DE3789754T2 - Die Bildung von Lipid-peroxiden hemmende Zusammenstzung und dafür geeignete Verbindungen. - Google Patents

Die Bildung von Lipid-peroxiden hemmende Zusammenstzung und dafür geeignete Verbindungen.

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Description

    Genaue Beschreibung der Erfindung A. Industrielles Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine die Bildung eines Lipid-Peroxids inhibierende Zusammensetzung und Pyrazolonderivate und deren Salze, welche die aktiven Bestandteile solcher inhibierender Zusammensetzungen sein können, und insbesondere betrifft sie eine die Bildung eines Lipid-Peroxids inhibierende Zusammensetzung, welche als ein prophylaktisches Medikament und/oder therapeutisches Medikament gegen verschiedene Ischämieerkrankungen und verschiedene daraus resultierende Erkrankungen, wie verschiedenartige Gehirnkrankheiten, Herzkrankheiten und periphere Kreislaufkrankheiten, verwendbar ist, und sie betrifft Pyrazolonderivate mit einer solchen inhibierenden Aktivität und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
    • B. Stand der Technik und Probleme desselben
  • Bezüglich der Kreislaufstörungen und Erkrankungen im Gehirn, im Herzen und in der Peripherie bewirkt Ischämie (das Phänomen, bei dem Blut dem Gewebe nicht zugeführt wird) die Lipid-Peroxid-Bildung durch die Wirkung von aktiven Sauerstoffspezien (HO-Radikal, Superoxid), welche im peripheren Gewebe gebildetwerden. Es ist bekannt, daß eine solche Änderung nicht nur während der Dauer der Ischämie voranschreitet, sondern auch von der Reoxidation durch den Blutrückfluß beschleunigt wird und weiteren Schaden an der Zellmembran, welche reich an ungesättigten Fettsäuren ist, Schaden am zentralen und peripheren Gewebe und am Vaskularendothel, vaskulare Kontraktion oder Gewebsödeme bewirkt, was zu einem Voranschreiten des morbiden Zustandes führt, aufgrund einer Reihe von Teufelskreisen ("Cerebral ischemia and cell disturbance", herausgegeben von Takao Asano, Nyuron Co., Ltd., 1980; "Cerebralischemia and free radical", herausgegeben von Takao Asano, Nyuron Co., Ltd., 1983).
  • Wenn folglich die durch die aktiven Sauerstoffspezien bedingte Bildung von Lipid- Peroxid inhibiert oder diese eingefangen werden, wird es möglich, den Schaden am Gewebe und am Vaskularendothel, eine vaskulare Kontraktion und Gewebsödeme zu verhindern und ein neuartiges prophylaktisches Medikament und/oder therapeutisches Medikament zu bewerkstelligen, welches gegen den Ursprung der Erkrankung wirkt und sich vollständig von den traditionellen Medikamenten unterscheidet, welche auf den Kreislauf betreffende Verbesserungen durch Erhöhung des Blutdurchflusses abzielen. Insbesondere in den letzten Jahren wurden die Behandlungen des zunehmenden Blutdurchflusses im Gehirn in ihrer Wirksamkeit angezweifelt, und es wurde ihnen vorgeworfen, daß sie einen nachteiligen Einfluß in der akuten Phase von Gehirngefäßstörungen ausüben. Unter diesen Umständen wurde der Entwicklung einer neuen Arznei, wie sie oben beschrieben ist, eine große Bedeutung beigemessen.
  • Die Pharmazeutika, von denen bekannt ist, daß sie die durch aktive Sauerstoffspezien bedingte Lipid-Peroxidation inhibieren, schließen Vitamin E. Idebenon (Blochemical and Biophysical Research Communications, 125, 1046 (1984); Journal of Takeda Research Laboratories 44, 30 (1985)), welches folgende Formel besitzt:
  • und Nizofenon (Journal of Neurochemistry, 37, 934 (1981)), welches folgende Formel besitzt:
  • Allerdings reicht Vitamin E nicht aus, um die Lipid-Peroxidation zu inhibieren. Sowohl Idebenon als auch Nizofenon erfordern ein langwieriges Syntheseverfahren. Darüber hinaus ist Idebenon schwer in Wasser löslich, was bei der Herstellung von injizierbaren Formulierungen Probleme bereitet. Nizofenon ist schädlich bezüglich der Schwächung des zentralen Nervensystems (IYAKUHIN KENKYU, 16, 1 (1985)).
  • Eine Vielzahl von Pyrazolonderivaten ist bereits bekannt.
  • Die japanischen Patentveröffentlichungen Sho 45 (1970)-10148 und Sho 45 (1970)-26736 offenbaren die Derivate von 3-Pyridylpyrazolin-5-on der folgenden Formel A:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom (H) oder eine Methylgruppe ist und R² für ein Wasserstoffatom (H) oder einen Substituenten steht, wobei die Derivate als Analgetika oder Antispasmodika angewandt werden. Darüber hinaus wird in Diss. Pharm. Pharmacol., 18 (4) 345 (1966) die Verbindung der folgenden Formel B offenbart:
  • wobei die Verbindung als ein Antiphlogistikum eingesetzt wird. Es gibt allerdings keine Beschreibung hinsichtlich der Inhibierung der durch aktive Sauerstoffspezien bedingten Lipid-Peroxidation.
  • Pubs. inst. quim., "Alonso Barba" (Madrid) 4, 310 (1950) (Chemical Abstracts, Band 46, 8082 (1952)) offenbart die Verbindung der folgenden Formel C:
  • wobei die Verbindung mit einer Phytohormon-Funktion in Beziehung steht, aber es gibt keine Beschreibung bezüglich der pharmakologischen Wirkung.
    • C. Methoden zur Lösung der oben erwähnten Probleme
  • Unsere intensiven Untersuchungen und Studien zum Zwecke der Bereitstellung brauchbarer Medikamente, die in der Lage sind, die durch aktive Sauerstoffspezien bedingte Lipid-Peroxidbildung zu inhibieren, führte zu der Erkenntnis, daß eine starke inhibierende Wirkung gegen die Lipid-Peroxidbildung sowie eine Schutzfunktion, wie die Wiederherstellung eines anormalen Elektronencephalogramms in einem Tiermodell, das einem tatsächlichen pathologischen Zustand in der Wiederaufnahmebedingung von zerebraler Ischämie nahekommt, durch ein Pyrazolonderivat oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon gezeigt wird, wobei das Derivat durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben wird:
  • worin R¹, R², R³ und n die unten definierte Bedeutung besitzen.
  • Die die Lipid-Peroxidbildung Inhibierende Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt als aktiven Bestandteil mindestens eines der Pyrazolonderivate, welche in der Ketoform der folgenden allgemeinen Formel (I') und/oder der Enol-Form der anderen allgemeinen Formel (I'') vorliegen:
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • In den obenstehenden Formeln steht R¹ für eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe oder Cycloheptylgruppe; eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe, welche jeweils einen Substituenten oder mehrere Substituenten enthalten können; oder eine Pyridylgruppe, Pyrimidylgruppe, Pyridazinylgruppe oder Benzothiazolylgruppe.
  • Die Substituenten für die Phenyl- oder Naphthylgruppe schließen Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe oder Pentylgruppe; Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe oder Pentyloxygruppe; Halogenatome wie das Chloratom; Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxycarbonylgruppe. Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe oder Butoxycarbonylgruppe; Carboxygruppe; Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie Alkoxycarbonylmethylgruppen mit insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Carboxyalkylgruppen, wie die Carboxymethylgruppe; Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylmercaptogruppe, Ethylmercaptogruppe, Propylmercaptogruppe; Trifluormethylgruppe; und Hydroxylgruppe ein.
  • R² steht für ein Wasserstoffatom (H) oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • R³ steht für eine Pyridylgruppe, eine Furanylgruppe oder eine Imidazolylgruppe.
  • n steht für Null (0) oder Eins (1).
  • In einer bevorzugten, die Lipid-Peroxidbildung inhibierenden Zusammensetzung ist R¹ in den Verbindungen der Formel (I) eine Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, Cyclohexyl- oder Pyridylgruppe.
  • In den Verbindungen der vorliegenden Erfindungist es bevorzugt, daß R¹ eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Methylphenylgruppe, eine 4-Ethylphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 4-Ethoxyphenylgruppe oder eine 4-Chlorphenylgruppe ist, R² für ein Wasserstoffatom (H), eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe steht und R³ eine Pyridylgruppe oder eine Furanylgruppe ist, und es ist insbesondere bevorzugt, daß die Verbindungen eine 4-Methylphenylgruppe oder eine 4-Chlorphenylgruppe als R¹, ein Wasserstoffatom (H), eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe als R² und eine Pyridylgruppe als R³ einschließen.
  • Spezifische Beispiele der in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Pyrazolonderivate schließen die folgenden ein:
  • (1) 1-Phenyl-3-(3-pyndyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (2) 1-(4-Methylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (3) 1-(3-Methylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (4) 1-(2-Methylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (5) 1-(4-Ethylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (6) 1-(4-Propylphenyl)-3-(3-pyndyl)-2-pyrazo1in-5-on,
  • (7) 1-(4-Butylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (8) 1-(4-Pentylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (9) 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (10) 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (11) 1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (12) 1-(2-Methoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (13) 1-(4-Ethoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (14) 1-(4-Propoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (15) 1-(4-Butoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (16) 1-(4-Pentoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (17) 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (18) 1-(4-Chlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (19) 1-(3-Chlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (19a) 1-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-3-(3-pyrldyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (20) 1-(4-Bromphenyl)-3-(3-pyrdiyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (21) 1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyndyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (22) 1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (23) 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (24) 1-(4-Trifluormethylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (25) 1-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (26) 1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (26a) 4-[4-Methyl-3-(3-pyridyl)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]-benzoesäure.
  • (27) 4-[3-(3-Pyridyl)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]-benzoesäure.
  • (28) 1-(4-Ethoxycarbonylmethylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (28a) 1-(4-Ethoxycarbonylmethylphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin--5-on,
  • (29) 4-[3-(3-Pyridyl)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]phenylessigsäure.
  • (29a) 4-[4-Methyl-3-(3-pyridyl)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]-phenylessigsäure.
  • (30) 1-(4-Methylthiophenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (31) 1-(3-Methylthiophenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (32) 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (33) 1-(3-Hydroxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (34) 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-(3-pydridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (35) 1-(3,4,5-Trimethylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (35a) 1-(3,4,5-Trimethylphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (36) 1-(α-Naphthyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (36a) 4-Methyl-1-(α-Naphthyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (37) 1-Cyclohexyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (38) 1-Cyclopentyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (38a) 1-Cyclopentyl-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (39) 1-Cycloheptyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (39a) 1-Cycloheptyl-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (40) 1-(2-Pyndyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (41) 1-(4-Pyridyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (42) 1-(2-Pyrazinyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (42a) 1-(2-Benzothiazolyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (43) 3-(3-Pyridyl)-1-(2-pyrimidyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (44) 1-(3-Pyridazinyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (45) 1-(2-Benzothiazolyl)-3-(3-pyrldyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (46) 1-Phenyl-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (47) 1-Phenyl-3-(4-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (48) 4-Methyl-1-phenyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (48a) 4-Methyl-1-phenyl-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (48b) 4-Methyl-1-phenyl-3-(4-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (49) 4-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (50) 4-Methyl-1-(3-methylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (50a) 4-Methyl-1-(4-propoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (51) 1-(4-Ethylphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (52) 4-Methyl-1-(4-propylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (52a) 4-Methyl-1-(4-pentylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (53) 1-(4-Butylphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (54) 1-(3,4-Dimethylphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (55) 1-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (56) 1-(3-Methoxyphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (57) 1-(4-Ethoxyphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (58) 1-(4-Butoxyphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (59) 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (59a) 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (60) 1-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (60a) 1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (61) 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (61a) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (62) 4-Methyl-1-(4-methylthiophenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (63) 1-(4-trifluormethylphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (64) 1-(4-Hydroxyphenyl)-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (65) 1-Cyclohexyl-4-methyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (66) 4-Methyl-1-(2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (66a) 4-Methyl-1-(2-pyrazinyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (66b) 4-Methyl-3-(3-pyridyl)-1-(2-pyrimidyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (66c) 4-Methyl-1-(3-pyridazinyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (66d) 4-Methyl-1-(4-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (67) 4-Ethyl-1-phenyl-3-(3-pyridyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (68) 4-Ethyl-1-(4-methylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (69) 4-Ethyl-1-(4-ethylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (70) 1-(4-Butylphenyl)-4-ethyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (71) 4-Ethyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (72) 4-Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (73) 1-(4-Ethoxyphenyl)-4-ethyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (74) 1-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (75) 1-Cyclohexyl-4-ethyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (76) 4-Ethyl-1-(2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (76a) 1-Phenyl-4-propyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (77) 1-(4-Methylphenyl)-4-propyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (78) 1-(4-Ethylphenyl)-4-propyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (79) 1-(4-Methoxyphenyl)-4-propyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (80) 1-(4-Ethoxyphenyl)-4-propyl-3-(3-pyndyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (81) 1-(4-Chlorphenyl)-4-propyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (82) 1-Cyclohexyl-4-propyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (82a) 4-Butyl-1-phenyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (83) 1-Phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (84) 1-(4-Methylphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (85) 1-(3-Methylphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (86) 1-(2-Methylphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (87) 1-(4-Ethylphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (88) 1-(4-Propylphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (89) 1-(4-Butylphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (90) 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (91) 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3-pyndylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (92) 1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (93) 1-(4-Ethoxyphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (94) 1-(4-Butoxyphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (95) 1-(3-4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (96) 1-(4-Chlorphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (97) 1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (98) 1-(4-Trifluormethylphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (99) 1-(4-Methylthlophenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (100) 4-[3-(3-Pyridylmethyl)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]-benzoesäure.
  • (101) 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (102) 1-(α-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (103) 1-Cyclohexyl-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (104) 1-(2-Pyridyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (105) 1-Phenyl-3-(2-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (106) 1-(4-Methylphenyl)-3-(2-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on.
  • (107) 1-Phenyl-3-(4-pyridylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (108) 3-(2-Furanyl)-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (109) 3-(2-Furanyl)-1-(4-methylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (110) 3-(2-Furanyl)-1-(3-methylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (111) 3-(2-Furanyl)-1-(2-methylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (112) 1-(4-Ethylphenyl)-3-(2-furanyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (113) 1-(4-Butylphenyl)-3-(2-furanyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (114) 3-(2-Furanyl)-1-(3,4-dimethylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (115) 3-(2-Furanyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (116) 3-(2-Furanyl)-1-(3-methoxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (117) 1-(4-Ethoxyphenyl)-3-(2-furanyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (118) 1-(4-Butoxyphenyl)-3-(2-furanyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (119) 3-(2-Furanyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (120) 1-(4-Chlorphenyl)-3-(2-furanly)-2-pyrazolin-5-on,
  • (121) 1-(4-Fluorphenyl)-3-(2-furanyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (122) 3-(2-Furanyl)-1-(4-methylthiophenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (123) 1-(4-Trifluormethylphenyl)-3-(2-furanyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (124) 3-(2-Furanyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (125) 3-(2-Furanyl)-1-(α-naphthyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (126) 1-Cyclohexyl-3-(2-furanyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (127) 3-(2-Furanyl)-1-(2-pyridyl)-2-pyrazolln-5-on,
  • (128) 3-(1-Imidazolylmethyl)-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (129) 3-(1-Imidazolylmethyl)-1-(4-methylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (130) 3-(1-Imidazolylmethyl)-1-(3-methylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (131) 1-(4-Ethoxyphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (132) 1-(4-Butylphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (133) 3-(1-Imidazolylmethyl)-1-(3,4-dimethylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (134) 3-(1-Imidazolylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (135) 3-(1-Imidazolylmethyl)-1-(3-methoxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (136) 1-(4-Ethoxyphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (137) 1-(4-Butoxyphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (138) 1-(4-Chlorphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (139) 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (140) 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (141) 3-(1-Imidazolylmethyl)-1-(α-naphthyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (142) 1-Cyclohexyl-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (143) 3-(1-Imidazolylmethyl)-1-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (144) 3-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (145) 3-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-1-(4-methyl-phenyl)-2-pyrazolin-5-on-,
  • (146) 1-(4-Ethylphenyl)-3-(1-Imidaolylmethyl)-4-methyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (147) 1-(4-Butylphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-4-methyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (148) 1-(4-Chlorphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-4-methyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (149) 3-(1-Imidazolylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-pyrazolin-5-on-,
  • (150) 1-Cyclohexyl-3-(1-imidazolylmethyl)-4-methyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (151) 3-(1-Imidazolylmethyl)-4-ethyl-1-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (152) 4-Ethyl-3-(1-imldazolylmethyl)-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (153) 4-Ethyl-3-(1-imidazolylmethyl)-1-(4-methylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (154) 1-(4-Butylphenyl)-4-ethyl-3-(1-imldazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (155) 1-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (156)1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ethyl-3-(1-Imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-o-n,
  • (157)4-Ethyl-3-(1-imidazolylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (158) 1-Cyclohexyl-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (159) 3-(1-Imidazolylmethyl)-4-isopropyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (160) 1-(4-Chlorphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-4-isopropyl-2-pyrazolin-5-o-n,
  • (161) 3-(1-Imidazolylmethyl)-4-isopropyl-1-(4-methylphenyl)-2-pyrazolin-5--on,
  • (162) 4-Butyl-3-(1-imidazolylmethyl)-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on,
  • (163) 4-Butyl-3-(1-imidazolylmethyl)-1-(4-methylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (164) 4-Butyl-3-(1-imidazolylmethyl)-1-(3-methylphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (165) 4-Butyl-1-(4-butylphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (166) 4-Butyl-1-(4-chlorphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (167) 4-Butyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-o-n,
  • (168)4-Butyl-3-(1-imidazolylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (169) 4-Butyl-1-cyclohexyl-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (170) 4-Butyl-3-(1-imidazolylmethyl)-1-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (171) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(1-Imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,
  • (172) 4-[3-(1-lmidazolylmethyl)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]-phenylessigsäure,
  • (173) 4-[3-(1-Imidazolylmethyl)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]-benzoesäure,
  • (174) 1-(4-Ethoxycarbonylmethylphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin--5-on,
  • (175) 1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on.
  • Unter den oben aufgelisteten Verbindungen sind zum Beispiel die Verbindungen (19a), (26), (26a), (28), (28a), (29a), (35a), (36a), (38a), (39a), (42a), (48) (107) und (109)-(175) neu.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso Pyrazolondrivate der folgenden allgemeinen Formel (Ia):
  • worin R¹ eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, welche mit Alkylgruppe (n) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe (n) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome (n), Alkoxycarbonylgruppe (n) mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxylgruppe (n), Alkoxycarbonylalkylgruppe (n) mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkylgruppe (n), Alkylmercaptogruppe (n) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe (n) und/oder Hydroxylgruppe (n) substituiert sein kann, oder eine Pyridylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R³ für eine Pyridyl-, Imidazolyl- oder Furanylgruppe steht und n 0 oder 1 ist, vorausgesetzt daß, wenn n 0 ist und R³ für eine Pyridylgruppe steht, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wenn n 0 ist und R³ eine Furanylgruppe bedeutet. R¹ für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens einen oben angegebenen Substituenten substituiert ist und deren Salze.
  • Mit anderen Worten sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) neue Pyrazolonderivate, wobei die Derivate in der Keto-Form der folgenden allgemeinen Formel (Ia') und/oder der Inol-Form der anderen allgemeinen Formel (Ia'') vorliegen:
  • Bevorzugte Pyrazolonderivate sind jene, in denen R¹ in der Formel (Ia) für eine Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl- oder Pyridylgruppe steht.
  • In der obenstehenden Formel ist R¹ eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe und Cycloheptylgruppe; eine Phenylgruppe, welche einen Substituent(en) enthalten kann; oder eine Pyridylgruppe.
  • Die Substituenten für die Phenylgruppe schließen Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe oder Pentylgruppe; Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe oder Pentyloxygruppe; Halogenatome wie ein Chloratom; Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe oder Butoxycarbonylgruppe; die Carboxylgruppe; Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie Alkoxycarbonylmethylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Carboxyalkylgruppen, wie die Carboxymethylgruppe; Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylmercaptogruppe, Ethylmercaptogruppe oder Propylmercaptogruppe; die Trifluormethylgruppe und Hydroxylgruppen ein.
  • R² steht für ein Wasserstoffatom (H) oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • R³ steht für eine Pyridylgruppe, eine Furanylgruppe oder eine Imidazolylgruppe.
  • n ist Null (0) oder Eins (1).
  • In den Verbindungen der Formeln (Ia), (Ia') und (Ia'') der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß R¹ eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Methylphenylgruppe, eine 4-Ethylphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 4-Ethoxyphenylgruppe oder eine 4-Chlorphenylgruppe ist, R² für ein Wasserstoffatom (H), eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe steht und R³ eine Pyridylgruppe oder eine Furanylgruppe ist. Besonders bevorzugte Verbindungen enthalten eine 4-Methylphenylgruppe oder eine 4-Chlorphenylgruppe als R¹, ein Wasserstoffatom (H), eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe als R² und eine Pyridylgruppe als R³.
  • Unter den Salzen der Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden eingeschlossen, welche pharmazeutisch annehmbar sind und deshalb in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden: Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Nikotinsäure oder Weinsäure; Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium oder Calcium; und Salze mit Aminen, wie Ammoniak, Tris-(hydroxymethyl)aminomethan, N,N-Bis-(hydroxyethyl)piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Ethanolamin, N-Methylglucamin oder L- Glucamin.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch jedes beliebige Verfahren synthetisiert werden, das den Zweck der Erfindung erfüllt, wobei ein Beispiel das folgende ist:
  • worin R¹, R², R³ und n die vorstehende Bedeutung haben und R&sup4; für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
  • Genauer gesagt, wird die durch die Formel (I) angegebene Verbindung erhalten, indem ein β-Ketosäurederivat der Formel (II) mit einem Hydrazinderivat der Formel (III) bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 200ºC in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, das aus Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol und Toluol ausgewählt wird, und, falls erforderlich, eines Katalysators, der aus Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumacetat; Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure; und organischen Säuren, wie Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, ausgewählt wird, zur Reaktion gebracht wird.
  • Darüber hinaus kann die Verbindung der Formel (I) in der folgenden Weise synthetisiert werden, in Abhängigkeit von dem (den) Substituent(en) an der Phenylgruppe von R¹:
  • worin R¹, R², R³ und n jeweils die obenstehenden Bedeutungen haben, sowohl R&sup5; als auch R&sup6; Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind und m für Null (0) oder Eins (1) steht.
  • Ferner kann die gewünschte Verbindung der Formel (I), In der der Substituent eine Hydroxylgruppe ist, erhalten werden. Indem die relevante Alkoxygruppe mit Bromwasserstoffsäure oder einer Lewis-Säure gespalten wird.
  • Wenn der Substituent eine Carboxylgruppe oder eine Carboxymethylgruppe ist, kann die gewünschte Verbindung durch Hydrolisierung der Alkoxycarbonylgruppe oder der Alkoxycarbonylmethylgruppe unter den herkömmlichen Reaktionsbedingungen, wie in Gegenwart eines Alkali oder einer Säure, erhalten werden.
  • Die Syntheseverfahren der Verbindungen der Formel (Ia) bedürfen keiner besonderen Erklärung, weil diese einen Teil der Verbindungen der Formel (I) ausmachen.
  • Bei Anwendung der Verbindung der Formel (I) im klinischen Bereich. Ist es bevorzugt, daß eine Verbindung der Formel (I) bei einem Erwachsenen 1 bis 3 mal pro Tag, jedesmal in einer Menge von 1 bis 100 mg bei oraler Verabreichung, 2 bis 5 mal pro Tag,jedesmal in einer Menge von 0.01 bis 10 mg bei intravenöser Injektion oder in einer Summe der obigen entsprechenden Menge für die kontinuierlich intravenöse Tropfinfusion und 1 bis 3 mal pro Tag, jeweils in einer Menge von 1 bis 100 mg für die rektale Darreichung dosiert wird. Allerdings ist es stärker bevorzugt, daß die obenstehende Standarddosierung von Fall zu Fall in Abhängigkeit vom Alter, dem pathologischen Zustand und den Krankheitsumständen gesteigert oder gesenkt werden.
  • Darüber hinaus können Depotpräparate für die orale oder rektale Dosierung verwendet werden.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird für gewöhnlich mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem gängigen pharmazeutischen Träger, Füllstoff oder anderen geeigneten Additiven verwendet.
  • Der pharmazeutische Träger kann in Form eines Feststoffs oder einer Flüssigkeit vorliegen.
  • Beispiele der festen Träger sind Lactose, Kaolin, Rohrzucker, kristalline Cellulose, Maisstärke, Talk, Agar-Agar, Pectin, Akazien, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Lezithin oder Natriumchlorid, Beispiele der flüssigen Träger sind Sirup, Glyzerin, Arachisöl, Polyvinylpyrrolidon, Olivenöl, Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglykol oder Wasser.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können eine Vielzahl von Darreichungsformen annehmen. Im Falle der festen Träger können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Tabletten, Pulver, Körnchen, weiche Kapseln, harte Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien oder Pastillen hergestellt werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem weiten Bereich variieren, sie liegt aber vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1 mg bis etwa 1 g. Im Falle von flüssigen Trägern können die Zusammensetzungen als Sirup, milchige Flüssigkeit, weiche Gelatinekapseln, sterilisierte injizierbare Flüssigkeit in einer Ampulle oder als wäßrige oder nicht-wäßrige Suspension hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in einer Form vorliegen, bei der sie in Cyclodextrinmolekülen eingeschlossen oder in Liposomen enthalten sind.
    • D. Effekt der Erfindung
  • Mit ihrer exzellenten Wirkung sind die die Lipid-Peroxidbildung inhibierenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Vorbeugungsmedikament und/oder als therapeutisches Medikament für verschiedene Ischämieerkrankungen oder verschiedene Erkrankungen, die auf das gleiche zurückzuführen sind, das heißt verschiedene Gehirnerkrankungen, wie zerebraler Infarkt oder zerebrale Apoplexie, durch die obigen Erkrankungen bedingte zerebrale Depression, vaskuläre Demens oder durch das Altern bedingte pathologische Veränderungen im zerebralen Gefäßgewebe; verschiedene Herzerkrankungen wie Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz, die durch die Ischämie im Myokadium bedingt sind, und verschiedene periphere Kreislauferkrankungen.
    • E. Beispiele
  • Spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Beispielen erläutert. Es versteht sich allerdings, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die spezifischen dargestellten Beschränkungen in den einzelnen Beispielen eingeschränkt ist, es sei denn, es wird vom Umfang der vorliegenden Erfindung, wie sie in den Ansprüchen definiert ist, abgewichen. Die durch die Verb indungszahlen in den Beispielen angegebenen Verbindungen beziehen sich auf jene in Tabelle 1
    • Synthesebeispiel 1 Synthese von 1-Phenyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on (Verbindung Nr. 1)
  • 15 ml Ethanol wurden mit 3,86 g Ethyl-3-oxo-3-(3-pyridyl)propionat und 2,16 g Phenylhydrazin versetzt und 2 Stunden lang bei 50 bis 60ºC gerührt. Nach dem Stehenlassen zur Abkühlung wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 2,83 g der Verbindung Nr. 1 als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • Ausbeute: 60%
  • Schmelzpunkt 200 bis 204ºC.
    • Synthesebeispiele 2 bis 54 Synthese der Verbindungen Nr. 2 bis 8, 11 bis 47 und 51 bis 59
  • Wie im Synthesebeispiel 1 wurden die Verbindungen Nr. 2 bis 8, 11 bis 47 und 51 bis 59, wie sie in Tabelle 1 angegeben sind, synthetisiert.
    • Synthesebeispiel 55 Synthese von 4-[3-(3-Pyridyl)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]phenylessigsäure (Verbindung Nr. 9)
  • 1,6 ml einer wäßrigen 5%-igen Natriumhydroxidlösung wurde mit 326 mg 1-(4- Ethoxycarbonylmethylphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on versetzt und 1 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einstellung des pH-Wertes der Reaktionsmischung auf 3 mit einer 2%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung (HCl) wurden die abgeschiedenen Kristalle filtriert, wodurch 182 mg 4-[3-(3-Pyridyl)-5- oxo-2-pyrazolin-1-yl]phenylessigsäure als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • Ausbeute: 62%
  • Schmelzpunkt: > 250ºC.
    • Synthesebeispiel 56 Synthese von 4-[3-(1-Imidazolylmethyl)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yliphenylessigsäure (Verbindung Nr. 48)
  • 0,5 ml einer wäßrigen 5%-igen Natriumhydroxidlösung wurden mit 100 mg 1-(4- Ethoxycarbonylmethylphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on versetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde bezüglich des pH-Wertes auf 3 eingestellt, und zwar mit einer 2%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung und die niedergeschlagenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, 60 mg der Verbindung Nr. 48 wurden als farblose Kristalle erhalten.
  • Ausbeute: 65%
  • Schmelzpunkt: 220 bis 225ºC.
    • Synthesebeispiel 57 Synthese der Verbindung Nr. 49
  • Wie im Synthesebeispiel 56 wurde die Verbindung Nr. 49 synthetisiert.
    • Synthesebeispiel 58 Synthese von 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on (Verbindung Nr. 10)
  • Eine Mischung aus 1 ml 47%-iger Bromwasserstoffsäure und 1 ml Essigsäure wurde mit 267 mg 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on versetzt und unter Rückfluß 6 Stunden lang gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden Wasser und wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung dem Rückstand hinzugesetzt, um den pH-Wert auf 4 einzustellen, und es wurde unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Konzentrieren der organischen Schicht wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 162 mg der Verbindung Nr. 10 als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • Ausbeute: 64%
  • Schmelzpunkt: > 250ºC.
    • Synthesebeispiel 59 Synthese von 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on (Verbindung Nr. 50)
  • Eine Mischung von 1 ml 47%-iger Bromwasserstoffsäure und 1 ml Essigsäure wurde mit 100 mg 3-(1-Imidazolylmethyl)-2-pyrazolin-5-on versetzt und unter Rückfluß 4 Stunden lang gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung wurde der Rückstand bezüglich des pH-Wertes auf einen Wert von 4 eingestellt, indem Wasser und eine wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung hinzugesetzt wurden; anschließend wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Ethanol (4 : 1) extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol/Ether ergab 49 mg der Verbindung Nr. 50 als farblose Kristalle.
  • Ausbeute: 60%
  • Schmelzpunkt: 168 bis 170ºC.
    • Anwendungsbeispiel (1) Inhibitionsaktivität der Lipid-Peroxidbildung (a) Herstellung eines Gehirnhomogenats
  • Ein Gehirnhomogenat wurde gemäß der folgenden Vorschrift unter Verwendung einer männlichen Ratte vom Wistar-Stamm hergestellt: Die Ratte wurde einer Brustöffnung unterzogen, und zwar unter Betäubung mittels einer Dosierung von 45 mg/kg Natriumpentobarbital i.p. in das Abdomen, und ein Polyethylenschlauch wurde in die Aorta durch das linke Atrium eingeführt und fixiert. Dann wurde eine Gehirnausspülung mit eiskalter physiologischer Kochsalzlösung, die mit 50 mM Phosphorsäure (pH-Wert 7,4, nachfolgend als "PBS" bezeichnet) gepuffert war, durchgeführt, und das gesamte Gehirn wurde extrahiert. Nach der Entfernung des Kleinhirns wurde das Cerebrum im nassen Zustand gewogen, mit dem neunfachen des Gewichtes mit PBS versetzt und in eiskaltem Wasser mit einem Teflon-Homogenisator homogenisiert. Das Gehirnhomogenat wurde bei 40ºC und 2200 U/min 10 Minuten lang zentrifugiert, und 0,3 ml des Überstandes wurden in ein lichtbeständiges Teströhrchen mit Schliffstopfen abgenommen, wodurch ein Gehirnhomogenat zur Anwendung bei der Arzneimittelbeurteilung hergestellt wurde.
    • (b) Beurteilung des Testarzneimittels
  • Das Gehirnhomogenat, welches durch das obenstehende Verfahren (a) hergestellt worden war, wurde mit 0.6 ml PBS und 10 ul Ethanollösung, welche das Testarzneimittel von 0,3 bis 100 ul in der Endkonzentration enthielt, versetzt und 30 Minuten in einem Wasserbad bei 37ºC inkubiert. Dann wurde die Mischung mit 200 ul einer wäßrigen 35%-igen Lösung von Perchlorsäure versetzt und bei 4ºC und 2600 U/min 10 Minuten lang zentrifugiert, um den Überstand zu sammeln.
  • Darüber hinaus wurden 10 ul Ethanol (Kontrolle) anstelle des Testarzneimittels hinzugesetzt.
    • (c) Bestimmung des Lipid-Peroxids
  • 0,1 ml des nach der obenstehenden Arbeitsweise (b) erhaltenen Überstandes wurde mit 0,2 ml einer wäßrigen 8,1%-igen Natriumdodecylsulfatlösung, 1,5 ml 20 %-iger Essigsäurepufferlösung (pH 3,5), 1,5 ml 0,67%-iger 2-Thiobarbitursäurelösung und 0,7 ml destilliertem Wasser versetzt und gemischt. Die gemischte Lösung wurde 60 Minuten lang in einem kochenden Wasserbad erhitzt, mit eiskaltem Wasser gelöscht und mit 1,0 ml destilliertem Wasser und 5,0 ml einer Mischungslösung aus Pyridin und Butanol (1 : 15) versetzt. Nach 30 Sekunden langem Schütteln wurde die gemischte Lösung bei 3000 U/min 10 Minuten lang zentrifugiert, und der Überstand wurde als Probe für die Lipid-Peroxidbestimmung gesammelt.
  • Darüber hinaus wurden 0, 1 ml Lipoperoxid-Testreagenz (Wako Pure Chemicals Co., Ltd.: 1,1,3,3-Tetraethoxypropan ist in einer Menge von 5 mMol/ml enthalten) anstelle des in der obenstehenden Arbeitsvorschrift (b) erhaltenen Gehirnhomogenats hinzugesetzt, um eine Referenzlösung herzustellen.
  • Die Menge des Lipid-Peroxids wurde bei einer Anregungswellenlänge von 515 nm und einer Fluoreszenzwellenlänge von 550 nm unter Verwendung eines Fluorospektrophotometers (Modell 204, hergestellt von Hitachi, Ltd.) gemessen und mit der folgenden Formel berechnet:
  • Lipid-Peroxid-Menge (TBA-Wert)
  • = 0,5 · f/F · 1,1/0,3 · 10 (nMol/ml)
  • worin F = Fluoreszenzintensität der Referenzlösung und
  • f = Fluoreszenzintensität des Testarzneimittels ist.
  • Dann wurden die Inhibitionsraten der Testarzneimittel bei jeder Konzentration für den TBA-Wert der Kontrolle unter obenstehendem (b) erhalten, und der IC&sub5;&sub0;- Wert wurde durch das Mittlungsverfahren der kleinsten Quadrate berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • (2) Zerebrale Schutzaktivität im zerebralen Ischämie-Modell:
  • Einer etwa 400 g wiegenden männlichen Ratte vom Wistar-Stamm wurde 0,6 mg d- Tubocurarin zur Immobilisierung intramuskulär verabreicht.
  • Nach Einführung einer Rachenkanüle wurde der Kopf unter künstlicher Beatmung an der "Stereofax"-Vorrichtung fixiert. Nach dem Aufschneiden der Kopfhaut und dem Aufbohren des Schädelknochens wurde eine Elektrode zur Aufzeichnung des Elektroenzephalogramms an der Oberfläche des linken Stirnkortex angebracht. Nach der Befestigung der Elektrode an dem Schädelknochen mittels eines Dentalzementes wurde die Ratte in rückwärtiger Position gestützt. Dann wurde eine Kanüle zur Bestimmung des Blutdrucks in die linke Oberschenkelarterie intubiert, und eine andere Kanüle für die zusätzliche Dosierung von d-Tubocurarin wurde ebenfalls in die linke Oberschenkelvene intubiert. Die Herzfrequenz wurde mittels eines Kardiotachometers bestimmt, der durch den Pulsdruck getriggert wurde.
  • Nach dem Erreichen des stabilen Zustandes mehrerer Parameter, einschließlich des Blutdrucks, der Herzfrequenz und des Elektroenzephalogramms, wurde der wirksame Bestandteil der vorliegenden Erfindung, welcher vorausgehend so hergestellt wird, daß er in Form einer Suspension von 1 ml/kg mit 1% Traganthgummilösung vorlag, direkt in das Duodenum in einer Dosis von 10 mg/kg 30 Minuten vor dem Anlegen der zerebralen Ischämie eingeführt. Die Kontrollgruppe bekam die gleiche Volumendosis, jedoch lediglich 1% Traganthgummilösung.
  • Der Blutdruck, die Herzfrequenz und das Elektroenzephalogramm wurden 10 bis 20 Minuten nach der Arzneimittelgabe mit dem Vielzweck-Polygraphen (Modell RM-85, hergestellt von Nihon Kohden Co., Ltd.) aufgezeichnet, und die Operation wurde gemäß der folgenden Arbeitsweise durchgeführt:
  • Als erstes wurden die Rippen vom linken Rippenknorpel befreit und die Brust geöffnet. Dann wurden 30 Minuten nach der Arzneimittelgabe die linke (common) Halsschlagader, die linke Vertebralarterie und die brachiozephalische Arterie gleichzeitig am Ursprung der Arterien mit Arterieklemmen verstopft, um den Blutfluß in das Gehirn 10 Minuten lang zu stoppen.
  • Die Wiederaufnahme des Blutflusses in das Gehirn wurde durch gleichzeitiges Abnehmen der Arterieklemmen, die an den genannten Positionen angelegt worden waren, gestartet.
  • Die zerebrale Schutzaktivität des Arzneimittels gegen die Störung nach dem Freisetzen der angelegten zerebralen Ischämie wurde durch die Wiederherstellung des Elektroenzephalogramms untersucht.
  • Während des Experiments wurde die rektale Temperatur bei 37 bis 38ºC mit einer Heizmatte gehalten und kontinuierlich zusammen mit dem Elektroenzephalogramm, dem Blutdruck am Oberschenkel und der Herzfrequenz auf dem Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet.
  • Sofort nach dem zehnminütigen Anlegen der zerebralen Ischämie verringerte sich die Spannung des Elektroenzephalogramms und verschwand im Durchschnitt nach 15 Sekunden. Eine solche abflachende Veränderung des Elektroenzephalogramms während des Ischämiezustandes wurde sowohl bei der Kontrollgruppe als auch in der Gruppe festgestellt, denen der wirksame Bestandteil der vorliegenden Erfindung gegeben wurde.
  • Selbst nach Absetzen der zerebralen Ischämie nach 10 Minuten tauchte überhaupt kein Elektroenzephalogramm mehr in der Kontrollgruppe auf, und die Nivellierung schritt in der gleichen Weise wie bei der Ischämiebelastung voran. Die kontinuierliche Nivellierung führte zum Tod der als Kontrolle verwendeten Tiere, und zwar im Durchschnitt nach 75 Minuten nach dem Blutrückfluß.
  • Im Gegensatz zum obenstehenden Ergebnis tauchte bei der Gruppe, denen der wirksame Bestandteil der Verbindungen Nr. 1 oder Nr. 24 der vorliegenden Erfindung geben wurde, das Elektroenzephalogramm unter Wiederherstellung während der Absetzung wieder auf, und die Funktion des Pulssystems aktivierte und normalisierte sich mit der Wiederherstellung der zerebralen Funktion. Als Gesamtergebnis ergab sich, daß die Überlebensdauer der Tiere der Gruppe deutlich verlängert war.
    • Formulierungsbeispiele
  • Die die Lipid-Peroxidbildung inhibierenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wurden wie folgt hergestellt:
    • (1) Tablette:
  • Die folgenden Komponenten wurden gemäß der üblichen Art und Weise vermischt und mit Hilfe der üblichen Vorrichtung in Tabletten geformt:
  • Verbindung Nr. 1 10 mg,
  • Kristalline Cellulose 21 mg,
  • Maisstärke 33 mg,
  • Lactose 65 mg und
  • Magnesiumstearat 1,3 mg.
    • (2) Weiche Kapsel:
  • Die folgenden Komponenten wurden gemäß der üblichen Art und Weise gemischt und in eine weiche Kapsel verpackt:
  • Verbindung Nr. 1 10 mg,
  • Olivenöl 105 mg und
  • Lecithin 6,5 mg.
    • (3) Ampulleninjektion:
  • Die folgenden Komponenten wurden gemäß der üblichen Art und Weise gemischt, um eine 1 ml-Ampulle herzustellen:
  • Verbindung Nr. 1 0,7 mg,
  • Natriumchlorid 3.5 mg und
  • Destilliertes Wasser zur Injektion 1,0 ml. Tabelle 1 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) IC&sub5;&sub0;-Wert Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) IC&sub5;&sub0;-Wert Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) IC&sub5;&sub0;-Wert Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) IC&sub5;&sub0;-Wert Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) IC&sub5;&sub0;-Wert Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) IC&sub5;&sub0;-Wert Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) IC&sub5;&sub0;-Wert *1 Hydrochlorid *2 Fumarsäuresalz *3 Prozent Inhibierung bei 100 um

Claims (4)

1. Die Bildung eines Lipid-Peroxids inhibierende Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung als wirksamen Bestandteil mindestens eines der durch die folgende allgemeine Formel (I) wiedergegebenen Pyrazolonderivate umfaßt:
worin R¹ eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe, von denen jede mit Alkylgruppe(n) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe(n) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatom(en), Alkoxycarbonylgruppe(n) mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxylgruppe(n), Alkoxycarbonylalkylgruppe(n) mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkylgruppe(n), Alkylmercaptogruppe(n) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe(n) und/oder Hydroxylgruppe(n) substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl- oder Benzothiazolylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R³ eine Pyridyl-, Furanyl- oder Imidazolylgruppe, und n 0 oder 1 bedeuten. und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Die Bildung eines Lipid-Peroxids inhibierende Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, Cyclohexyl- oder Pyridylgruppe ist.
3. Pyrazolonderivate der folgenden allgemeinen Formel (Ia):
worin R¹ eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, welche mit Alkylgruppe(n) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe(n) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatom(en), Alkoxycarbonylgruppe(n) mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxylgruppe(n), Alkoxycarbonylalkylgruppe(n) mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkylgruppe(n), Alkylmercaptogruppe(n) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe(n) und/oder Hydroxylgruppe(n) substituiert sein kann, oder Pyridylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R³ eine Pyridyl-, Imidazolyl- oder Furanylgruppe und n 0 oder 1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenn n 0 ist und R³ eine Pyridylgruppe ist, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wenn n 0 ist und R³ eine Furanylgruppe ist, R¹ eine Phenylgruppe, welche durch mindestens einen wie oben definierten Substituenten substituiert ist, bedeutet, und deren Salze.
4. Pyrazolonderivate nach Anspruch 3, worin R¹ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) eine Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Ethylphenyl, 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, Cyclohexyl- oder Pyridylgruppe ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3789754T2 (de) * 1986-11-20 1994-12-15 Mitsubishi Chem Ind Die Bildung von Lipid-peroxiden hemmende Zusammenstzung und dafür geeignete Verbindungen.
KR100921199B1 (ko) * 2001-05-11 2009-10-13 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 안정하고 고농도인 피라졸론 유도체를 포함하는 주사제
US6683066B2 (en) 2001-09-24 2004-01-27 Yanming Wang Composition and treatment method for brain and spinal cord injuries
JPWO2003066051A1 (ja) * 2002-02-06 2005-05-26 三菱ウェルファーマ株式会社 心筋機能障害の予防及び／又は治療剤
JPWO2003105909A1 (ja) * 2002-06-13 2005-10-13 三菱ウェルファーマ株式会社 肝虚血再灌流傷害の予防及び／又は治療のための医薬並びに移植肝臓の保護剤
BRPI0408365B8 (pt) 2003-03-14 2021-05-25 Avidex Ltd compostos heterocíclicos de imunomodulação
GB0325644D0 (en) 2003-11-04 2003-12-10 Avidex Ltd Immuno ihibitory pyrazolone compounds
CN1997645B (zh) 2004-08-09 2012-05-23 麦迪金股份公司 免疫调节作为cd80抑制剂的氧代吡唑并噌啉类
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2769004A (en) * 1956-10-30 Process for the production of conver-
US2936227A (en) * 1955-01-14 1960-05-10 Geigy Ag J R Method for inhibiting the growth of plants
US3053799A (en) * 1959-04-22 1962-09-11 Dal Mon Research Co Polymerizable triazines and polymers thereof
US3156690A (en) * 1960-04-12 1964-11-10 Geigy Chem Corp 6 (nu-acyl-alkylhydroxyanilino)-2, 4-bis-(alkylthio)-1, 3, 5-triazines
NL127998C (de) * 1961-01-24
US3169996A (en) * 1961-03-14 1965-02-16 Allied Chem Recovery of p', p'-isopropylidenediphenol
NL286908A (de) * 1961-12-19
IT1032161B (it) * 1974-12-09 1979-05-30 Minnesota Mining & Mfg Coloranti merocianinici quaterna rizzati e loro uso per sensibiliz zare spettralmente emulsioni positive dirette agli alogenuri d argento
GB2028317B (en) * 1978-08-15 1982-11-10 Pfizer Ltd 2-(imidazol-1-ylmethyl)-pyridine and -quinoline thromboxane synthetase inhibitors
GR71915B (de) * 1979-11-27 1983-08-16 Pfizer
FR2529786A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Compositions pharmaceutiques a base de derives de la pyrazolone-5, nouveaux produits et procede de preparation
DK169672B1 (da) * 1985-05-20 1995-01-09 Mitsubishi Chem Ind Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater
DE3527157A1 (de) * 1985-07-30 1987-02-12 Bayer Ag 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazol-derivate
DE3789754T2 (de) * 1986-11-20 1994-12-15 Mitsubishi Chem Ind Die Bildung von Lipid-peroxiden hemmende Zusammenstzung und dafür geeignete Verbindungen.

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EP0269030A2 (de) 1988-06-01
DE3789754D1 (de) 1994-06-09
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EP0269030A3 (en) 1990-11-14

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