DE3789100T2

DE3789100T2 - Aromatische Derivate und ihre Herstellungsweise.

Info

Publication number: DE3789100T2
Application number: DE3789100T
Authority: DE
Inventors: Atsuo Hazato; Seizi Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-12-26
Filing date: 1987-12-22
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2007-12-23
Also published as: US4990650A; EP0273678A2; EP0273678B1; CA1285573C; EP0273678A3; DE3789100D1; AU613598B2; AU8302387A

Description

1. Bereich der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein aromatisches Derivat, welches als pharmazeutisches Produkt nützlich ist. Insbesondere betrifft die Erfindung ein aromatisches Derivat mit Wirkungen, die für die Therapie von Krankheiten nützlich sind, die durch Stoffwechselprodukte der Arachidonsäurekaskade hervorgerufen werden, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Arachidonsäure wird in verschiedene Leukotriene (LT) in lebenden Körpern durch die Wirkung der Lipoxygenase umgewandelt. Diese Leukotriene haben verschiedene physiologische Wirkungen. Zum Beispiel ist LTB&sub4; an der Chemotaxis-Aktivität von Leukozyten beteiligt, an der Infiltration, der Agglomeration, der Degranulation, der Superoxid-Anion-Produktion, Adhäsionskraft im Blutgefäßendothel usw. und LTC&sub4; und LTD&sub4; zeigen physiologische Wirkungen, wie z. B. Kontraktion der glatten Muskulatur des Krummdarms, dem Atmungsorgansystem, Kontraktion der Hautblutgefäße, Blutgefäßweiterleitungskraft, -depression usw. (The Leukotrienes, A Biological Council Symposium, P.J. Piper, Raven Press (New York)). Derzeit sind Leukotriene, welche diese verschiedenen physiologischen Wirkungen zeigen, bekannt dafür sind, daß sie allergische Krankheiten, wie z. B. Bronchialasthma, eine die Nase betreffende Allergie, Augenentzündungen, allergische Dermatitis usw., auslösen und bei Kreislauf-Organsystemkrankheiten, wie z. B. Ödeme, ischämische Herzkrankheiten, Bluthochdruck, ischämische Störungen der Gehirnfunktion usw., auslösen. Ebenso wurde durch jüngste Studien geklärt, daß eine grobe Menge des LTB&sub4; bei krankhafter Veränderung der Psoriasis gefunden wird, aber es ist nicht ersichtlich, ob LTB&sub4; eine direkte Ursache der Psoriasis ist oder nicht.
Andererseits ist eine grobe Anzahl von entzündungshemmenden Wirkstoffen aus dem Stand der Technik bekannt, welche die Arachidonsäurekaskade inhibieren. Deshalb kann die Inhibierung sowohl der Lipoxygenase als auch der Cyclooxygenase für die Therapie von allergischen Krankheiten und Kreislauforgansystemerkrankungen oder Psoriasis usw., wie oben erwähnt, als auch von damit verbundenen Entzündungen als wirksam angesehen werden. Aus der JP-A-59222438 sind spezifische Naphthalinderivate bekannt, welche eine Lipoxygenase-inhibierende Wirkung aufweisen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Substanzen zu schaffen, welche die Biosynthese von chemischen Mediatoren, welche durch Lipoxygenase und Cyclooxygenase erzeugt werden, inhibieren.
Weitere Zielsetzungen und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ein aromatisches Derivat mit der Formel (I) oder einem Salz hiervon geschaffen:
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, ein Halogenatom oder OR³ repräsentieren, worin R³ ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist; worin A-B eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert und mindestens eine Doppelbindung enthält, oder worin A-B eine schwefel- oder sauerstoffhaltige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert; worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; worin X
repräsentiert; und worin Y ein Wasserstoffatom; einen Alkyl-Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welcher mit Aryl substituiert sein kann; einen Alkenyl-Rest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, welcher mit Aryl oder einem mit mindestens einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-Gruppe substituierten Aryl substituiert sein kann; eine Aryl-Gruppe, welche mit mindestens einem Carboxyl, einem C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl oder einem C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy-Rest substituiert ist; vorausgesetzt, daß, wenn R¹ und R² wie oben definiert sind, die Gruppe -A-B-(CH&sub2;)n-X-Y nicht -CH=CH (CH&sub2;)n-COOR&sup4; repräsentiert, wobei n = 2 bis 4 und R&sup4; Wasserstoff ist; eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe, welche mit Aryl substituiert sein kann; oder ein Aryl repräsentiert.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines aromatischen Derivates mit der Formel (I-A) geschaffen:
worin R¹, R² und n wie oben definiert sind, A gleich -CH=CH- ist, B eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentiert, welche eine Doppelbindung oder ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, worin X'
repräsentiert und Y''ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl repräsentiert; vorausgesetzt, daß die Gruppe -A-B-(CH&sub2;)n-X'-Y'' nicht -CH=CH (CH&sub2;)n-COOR&sup4; repräsentiert, worin n = 2 bis 4 und R&sup4; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist, welches mit Aryl substituiert sein kann; oder Aryl repräsentiert, umfassend die Schritte:
Reagieren lassen einer Verbindung mit der Formel (II):
worin R¹¹ und R²¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder OR³ repräsentieren, worin R³ dasselbe ist, wie zuvor definiert, und R&sup5; einen C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Rest repräsentiert, mit einer Verbindung mit der Formel (III):
OHC-B-(CH&sub2;)n-X'Y' (III)
worin X' und B wie oben definiert sind, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und Y' eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- Gruppe repräsentiert,
in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse, einer Reduktion oder einer Reaktion zur Entfernung von Schutzgruppen.
Die resultierende Verbindung (I-A) kann in die Verbindung (I) umgewandelt werden, in welcher X gleich
ist und Y ein mit Alkoxycarbonyl substituiertes Aryl ist,
durch Umsetzen der Verbindung (I-A), welche eine -COOH- Gruppe als X'Y'' aufweist, mit einem Aminobenzoat H&sub2;N-Ph-COOR, worin R ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl repräsentiert.
Die Verbindung (I-A) kann ebenso in die Verbindung (I) umgewandelt werden, in der X gleich
ist und Y ein C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl-Rest ist, welcher eine Aryl-Gruppe aufweist,
durch Reagierenlassen der Verbindung (I-A), welche eine -COOH-Gruppe als X'Y'' aufweist, mit einem Alkohol, welcher HO-(CH&sub2; m-CH=CH-Ar umfaßt, worin m gleich 0 bis 3 ist und Ar eine Aryl-Gruppe repräsentiert, welche mit einer Carboxyl-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-Gruppe substituiert sein kann.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines aromatischen Derivates mit der Formel (I-B) geschaffen:
worin R¹, R², n, X' und Y'' wie zuvor definiert sind und B eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentiert, welche eine Doppelbindung enthalten kann, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:
Reagierenlassen einer Verbindung mit der Formel (VI):
worin R¹¹ und R²¹ wie oben definiert sind mit einer Verbindung mit der Formel (V):
Z-CH&sub2;-B-(CH&sub2;)n-X'Y' (V)
worin B, n, X¹ und Y¹ wie oben definiert sind und Z ein Halogenatom oder, falls B -CH=CH- repräsentiert, Z eine Acyloxy-Gruppe repräsentiert,
in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse, einer Reduktion oder einer Reaktion zur Entfernung von Schutzgruppen.
Die sich ergebende Verbindung (I-B) kann ferner zu der Verbindung (I) mit einer X-Y-Gruppe, die verschieden ist von denen, die in X'Y'' der Verbindung (I-B) enthalten sind, wie folgt umgewandelt werden.

BESCHREIBUNG EINER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

Die bevorzugten aromatischen Derivate entsprechend der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (I), bei welchen R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen repräsentieren; in denen -A-B- eine Kombination von zwei gleichen oder verschiedenen verbindenden Gruppen repräsentiert, welche aus der aus
-CH&sub2;-S-, -S-CH&sub2;- und bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin n gleich 3 oder 4 ist; worin X
repräsentiert; und worin Y ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-Gruppe, welche mit Carboxyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy substituiert sein kann, oder eine C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl-Gruppe repräsentiert, welche mit Phenyl substituiert ist, welches wiederum mit mindestens einem C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-Rest substituiert sein kann.
In den zuvor erwähnten aromatischen Verbindungen (I) repräsentieren R¹ und R² bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-Gruppe, A in A-B repräsentiert bevorzugt -CH=CH- oder -S-CH&sub2;-, B repräsentiert in A-B bevorzugt -CH=CH-, -CH&sub2;-S-
oder
Ferner gilt bezüglich X-Y, daß, wenn X
repräsentiert, Y bevorzugt Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Aryl, substituiert mit C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, -CH&sub2;-CH=CH-Ar, worin Ar Phenyl oder ein mit mindestens einer C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- Gruppe substituiertes Phenyl repräsentiert; und falls X
repräsentiert, repräsentiert Y bevorzugt C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, welches mit Phenyl substituiert sein kann; oder C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, welches mit Phenyl substituiert ist, von dem Phenyl wiederum mit mindestens einer C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- Gruppe substituiert sein kann; und worin X ein Sauerstoffatom repräsentiert und Y vorzugsweise Wasserstoff repräsentiert; und wenn X
repräsentiert, Y bevorzugt Wasserstoff oder ein Phenyl repräsentiert, welches mit mindestens einer Carboxyl- oder einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert ist.
Bei den vorstehend erwähnten Substituenten umfaßt die C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und t-Butyl; die C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy- Gruppe umfaßt z. B. Methoxy, Ethoxy und Butoxy; wenn die Verbindung (1) eine Carboxyl-Gruppe enthält, kann sie ebenso ein mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Base gebildetes nicht-toxisches Salz sein. Solche Basen können als anorganische Basen z. B. Hydroxide, Carbonate, Bicarbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie z. B. Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium, umfassen. Als organische Basen können beispielsweise eingeschlossen sein primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylamine, wie z. B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin und Triethylamin; primäre, sekundäre oder tertiäre Alkanolamine, wie z. B. Ethanolamine, Diethanolamine und Triethanolamine, Diamine, wie z. B. Ethylendiamin und Hexamethylendiamin; zyklische, gesättigte oder ungesättigte Amine, wie z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, N-Methylmorpholin, Pyridin.
Wenn die Verbindung (I) substituierte Aryl-Gruppen enthält, wie z. B. die Carboxyl-Substituenten an der Aryl- Gruppe, können diese Substituenten bevorzugt in der Ortho- oder Paraposition angeordnet sein.
Die obengenannte Verbindung (I-A) kann durch das Reagierenlassen der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) in Gegenwart einer Base hergestellt werden, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse, einer Reduktion oder einer Schutzgruppen entfernenden Reaktion.
Diese Reaktion (d. h. Wittig-Reaktion) kann durch Zugeben einer Base, wie z. B. NaH, NaNH&sub2;, LiN(i-Pr)&sub2; oder CH&sub3;ONa zu einer Mischung einer Phosphonat-Verbindung (II) und einem Aldehyd (III), ausgeführt werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Tetrahydrofuran (THF), Diglyme, Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO), durchgeführt werden. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1- bis 10mal dessen verwendet, mehr bevorzugt 0,9- bis 1,4mal, was an Äquivalenten benötigt wird, basierend auf der Phosphonat-Verbindung (II), und die Aldehyd-Verbindung (III) wird vorzugsweise in einer Menge vom 0,1- bis dem 10fachen, mehr bevorzugt dem 0,9- bis 1,4fachen, verwendet, bezogen auf ein Äquivalent, basierend auf der Phosphat-Verbindung (II). Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt 0ºC bis 150ºC, mehr bevorzugt 10ºC bis 80ºC. Obwohl die Reaktionszeit sehr stark von den Verbindungen und den anderen Reaktionsbedingungen abhängt, beträgt eine bevorzugte Reaktionszeit ungefähr 10 min bis 24 Std. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, kann das gewünschte aromatische Derivat durch eine konventionelle Nachbehandlung erhalten werden.
Falls gewünscht, kann das resultierende aromatische Derivat einer Hydrolyse, einer Reduktion oder einer Reaktion zur Entfernung von Schutzgruppen unterworfen werden.
Beispielsweise kann, wenn X'Y' in der Formel (III) eine Ester-Gruppe oder eine Acyloxy-Gruppe ist, das resultierende aromatische Derivat in jeder konventionellen Weise hydrolysiert werden, z. B. in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, um das korrespondierende Carbonsäurederivat oder das korrespondierende Alkoholderivat zu erhalten.
Wenn X'Y' in der Formel (III) eine Ester-Gruppe ist, kann das resultierende aromatische Derivat in jeder herkömmlichen Weise reduziert werden. Beispielsweise kann eine solche Reduktionsreaktion in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. LiAlH&sub4;, durchgeführt werden. Auf diese Weise können die korrespondierenden Alkoholderivate erhalten werden.
Wenn R¹¹ und R²¹ in der Formel (II) Alkyloxy-Gruppen sind, kann das resultierende aromatische Derivat leicht in den korrespondierenden Alkohol durch eine bekannte Methode umgewandelt werden, wie dies z. B. beschrieben ist in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, A Wiley-Interscience Publication, John Wiley& Sons, New York, Seite 88 bis Seite 92. Die Isolation und Reinigung der gewünschten Verbindung kann in jeder bekannten Weise erfolgen, z. B. durch Extraktion, chromatographische Trennung oder Umkristallisieren.
Die nicht-toxischen Salze des aromatischen Derivates entsprechend der vorliegenden Erfindung können leicht durch eine Salzbildungsreaktion erhalten werden. Solch eine Salzbildungsreaktion kann durch Reagierenlassen der oben hergestellten Carboxylsäure mit der oben erwähnten Base, wie z. B. Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen, Aluminiumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Ammoniak oder Aminen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die oben erwähnte Verbindung (I-B) kann durch Reagierenlassen der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) in Gegenwart einer Base hergestellt werden, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse, einer Reduktion oder einer Reaktion zur Entfernung von Schutzgruppen.
Die oben erwähnte Reaktion der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) kann durch die Überführung der Verbindung (IV) in ein Anion in Gegenwart einer Base, wie z. B. NaH oder CH&sub3;ONa, bewirkt werden. Beispiele für das Lösungsmittel, das in einer solchen Reaktion verwendet wird, sind Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid, Diethylether und Dioxan. Wenn Z eine Allyloxy-Gruppe und B -CH=CH- (oder ) ist, sollte die Reaktion in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators durchgeführt werden. Beispiele für Pd(0)-Katalysatoren sind verschiedene Palladiumkomplexe, die beispielsweise in Tetrahedron Vol 42, No. 16, Seiten 4361 bis 4401, 1986; Accounts of Chemical Research Vol. 13, No. 11, Seiten 385 bis 393, 1980; und in "Organic Synthesis with Palladium Compounds" J. Tsuji, Springer-Verlag (1980) beschrieben sind. Bevorzugte Palladium(0)-Katalysatoren sind Tetrakis-(triphenylphosphin)-Palladium(0), Bis- [bis-(1,2-diphenylphosphino)-ethan]-Palladium(0) und Bis-[bis-(1,3-diphenylphosphin)-propan]-Palladium(0).
Die Base wird bevorzugt in einer Menge von dem 0,5- bis 10fachen, bezogen auf ein Äquivalent, verwendet, bevorzugt stöichiometrisch 1 Mol Äquivalent, basierend auf der Thiol-Verbindung (IV). Die Verbindung (V) wird bevorzugt in einer Menge von dem 0,1- bis 5fachen, weiter bevorzugt dem 0,7- bis 1,5fachen, basierend auf der Thiol-Verbindung (IV), verwendet. Wenn der Palladium-Katalysator verwendet wird, wird der Katalysator bevorzugt in einer Menge des 0,001- bis 1fachen, weiter bevorzugt des 0,01- bis 0,2fachen, ausgedrückt in Äquivalenten, basierend auf der Thiol-Verbindung, verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise -30ºC bis 200ºC, weiter bevorzugt 0ºC bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 10 min bis 100 Std., weiter bevorzugt 1 bis 24 Std.
Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, kann das gewünschte aromatische Derivat über eine konventionelle Nachbehandlung erhalten werden und - falls gewünscht - kann das resultierende aromatische Derivat einer Hydrolyse, einer Reduktion oder einer Reaktion zur Entfernung von Schutzgruppen unterworfen werden. So kann die gewünschte Verbindung erhalten werden. Wenn die resultierende Verbindung eine Carbonsäure ist, kann die Carbonsäure zu dem korrespondierenden nicht-toxischen Salz in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, umgewandelt werden.
Spezifische Beispiele der aromatischen Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
(1) 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7 -octen-1-ol
(2) 3,4-Dimethoxy-zimtsäure-ester von (1)
(3) 3,4-Dimethoxyzimt-alkoholester von 8-(2-Naphthyl)- 5,6-trans-5,6-methano-7 -octensäure
(4) Anthranylsäureamid von 8-(2-Naphthyl)- 5,6-trans-5,6-methano-7 -octensäure
(5) p-Aminobenzoesäureamid von 8-(2-Naphthyl)- 5,6-trans-5,6-methano-7 -octensäure
(6) Methylester von (4)
(7) Methylester von (5)
(8) Natriumsalz von (5)
(9) Natriumsalz von (5)
(10) Kaliumsalz von (4)
(11) Kaliumsalz von (5)
(12) 4-(3-(2-Naphthyl)-2E-propenylthio)-butansäure
(13) 8-(2-Naphthyl)-5 ,7 -octadiensäure
(14) 4-(5(2-Naphthylvinyl)-2-thiophen)-butansäure
(15) 7-(2-Naphthylthio)-5 -heptensäure
(16) 7-(2-Naphthylthio)-5,6-trans-5,6- methanoheptansäure
(17) 4-(5-(2-Naphthylthiomethyl)-2-thiophene)-butansäure
(18) 8-(6-Methoxy-2-naphthyl)-5,6-trans-5,6- methano-7 -octensäure
(19) 4-(3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2 -propenylthio)butansäure
(20) 8-(6-Methoxy-2-naphthyl)-5 ,7 -octadiensäure
(21) 4-(5-(6-Methoxy-2-naphthylvinyl)-2-thiophene)butansäure
(22) 8-(6,7-Dimethoxy-2-naphthyl)-5,6-trans-5,6- methano-7 -octensäure
(23) 4-(3-(6,7-Dimethoxy-2-naphthyl)-2 -propenylthio)-butansäure
(24) 8-(6,7-Dimethoxy-2-naphthyl)-5 ,7 -octadiensäure
(25) 4-(5-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylvinyl)-2- thiophene)-butansäure
(26) 7-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylthio)-5 -heptansäure
(27) 7-(2-Naphthylthio)-5,6-trans-5,6- methanoheptansäure
(28) Methylester von (12)-(27)
(29) Natriumsalze von (12)-(27)
(30) Kaliumsalze von (12)-(27)
(31) 3,4-Dimethoxyzimtalkoholester von (12)-(27)
(32) Anthranylsäuremethylamide von (12)-(27)
(33) p-Aminobenzoesäuremethylamide von (12)-(27)
Im Falle der Verbindungen (18) und (22) fallen die freien Säuren, deren Methylester und Natrium- und Kaliumbereiche außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung.
Das so erhaltene aromatische Derivat gemäß der vorliegenden Erfindung zeigte Inhibitor-Aktivität gegen Lipoxygenase und hatte Anti-SRS-A-Aktivität.
Demzufolge ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung nützlich für die Therapie oder Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie z. B. Bronchialasthma, Allergien die Nase betreffend, allergische Augenentzündungen und allergische Hauterkrankungen, Erkrankungen des Kreislauforgansystemes, wie z. B. Ödeme, ischämische Erkrankungen, Hochdruck und ischämische Gehirnfunktionsstörungen, Erkrankungen, wie z. B. Psoriasis und durch Viren erzeugte Krankheiten.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird jetzt weitergehend beschrieben durch die folgenden Beispiele und Auswertungsbeispiele, ist jedoch in keiner Weise darauf beschränkt. Beispiel 1: Synthese von 8-(2-Naphthyl)-5,6- trans-5,6-methano-7E-octen-1-ol
Eine Menge von 5 ml einer Etherlösung von 208 mg (0,74 mmol) der Carbonsäure (1) wurde tropfenweise zu einer 5 ml Ethersuspension von 57 mg (1,5 mmol) von LAH unterhalb von 0ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wäßriges Na&sub2;SO&sub4; wurde zugegeben und die organische Phase wurde durch Dekantieren entnommen, getrocknet, konzentriert und danach der Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan: AcOEt = 1 : 1) unterzogen, um 191 mg (97%) des Alkohols (2) zu erhalten.
NMR (δ ppm, CDC1&sub3;, 60 MHz) 0,5-1,8 (m, 10H), 3,5 (m, 2H), 5,7 (dd, 1H, J = 16,0, 8,0 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,0-7,7 (m, 7H). Beispiel 2: Synthese von Methyl-anthranylat-amid der 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7E-octensäure
Eine Menge von 4 ml einer methanolfreien Methylenchlorid-Lösung von 200 mg (0,71 mmol) der Carbonsäure (1) wurde hergestellt und 1 ml der Methylenchlorid-Lösung von 108 mg (0,71 mmol) von Methylanthranylat wurde hierzu zugegeben, und die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, gefolgt von der Addition von 149 mg (0,72 mmol) von DCC (1,3-Dicyclo-hexylcarbodiimid). Die Mischung wurde bei 0ºC während 1,5 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur während 4,5 Std. Ferner wurden 108 mg von Methylanthranylat und 300 mg (1,4 mmol) von DCC zugegeben, und die Mischung wurde während 2 Tagen gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschlossen, und das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat gewaschen, dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, gefolgt von einer Silicagel-Chromatographie (Hexan: Ethylacetat = 8 : 1), um 90 mg des Säureamidderivats (3) zu ergeben.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 60 MHz) 0,6-2,2 (m, 8H), 2,2-2,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,7 (dd, 1H, J = 16,0, 8.0 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,8-7,7 (m, 10H), 7,8 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0), 8,55 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0)
IR (cm&supmin;¹, rein) 3300, 3280, 3000, 2950, 1700 (Schulter), 1685, 1640, 1610, 1585, 1525, 1450, 1310, 1260, 1240 Beispiel 3: Synthese von Methyl-p-aminobenzoat-amid der 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7E-octensäure
Eine trockene methanolfreie Methylenchlorid- (2 ml)-Lösung von 100 mg (0,36 mmol) der Carbonsäure (1) wurde auf -20ºC unter Stickstoffgas gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 53 ul (0,38 mmol) an Triethylamin und 40 ul (0,37 mmol) von Pivaloylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde bei -20ºC während 1 Std. gerührt. Zu dieser Mischung wurden 2 ml einer trockenen Methylenchlorid-Lösung von 54 mg (0,36 mmol) von Methyl-p-Aminobenzoat zugegeben, gefolgt von Rühren bei -20ºC während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 18 Stunden. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschlossen und das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem NaHCO&sub3;, KHSO&sub4; und NaCl gewaschen und getrocknet, gefolgt durch Konzentrieren. Das Konzentrat wurde nachfolgend der Silicagel- Chromatographie unterworfen (Hexan:Ethylacetat = 4 : 1), um 110 mg (75%) des Säure-amidderivats (4) zu erhalten.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 60 MHz) 2,2-2,6 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,7 (dd, 1H, J = 1,60 Hz), 6,55 (d, 1H, 16,0 Hz), 7,09 (m, 11H) Beispiel 4: Synthese von p-Aminobenzoesäureamid der 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7E-octensäure
Eine Menge von 40 mg (0,097 mmol) des Amidesters (4) wurde in Methanol (1 ml) und THF (3 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt und 2 ml von 4 N LiOH wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde während 5 Std. gerührt und dann für zweieinhalb Tage bei 4ºC stehengelassen. Die Mischung wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem NaCl gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 38 mg (quantitativ) der Carbonsäure (5) zu ergeben.
NMR (δ ppm, Deutero-aceton, 60 MHz) Deutero-MeOH 0,6-2,6 (m, 2H), 5,7 (dd, 1H, J = 16,0, 8,0), 6,55 (d, 1H, 16,0 Hz), 7,0-8,0 (m, 11H) Beispiel 5: Synthese von 3,4-Dimethoxyzimtalkoholester der 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7E-octensäure
Zu 2 ml einer methanolfreien, trockenen Methylenchlorid-Lösung von 51 mg (0,18 mmol) der Carbonsäure (1) wurden 4 ml einer Methylenchlorid-Lösung von 50 mg (0,26 mmol) des 3,4-Dimethoxyzimtalkohols zugegeben und nachfolgend wurden 2,5 mg (0,02 mmol) von Dimethylaminopyridin (im folgenden DMAP) und 64 mg (0,3 mmol) an DCC zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktion wurde abgeschlossen durch die Zugabe von Wasser, und das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem KHSO&sub4; und wäßrigem NaCl gewaschen, dann getrocknet, konzentriert und der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, um 81 mg (98%) des Esters (6) zu ergeben.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 60 MHz): 0,5-2,1 (m, 8H), 2,1-2,6 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,65 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 5,7 (dd, 1H, J = 16,0, 8,0 Hz), 5,95 (d, t, 1H, J = 16,0, 5,0 Hz), 6,4 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,0-7,7 (m, 7H)
IR (cm&supmin;¹, rein, CDCl&sub3;) 3000, 2950, 1735, 1700, 1650, 1600, 1515, 1460, 1420, 1240 Beispiel 6: Synthese von 3,4-Dimethoxyzimtsäureester des 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7E-octen-1-ol
Zu einer Lösung von 57 mg (0,21 mmol) des Alkoholderivats (2) und 44 mg (0,21 mmol) von 3,4-Dimethoxyzimtsäure in methanolfreiem, trockenem Methylenchlorid (4 ml) wurden 2,5 mg (0,02 mmol) an DMAP gegeben, und die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt. Dann wurden 62 mg (0,3 mmol) DCC zugegeben, und die Mischung wurde bei 0ºC während 1,5 Std. und dann bei Raumtemperatur während 16 Std. gerührt. Ferner wurden 60 mg (0,29 mmol) 3,4-Dimethoxyzimtsäure und 60 mg DCC zugegeben, und die Mischung wurde weiter bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde die organische Schicht mit wäßrigem KHSO&sub4; und wäßrigem NaCl gewaschen, getrocknet, konzentriert und einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen, um 76 mg des Esterderivats (7) (78%) zu ergeben.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 60 MHz) 0,5-1,8 (m, 10H), 3,85 (s, 6H), 4,1 (m, 2H), 5,7 (dd, 1H, J = 16,0 Hz, 8,0 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,5-7,1 (m, 3H), 7,1-7,8 (m, 8H)
IR (cm&supmin;¹, rein) 2950, 2850, 1735, 1700, 1630, 1600, 1510, 1460, 1420, 1260 Beispiel 7: Synthese von Methyl-4-(3-(2-Naphthyl)-2E- propenylthio)-butanoat
Zu 2 ml einer trockenen THF-Lösung von 160 mg (0,64 mmol) Dimethyl-2-naphthylmethyl-phosphonsäure wurden 3,2 ml (0,64 mmol) einer 0,2 M THF-Lösung von Lithium-Dicyclohexylamid und 5 Minuten später 2 ml einer THF-Lösung von 113 mg (0,64 mmol) Methyl-6-formyl-5- thiahexanoat zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während eines Tages. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von wäßrigem NH&sub4;Cl vervollständigt und das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem NaCl gewaschen, getrocknet, konzentriert und der Silicagel-Chromatographie (Hexan: Ethylacetat = 4 : 1) unterworfen, um 37 mg (19%) des gewünschten Produktes (8) zu ergeben.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 60 MHz 1,6-2,6 (m, 6H), 3,2 (d, 2H, J = 6,0 Hz) 3,6 (s, 3H), 6,0 (1H, dt, J = 16,0 Hz, 6,0 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,0-7,7 (m, 7H)
IR (cm&supmin;¹, rein) 2950, 1735, 1600, 1505, 1430, 1360 Beispiel 8: Synthese von Methyl-4-(5-(2-Naphthyl-vinyl- 2-thiophen)-butanoat
Zu 2 ml einer DMF-Lösung von 250 mg (1 mmol) Dimethyl-2- naphthylphosphonat und 212 mg (1 mmol) Methyl-4-(5-formyl-2-thienyl)-butanoat wurde 1 ml einer DMF-Lösung von 212 mg einer 28%igen Methanol-Lösung von CH&sub3;ONa zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 1 Std.
Die Reaktion wurde durch die Zugabe von wäßrigem NH&sub4;Cl vervollständigt und das Reaktionsprodukt wurde extrahiert mit Ethylacetat. Das Rohprodukt wurde der Silicagel-Chromatographie unterworfen (Hexan: Ethylacetat = 7 : 1), um 220 mg (68%) des gewünschten Produktes (9) zu ergeben.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 1,8-2,5 (m, 4H), 2,5-2,9 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,4-7,7 (m, 11H) Beispiel 9: Synthese von Methyl-8-(2-naphthyl)-5E,7E-octadienoat
Zu 2 ml einer trockenen THF-Lösung von 160 mg (0, 64 mmol) Dimethyl-2-naphthylmethyl-phosphonat wurden 3,2 ml (0,64 mmol) einer 0,2 M THF-Lösung von Lithium- Diisopropylamid (LDA) und 5 Minuten später 2 ml einer THF-Lösung von 100 mg (0,64 mmol) Methyl-6-formyl- 5 -hexensäure zugegeben, gefolgt durch Rühren bei Raumtemperatur während eines Tages. Die Reaktion wurde vervollständigt durch die Zugabe von wäßrigem NH&sub4;Cl, und das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem NaCl gewaschen, getrocknet, konzentriert und der Silicagel-Chromatographie unterworfen (Hexan: Ethylacetat = 4 : 1), um 73 mg (41%) des gewünschten Produktes (10) zu ergeben.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;) 1,5-2,5 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 5,4-6,8 (m, 4H), 7,0-7,8 (m, 7H) Beispiel 10: Synthese von 7-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylthio)-5,6-trans-5,6-methano-hexansäuremethylester
Zu 4 ml einer DMF-Lösung von 71,2 mg (0,32mmol) 6,7-Dimethoxy-2-mercaptonaphthalen wurden 15 mg (0,37 mmol) NaH (60% in Öl) unter Stickstoff zugegeben, gefolgt von Rühren bei Eiskühlung, und 4 ml einer DMF-Lösung von 76 mg (0,32 mmol) 7-Bromo-5,6-trans-5,6-methano-hexansäuremethylester wurden zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 2 Tagen. Ethylacetat und Wasser wurden zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Das resultierende ölige Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Ethylacetat: Hexan = 10 : 1-7 : 1), um 72,8 mg (60%) des gewünschten Produktes (12) zu ergeben.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;); 0,2-1,0 (m, 4H), 1,1-1,4 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H, 3,98 (s, 6H), 7,0-7,6 (m, 5H)
¹³C·NMR (6 ppm, CDCl&sub3;); 12,9, 18,2, 19,4, 24,7, 33,1, 33,7, 39,6, 51,3, 55,8, 105,8, 106,2, 126,3, 126,6, 126,7, 127,4, 129,5, 131,9, 149,3, 149,8, 173,8 Beispiel 11: Synthese von 7-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylthio)-5-hexensäuremethylester
Zu 500 mg (2,27 mmol) 6,7-Dimethoxy-2-mercaptonaphthalen in THF-(10 ml)- und DMF-(7 ml)-Lösung wurden 100 mg (2,5 mmol) NaH (60%ig in Öl) unter Stickstoff zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 10 Minuten. Die Mischung wurde zu 10 ml einer zuvor hergestellten THF-Lösung von 450 mg (2,27 mmol) Methyl-7- acetoxy-5-hexenoat und 141 mg (0,11 mmol) an (Ph&sub3;P)&sub4;Pd unter Stickstoff zugegeben, gefolgt von Rühren bei 70ºC während 20 Minuten. Die Reaktion wurde vervollständigt durch die Zugabe von wäßrigem NH&sub4;Cl, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das resultierende ölige Produkt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Hexan: Ethylacetat = 7 : 1 bis 4 : 1), um 98 mg (18%) des wiedergewonnenen Thiols, 260 mg (32%) Methyl-7-(6,7-dimethoxy-2-naphthylthio-5-hexenoat (13) und 320 mg (39%) der Mischung hiervon (einschließlich Verunreinigungen) zu erhalten.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,3 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,6 (s, 3H, 4,0 (s, 6H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,66 (s, 1H).

Auswertungsbeispiel 1: Inhibierungseffekt auf die LTB&sub4;-Produktion auf der Iris von normalen Stallhasen

Die Iris von einem normalen Stallhasen wurde enucleiert, in 1 cm³ Tylord-Lösung als Kontrolle getaucht und in 1 cm³ einer Tylord-Lösung, welche einen gewissen Gehalt an Medikament enthielt, und nach 5 Minuten wurde die Tylord-Lösung durch eine SEP-Packung geleitet, der Teil, der Leucotrien enthielt, wurde durch HPLC abgetrennt und die LTB&sub4;-Menge wurde durch einen Radioimmunassay gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt (n=4). Tabelle 1 Zusammensetzung Konzentration Inhibierung der LTB&sub4;-Produktion Verbindung (3) in Beispiel 2 (d. h. Methyl-anthranylatamid der 8-(2-Naaphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7E-octensäure Verbindung (7) in Beispiel 6 (d. h. 3,4-Dimethoxyzimtsäureester des 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7E-octen-1-ols Bezugsverbindung*
*Verbindung offenbart in JP-A-59-222438. (d. h. 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7 -octensäure)

Auswertungsbeispiel 2: Inhibierungseffekt auf die LTB&sub4;-Produktion bei menschlichem Blut

Eine 10&supmin;&sup5; M-Menge an Kalziumionophor wurde zu menschlichem Vollblut gegeben, gefolgt durch die Addition der Verbindungen, die in Tabelle 2 aufgelistet sind, um den Inhibierungseffekt dieser Verbindungen auf die LTB&sub4;-Produktion auszuwerten. Die Auswertung wurde in einer Art und Weise durchgeführt, wie sie in Gresele, P., Arnoult, J., Coene, M.C., Deckmyn, H. und Vermylen, J.: Leukotriene B&sub4; production by stimulated whole blood: Comparative studies with isolated polymorphonuclear cells, Biochem. Biophys. Res. Commun. 137 : 334-342, 1986 beschrieben wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindung Konzentration LTB&sub4;-Produktion Menge ug/ml Kontrolle Verbindung (3) in Beispiel 2 (d. h. Methyl-anthranylatamid der 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7E-octensäure) Verbindung (7)) in Beispiel 6 (d. h. 3,4-Dimethoxyzimtsäureester des 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans-5,6-methano-7E-octen-1-ols

Auswertungsbeispiel 3: Effekt auf die intraoculare Entzündung durch Lipopoly-Saccharid von E. Coli

(1) Herstellung der Augentropfen

Die Augentropfen der Verbindung (3), d. h. des Anthranylsäureamids von 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans- 5,6-methano-7E-octensäure, wurden hergestellt unter Formulierung von 3,8 mg der Verbindung (3) in 0,1 ml Ethanol, gefolgt von der Addition von 0,9 ml Sesamöl, um Augentropfen zu erhalten, welche 0,38% der Verbindung (3) enthalten. Der pH war 6,8.
Die Augentropfen der Verbindung (7), d. h. 3,4-Dimethoxyzimtsäureester des 8-(2-Naphthyl)-5,6-trans- 5,6-methano-7 -octen-1-ols wurden hergestellt durch Auflösen von 5,3 mg der Verbindung (7) in 0,1 ml Ethanol nach einem Erwärmen auf 70ºC bis 80ºC, gefolgt von der Addition von 0,9 ml Sesamöl, um Augentropfen zu erhalten, welche 0,53% der Verbindung (7) enthalten. Der pH war 6,8.

(2) Effekt der Augentropfen auf die intraoculare Endotoxin-Entzündung

In ein Auge eines weinen männlichen Stallhasens mit einem Körpergewicht von 1,5 bis 2,0 kg wurden die Augentropfen der Verbindungen (3) und (7) 6 Std., 4 Std. und 1 Std. vor dem Experiment eingeträufelt und in das andere Auge, das Kontrollauge, wurden Tropfen mit 0,1 ml Ethanol und 0,9 ml Sesamöl in derselben Weise eingeträufelt.
Dem Glaskörper wurden 5 ug Lipopoly-Saccharid von E.
Coli (im Handel erhältlich von Sigma) in 50 ul einer physiologischen Salzlösung zugetropft. Nach 20 Std. wurde die wäßrige Flüssigkeit entnommen und der Proteingehalt der wäßrigen Flüssigkeit durch eine Bio-Rad-Assay-Methode bestimmt und die Leukozyten in der wäßrigen Flüssigkeit wurden durch eine Neubauer-Kammer bestimmt. Das LTB&sub4; in der wäßrigen Flüssigkeit wurde mittels HPLC- und RIA-Methoden bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Verbindung Leukozyten im Wäßrigen (Zellen/ml) Wäßriges Protein (mg/ml) LTB&sub4; im Wäßrigen (pp/ml) Kontrolle Verbindung

Claims

1. Aromatische Derivate mit der Formel (1) oder Salze hiervon:

worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, ein Halogenatom oder OR³ repräsentieren, worin R³ ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylrest ist; worin A-B eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung repräsentiert oder worin A-B eine Schwefel- oder sauerstoffenthaltende Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert; worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; worin X eine Gruppe

repräsentiert; und worin Y ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welcher durch ein Aryl substituiert sein kann; einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, welcher mit einem Aryl oder einem mit mindestens einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-Gruppe substituierten Aryl substituiert sein kann; eine Aryl-Gruppe, welche mit mindestens einem Carboxyl-, einem C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl- oder einem C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest substituiert ist repräsentiert, vorausgesetzt, daß die Gruppe -A-B-(CH&sub2;)n-X-Y nicht -CH=CH (CH&sub2;)n-COOR&sup4;, worin n = 2 bis 4 und R&sup4; Wasserstoff ist; einen C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, welcher mit Aryl substituiert sein kann; oder Aryl repräsentiert.

2. Aromatisches Derivat nach Anspruch 1, worin R¹ und R² in der Formel (1) unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-Gruppe sind.

3. Aromatisches Derivat nach Anspruch 1, worin A in A-B der Formel (I) -CH=CH- oder -S-CH&sub2;- repräsentiert.

4. Aromatisches Derivat nach Anspruch 1, worin B in A-B der Formel (I) -CH=CH-, -CH&sub2;-S-,

repräsentiert.

5. Aromatisches Derivat nach Anspruch 1, worin X in X-Y der Formel (I)

und Y in X-Y ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, -CH&sub2;-CH=CH-Ar repräsentiert, worin Ar einen Phenylrest oder einen mit mindestens einer C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe substituiertes Phenyl repräsentiert.

6. Aromatisches Derivat nach Anspruch 1, worin X in X-Y der Formel (I)

und Y in X-Y eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe, welche mit Phenyl substituiert sein kann; oder eine C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl- Gruppe repräsentiert, welche mit Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl mit mindestens einer C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- Gruppe substituiert sein kann.

7. Aromatisches Derivat nach Anspruch 1, worin X in X-Y der Formel (I)

und Y in X-Y einen Phenylrest repräsentiert, der mit einer Carboxyl-Gruppe oder einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann.

8. Aromatisches Derivat nach Anspruch 1, worin X in X-Y der Formel (I) ein Sauerstoffatom repräsentiert und Y in X-Y Wasserstoff repräsentiert.

9. Aromatisches Derivat nach Anspruch 1, worin R¹ und R² abhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen repräsentieren; worin -A-B- eine Kombination von zwei gleichen oder verschiedenen verknüpfenden Gruppen repräsentiert, welche ausgewählt sind aus der aus

und

-CH&sub2;-S-, -S-CH&sub2;bestehenden Gruppe,

und wobei n gleich 3 oder 4 ist; worin X

präsentiert; und Y ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-Gruppe, welche mit Carboxyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy substituiert sein kann; oder ein C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl repräsentiert, welches mit einer Phenyl-Gruppe substituiert ist, welche wiederum mit mindestens einem C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest substituiert sein kann.

10. Verfahren zur Herstellung eines aromatischen Derivates mit der Formel (I-A):

worin R¹, R² und n wie oben definiert sind, worin A gleich -CH=CH- ist, worin B eine Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentiert, welche eine Doppelbindung oder ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom umfassen kann, worin X'

oder

repräsentiert und Y'' ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest repräsentiert; vorausgesetzt, daß die Gruppe -AB-(CH&sub2;)n-X'-Y'' nicht -CH=CH (CH&sub2;)n-COOR&sup4; repräsentiert, worin n = 2 bis 4 ist und R&sup4; ein Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, welcher mit Aryl substituiert sein kann; oder ein Aryl repräsentiert, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

Reagieren-lassen einer Verbindung mit der Formel (II):

worin R¹¹ und R²¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder OR³ repräsentieren, worin R³ wie oben definiert ist und R&sup5; einen C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylrest repräsentiert, mit einer Verbindung mit der Formel (III):

OHC-B-(CH&sub2;)n-X'Y'(III)

worin X' und B wie oben definiert sind, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und Y' eine C&sub1;- bis C&sub5;-Alkyl-Gruppe repräsentiert in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse, einer Reduktion oder einer Reaktion zum Entfernen von Schutzgruppen.

11. Verfahren zur Herstellung eines aromatischen Derivats mit der Formel (I-B):

worin R¹, R², n, X' und Y'' wie oben definiert sind und worin B eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentiert, welche eine Doppelbindung enthalten kann; wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

Reagieren-lassen einer Verbindung mit der Formel (IV):

worin R¹¹ und R²¹ wie oben definiert sind mit einer Verbindung mit der Formel (V):

Z-CH&sub2;-B-(CH&sub2;)n-X'Y'(V)

worin B, n, X' und Y' wie oben definiert sind und worin z ein Halogenatom oder, wenn B gleich -CH=CH- ist, Z eine Acyloxy-Gruppe repräsentiert,

in der Gegenwart einer Base, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse, einer Reduktion oder einer Reaktion zum Entfernen von Schutzgruppen.

12. Verfahren nach Anspruch 11, worin, wenn B gleich -CH=CH- und Z eine Acyloxy-Gruppe ist, Pd(O) als Reaktionskatalysator verwendet wird.