MW = 8000) Phthalat-Weichmacher der Sherex Division von Nuodex Inc. ist) wurden als primäre Weichmacher im Fall der ISDN- bzw. der Nicotinreservoire eingesetzt. Die so präparierten Folien waren optisch transparent. Fig. 12 ist das IR-Spektrum von ADMEX 760.
Die Spannungs-Dehnungs-Eigenschaften der Folien wurden unter Anwendung von Standardverfahren bestimmt, wobei ein Instrom Universal-Prüfinstrument (Instrom ist ein Warenzeichen) verwendet wurde. Die Fähigkeit des Reservoirs, das Arzneimittel freizusetzen, wurde bestimmt durch Messen der Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels in einem Fluidmedium (Rezeptorphase), wobei eine bekannte Oberfläche der Arzneimittelreservoirfolie einem Uberschuß der Rezeptorphase bei 31 ºC ausgesetzt wurde. Die Untersuchungen der Lösungsgeschwindigkeit wurden unter Verwendung einer Franz-Diffusionszelle durchgeführt. Die Rezeptorphase für die Nicotinuntersuchung war Citronensäurepuffer mit pH 4,0 (eine wäßrige Lösung, die 1,2 % Citronensäure und 1,1 % Dinatriumhydrogenphosphat enthielt), und diejenige für die ISDN-Untersuchung war eine wäßrige Lösung, die 20 % Polyethylenglykol 400 enthielt. Die Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels wurde aus der Konzentrationsänderung des Arzneimittels in der Rezeptorphase zu verschiedenen Zeitintervallen berechnet. Die Nicotin- und ISDN-Konzentrationen wurden durch UV-Spektroskopie bzw. HPLC- Verfahren bestimmt.

BEISPIELE II-VII

Bei den folgenden Formulierungen (A-F in jedem der Beispiele II-VII) haben die folgenden Ausdrücke die nachstehend angegebenen Bedeutungen:
ISDN: Isosorbiddinitrat, das die oben bereits angegebene Struktur hat.
6338: Ein Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetat-Gehalt von 4,0-4,5 %, hergestellt und vertrieben von Occidental Chemical Corporation unter der Bezeichnung FPC 6338.
GTN: Glyceryltrinitrat
Guan.: Guanfacin mit der oben angegebenen Struktur.
DOP: Dioctylphthalat
HG: 1,6-Hexylenglykol
Cer 140: "Ceraphyl 140" (Wz), n-Decyloleat.
Die übrigen Ausdrücke haben die oben bereits angegebenen Bedeutungen. BEISPIEL II ISDN-FORMULIERUNGEN: AZONE BEISPIEL III NICOTIN-FORMULIERUNGEN: Nicotin ADMEX BEISPIEL IV INDOMETHACIN-FORMULIERUNGEN: Indomethacin AZONE BEISPIEL V CLONIDIN -FORMULIERUNGEN: Clonidin ADMEX BEISPIEL VI GTN-FORMULIERUNGEN: ADMEX BEISPIEL VII GUANFACIN -FORMULIERUNGEN: Guan. Cer 140

Bemerkung:

Das Hexylenglykol verstärkt die transdermale Permeabilität des Guanfacins. Das Cer 140 stellt die Aktivität von Guanfacin im Reservoir ein.

BEISPIELE VIII-XIII

In den folgenden Beispielen haben die chemischen Ausdrücke die oben bereits genannten Bedeutungen.
Fig. 7 zeigt die Zugfestigkeit gegenüber dem Harzprozentsatz für jede der obigen Formulierungen. Die Kurve 70 ist die Kurve für Clonidin. Die Kurve 71 ist die Kurve für Guanfacin. Die Kurve 72 ist die Kurve für Indocin. Die Kurve 73 ist die Kurve für Nicotin. Die Kurve 74 ist die Kurve für Isosorbiddinitrat. Die Kurve 75 ist die Kurve für Glyceryltrinitrat. BEISPIEL VIII ISDN: % HARZ ZUGFESTIGKEIT BEISPIEL IX NICOTIN : % HARZ ZUGFESTIGKEIT BEISPIEL X INDOMETHACIN: % HARZ ZUGFESTIGKEIT BEISPIEL XI CLONIDIN : % HARZ ZUGFESTIGKEIT BEISPIEL XII GTN: % HARZ ZUGFESTIGKEIT BEISPIEL XIII GUAN.: % HARZ ZUGFESTIGKEIT

BEISPIELE XIV-XIX

In den folgenden Beispielen haben die chemischen Ausdrücke die oben bereits angegebenen Bedeutungen. BEISPIEL XIV ISDN: % .HARZ FREISETZUNG BEISPIEL XV NICOTIN: % HARZ FREISETZUNG BEISPIEL XVI INDOMETHACIN: % HARZ FREISETZUNG BEISPIEL XVII CLONIDIN : % HARZ FREISETZUNG BEISPIEL XVIII GTN: % HARZ FREISETZUNG BEISPIEL XIX GUAN.: % HARZ FREISETZUNG
Das Diagramm von Fig. 8 zeigt die Freisetzungsrate in ug/cm²/h gegenüber dem Harzprozentsatz. Die Kurve 80 ist die Kurve für Nicotin. Die Kurve 81 ist die Kurve für Clonidin. Die Kurve 82 ist die Kurve für Guanfacin. Die Kurve 83 ist die Kurve für Isosorbiddinitrat. Die Kurve 84 ist die Kurve für Indomethacin. Die Kurve 85 ist die Kurve für Glyceryltrinitrat.

BEISPIEL XX

TRANSDERMALE ABGABE VON PROSTAGLANDIN AUS ARZNEIMITTELRESERVOIR

KLINISCHE HUMANSTUDIE

I. Arzneimittel:

Prostaglandin (American Cyanamid Co.) Methyl(±)-(11α,5z,(und 5E),13E,16R (und 16S))ethenyl- 11,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dien-1-oat (ein Analogon von prostaglandin E&sub2;).

II. Pharmakologische Aktivität:

blutdrucksenkend

III. Pflasterzusammensetzung:

PVC-Harz 59,7 %
Dioctyladipat 38,2 %
50 % Prostaglandin in Dioctyladipat 2,1 %

IV. Resultate:

A. Die Arzneimittelkonzentration bis zu 500 pg/ml wurde in einem Humanpatienten nachgewiesen (Fig. 9).
B. Eine effektive Abnahme des diastolischen Blutdrucks des Humanpatienten wurde während der Dauer der Pflasteraufbringung beobachtet (Fig. 10).
Die Kurve 90 zeigt die Plasmakonzentration in pg/ml gegenüber der Zeit (h). Die in Fig. 10 mit 101 bezeichnete Kurve zeigt gemittelte Abnahmen des diastolischen Blutdrucks im Sitzen nach Verabreichung der betroffenen Pflasterformulierung an normale Personen in einer Mehrfachuntersuchung (Stichprobenumfang = 15). Die Druckeinheiten sind mmHg, und die Zeiteinheiten sind Stunden.

BEISPIEL XXI

TRANSDERMALE ABGABE VON NITROGLYCERIN AUS ARZNEIMITTELRESERVOIR

KLINISCHE HUMANUNTERSUCHUNG

I. Arzneimittel:

Nitroglycerin (Glyceryltrinitrat)

II. Pharmakologische Aktivität:

Gefäßerweiterungsmittel

III. Pflasterzusammensetzung:

Nitroglycerin 9,6 %
Dioctylphthalat 76,8 %
PVC-Harz 9,6 %
Aerosil (pyrogene Kieselsäure) 4,0 %

IV. Resultate:

Das Pflaster gab ausreichend Nitroglycerin durch die Haut von Humanpatienten ab, um eine Konzentration von 0,1-0,2 ng/ml im Blutplasma über eine Periode von 3 Tagen zu ergeben, wie in Fig. 11 gezeigt ist. Die Kurve 111 bedeutet die Abgabe von Glyceryltrinitrat in ng/ml gegenüber der Zeit (h).

BEISPIEL XXII

IN VIVO TRANSDERMALE ABGABE VON ISOSORBIDDINITRAT (ISDN) AUS ARZNEIMITTELRESERVOIR

I. Arzneimittel:

Isosorbiddinitrat (ISDN)

II. Pharmakologische Aktivität:

Gefäßerweiterungsmittel

III. Pflasterzusammensetzung:

ISDN (50 % auf Latose) 15 %
PVC-Harz 30 %
AZONE 32 %
Isopropylmyristat 20 %
Aerosil (pyrogene Kieselsäure) 3 %

IV. Testprotokoll:

Formulierungen, die 7,5 % ISDN und 0 bzw. 32 % AZONE enthielten, wurden in vivo an Affen getestet. Jede Formulierung wurde für sechs aufeinanderfolgende Tage an zwei Affen getestet. Die Pflaster wurden jeden Morgen fest an dem rasierten oberen Innenarm angebracht und für acht Stunden dort gelassen. Für jeden Testzustand wurden Blutproben von jeweils ca. 3-4 ml aus einem Verweilkatheter, der in die Wadenvene eingesetzt war, entnommen. Blutproben wurden bei 0 (vor der Pflasteraufbringung), 4 und 8 Stunden nach der Dosisgabe entnommen. Die Acht-Stunden-Proben wurden entnommen, bevor die Pflaster entfernt wurden. Die Plasmakomponente wurde durch Zentrifugieren mit 1200 U/min für 5 min sofort von dem Blut getrennt und bei -20 ºC tiefgekühlt. Die Proben wurden dann extrahiert, um Konzentrationen von ISDN und seinen Stoffwechselprodukten Isosorbid-5- mononitrat (5-ISMN) sowie Isosorbid-2-mononitrat (2- ISMN) zu bestimmen.
Nach dem Entfernen der Pflaster wurde die Aufbringstelle mit verdünntem Alkohol gewaschen und sichtgeprüft. Alle Änderungen des Hautzustands (wie etwa Hautrötungen oder Ödeme) wurden nach dem Aufzeichnungssystem von Draze aufgezeichnet. Diese Prüfung wurde nach 30 min und erneut vor dem Aufbringen des nächsten Pflasters wiederholt.

V. Resultate:

Die gemittelten Plasma-ISDN- und -Stoffwechselergebnisse für die Pflaster sind in der Tabelle I gezeigt. Eine Steigerung von 300 % bis 400 % der Plasma-ISDN- Konzentration wurde beobachtet bei Pflastern, die 32 % AZONE enthielten. Ein Höchstwert von 43,8 % ng/ml Plasma-ISDN wurde von 2 Pflastern mit einer Gesamtfläche von 12,5 cm erhalten. Die Daten deuteten jedoch nicht darauf hin, daß eine lineare Steigerung des Plasmaspiegels mit der Fläche des Pflasters eintrat. Im allgemeinen wurde durch eine Verdoppelung der Pflasterfläche der Plasmaspiegel mehr als verdoppelt, und zwar sowohl für ISDN als auch für die Stoffwechselprodukte. TABELLE I - 8 STUNDEN IN VIVO ERGEBNISSE VON ISDN-PFLASTERN AN AFFEN - GEMITTELTE KONZENTRATION (ng/ml) AZONE ANZAHL PFLASTER* *Pflastergröße 6,25 cm²

Claims

1. Gegenstand für die gesteuerte Freisetzung und Abgabe eines pharmakologisch wirksamen Mittels an tierisches Gewebe, wobei der Gegenstand aufweist: eine weichgestellte Polyvinylchloridschicht (2), durch die hindurch das pharmakologisch wirksame Mittel gleichmäßig dispergiert ist, wobei, wenn eine Oberfläche der Schicht (2) mit dem tierischen Gewebe in Berührung ist, das pharmakologisch wirksame Mittel in und durch das Gewebe und von dort in das Kreislaufsystem des Tieres derart absorbiert wird, daß eine wirksame Menge des pharmakologisch wirksamen Mittels innerhalb eines vorgeschriebenen Zeitraums in das Tier absorbiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß die weichgestellte Polyvinylchloridschicht (2) ein Plastisol ist und 20-70 Gew.-% Polyvinylchloridharz, 20-70 Gew.-% Weichmacher und 0,5-35 Gew.-% des pharmakologisch wirksamen Mittels aufweist.

2. Gegenstand nach Anspruch 1, wobei der Weichmacher ein polymerer Weichmacher ist.

3. Gegenstand nach Anspruch 2, wobei der polymere Weichmacher ein Polyadipat ist, das das IR-Spektrum von Figur 12 hat.

4. Gegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form eines langen Streifens (50), wobei die Plastisolschicht (2) Polyvinylchloridharz, einen polymeren Weichmacher oder einen monomeren Weichmacher und das pharmakologisch wirksame Mittel aufweist.

5. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das pharmakologisch wirksame Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Isosorbiddinitrat, Nicotin, Indomethacin, Clonidin, Glyceryltrinitrat, Guanfacin und Prostaglandin besteht.

6. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polyvinylchlorid in einer Menge von 30-60 %, der Weichmacher in einer Menge von 30-60 % und das pharmakologisch wirksame Mittel in einer Menge von 0,5-35 % vorhanden ist.

7. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der ferner aufweist: eine Trägerschicht (3, 4), die die Oberfläche der Plastisolschicht (2), die von der das Gewebe berührenden Oberfläche der Plastisolschicht abgewandt ist, bedeckt, wobei die Trägerschicht (3, 4) eine Barriere bildet, die die Freisetzung des pharmakologisch wirksamen Mittels aus der Oberfläche der Plastisolschicht, die von der das Gewebe berührenden Oberfläche abgewandt ist, blockiert, und eine Einrichtung, um die das Gewebe berührende Oberfläche der Plastisolschicht mit dem tierischen Gewebe in Kontakt zu halten, so daß eine transdermale Absorption des pharmakologisch wirksamen Mittels stattfindet.

8. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Weichmacher eine Verbindung ist, die die folgende Struktur hat:

9. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine die Rate steuernde Membran (36) zur sekundären Steuerung der Freisetzung des pharmakologisch wirksamen Mittels auf wenigstens einer Seite des Gegenstands angebracht ist.

10. Verfahren zum Herstellen eines Gegenstands für die kontrollierte Freisetzung und Abgabe eines pharmakologisch wirksamen Mittels an tierisches Gewebe nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist:

(i) Beimischen eines Weichmachers zu einem Polyvinylchloridharz, um ein Polyvinylchloridharz/Weichmacher- Gemisch zu bilden, wobei das Polyvinylchloridharz durch Emulsionspolymerisation erzeugt wird und harte Polyvinylchloridkugeln einer Teilchengröße zwischen 0,05 und 20 um aufweist, die unfähig sind, Weichmacher zu absorbieren;

(ii) Beimischen eines pharmakologisch wirksamen Mittels zu dem Polyvinylchloridharz/Weichmacher-Gemisch, wobei das resultierende Gemisch die folgende Zusammensetzung hat:

20-70 % Polyvinylchloridharz;

20-70 % Weichmacher; und

0,5-35 % pharmakologisch wirksames Mittel;

und wobei das pharmakologisch wirksame Mittel in dem Polyvinylchloridharz/Weichmacher-Gemisch gleichmäßig dispergiert ist; und

(iii) Formen des resultierenden Gemischs zu einer Schicht (2) aus Polyvinylchloridharz, Weichmacher und pharmakologisch wirksamem Mittel.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Gemisch aus Polyvinylchloridharz, Weichmacher und pharmakologisch wirksamem Mittel, das aus Schritt (ii) resultiert, auf einen Träger (3, 4) aufgebracht und bei einer Temperatur von 120-137 ºC (250-280 ºF) über einen Zeitraum von 15-30 s mit dem Träger (3, 4) verschmolzen wird, wodurch eine Polyvinylchloridschicht/Träger-Schicht gebildet wird, und die resultierende Polyvinylchloridschicht/Träger-Schicht dann auf eine Haftkleberschicht (5) kaschiert wird.